急性腦梗死不同分型病人血清IL-6、TNF-α、hs-CRP及MMP-9水平變化

摘要 目的：分析急性腦梗死（ACI）不同分型病人血清白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）及基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）水平的差異。方法：選取2019年3月—2020年3月門診確診的100例ACI病人為觀察組，選取同期于門診進(jìn)行健康體檢且身體健康的體檢者80名為對照組，通過類肝素藥物治療急性缺血性腦卒中試驗(yàn)（TOAST）分型將ACI病人分為大動(dòng)脈粥樣硬化性卒中（LAA）38例、小動(dòng)脈閉塞卒中（SAA）45例、心源性腦栓塞（CE）13例、原因不明的缺血性卒中（SUE）4例。比較兩組血清IL-6、TNF-α、hs-CRP及MMP-9水平及腦梗死各分型病人血清IL-6、TNF-α、hs-CRP及MMP-9水平，通過受試者工作特征曲線（ROC）分析血清IL-6、TNF-α、hs-CRP及MMP-9預(yù)測ACI的臨床價(jià)值。結(jié)果：觀察組血清IL-6、TNF-α、hs-CRP及MMP-9水平均高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）；ROC結(jié)果顯示，IL-6、hs-CRP、TNF-α、MMP-9預(yù)測ACI的最佳截?cái)嘀捣謩e為54.573 pg/mL、2.317 mg/L、5.897 μg/L、179.469 μg/L，曲線下面積分別為0.95 0.987，0.96 0.967。ACI各分型病人血清IL-6、TNF-α、hs-CRP及MMP-9水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。LAA型ACI病人IL-6、TNF-α、hs-CRP及MMP-9水平高于SAA、CE、SUE型ACI病人，SAA型ACI病人TNF-α、MMP-9水平高于CE、SUE型ACI病人，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論：血清IL-6、TNF-α、hs-CRP及MMP-9在ACI的發(fā)生與發(fā)展中具有重要作用，且與LAA和SAA的發(fā)病機(jī)制更為密切。

關(guān)鍵詞 急性腦梗死；白介素-6；腫瘤壞死因子-α；超敏C反應(yīng)蛋白；基質(zhì)金屬蛋白酶-9

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2023.15.033

急性腦梗死（ACI）作為臨床常見腦血管疾?。?］，主要是由于腦內(nèi)血管出現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化（AS）或血栓而導(dǎo)致的局部腦組織壞死、血管逐漸狹窄［2］，發(fā)病率與致殘率均居高不下?！吨形麽t(yī)結(jié)合腦卒中循證實(shí)踐指南（2019）》［3］指出應(yīng)采取針對性方法治療ACI。類肝素藥物治療急性缺血性腦卒中試驗(yàn)（TOAST）分型于1993年在美國類肝素藥物臨床試驗(yàn)中制訂完成［4］，從病因?qū)W角度對ACI進(jìn)行分型，是一種在臨床中被廣泛認(rèn)可的ACI分類標(biāo)準(zhǔn)［5］，TOAST分型將ACI病人分為大動(dòng)脈粥樣硬化性腦卒中（LAA）、小動(dòng)脈閉塞性腦卒中（SAA）、心源性腦栓塞（CE）、其他原因所致的缺血性腦卒中（SOE）以及原因不明的缺血性腦卒中（SUE），其中LAA、SAA及CE較為常見，SOE較為少見。由于ACI病因及病理機(jī)制復(fù)雜多樣，而TOAST分型正是以病因?yàn)榉中蜆?biāo)準(zhǔn)，因此，不同TOAST分型的危險(xiǎn)因素各不相同，相關(guān)國外研究表明，LAA、SAA與病人合并高血壓及糖尿病有直接關(guān)系，而CE則與病人合并缺血性心臟病顯著相關(guān)［6］。本研究檢測不同TOAST分型ACI病人血清白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）及基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9），分析相關(guān)血清指標(biāo)與ACI分型之間的關(guān)系，探討IL-6、TNF-α、hs-CRP及MMP-9在不同分型ACI中的臨床意義，旨在為ACI病人的治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年3月—2020年3月我院門診確診的100例ACI病人為觀察組，TOAST分型：LAA 38例（38.00%），SAA 45例（45.00%），CE 13例（13.00%），SUE 4例（4.00%）。選取同期于我院門診進(jìn)行健康體檢且身體健康的體檢者80名為對照組，兩組年齡、性別、高血壓史比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。

1.2 觀察組納入標(biāo)準(zhǔn)

1）符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》［7］中ACI診療標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)顱腦磁共振成像（MRI）確診；2）ACI發(fā)病至入院時(shí)間≤3 d；3）年齡≥18歲；4）為首發(fā)腦梗死病人；5）病人知情并同意參與本研究，且簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

1）近4周有感染癥狀或外傷史；2）2周內(nèi)服用過降壓藥物；3）肝、腎功能異常、心功能衰竭；4）合并腦出血；5）合并惡性腫瘤。

1.4 方法

1）相關(guān)資料收集：收集研究對象資料，包括年齡、性別及高血壓史。2）實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)測定：采集研究對象空腹靜脈血5 mL，3 000 r/min轉(zhuǎn)速離心處理4 min，利用酶聯(lián)免疫吸附法測定IL-6及TNF-α，試劑盒由北京欣博盛生物科技有限公司生產(chǎn)；利用散射比濁法檢測hs-CRP，試劑盒由深圳市錦瑞生物科技股份有限公司生產(chǎn)；以膠乳凝集比濁法測定MMP-9，試劑盒由Sekisui Medical公司生產(chǎn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。符合正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采取配對樣本t檢驗(yàn)，多組間行方差齊性檢驗(yàn)；定性資料采用χ2檢驗(yàn)。采用受試者工作特征曲線（ROC）分析血清IL-6、TNF-α、hs-CRP及MMP-9預(yù)測ACI的臨床效能。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組血清IL-6、TNF-α、hs-CRP及MMP-9水平比較

觀察組血清IL-6、TNF-α、hs-CRP及MMP-9水平均高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。詳見表2。

2.2 血清IL-6、TNF-α、hs-CRP及MMP-9預(yù)測ACI的ROC分析

經(jīng)ROC分析顯示，IL-6、hs-CRP、TNF-α、MMP-9預(yù)測ACI的最佳截?cái)嘀捣謩e為54.573 pg/mL、2.317 mg/L、5.897 μg/L、179.469 μg/L，曲線下面積分別為0.95 0.987，0.96 0.967。詳見表3及圖1、圖2。

2.3 ACI各分型病人血清IL-6、TNF-α、hs-CRP及MMP-9水平比較 ACI各分型病人血清IL-6、TNF-α、hs-CRP及MMP-9水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。LAA型ACI病人IL-6、TNF-α、hs-CRP及MMP-9水平高于SAA、CE、SUE型ACI病人，SAA型ACI病人TNF-α、MMP-9水平高于CE、SUE型ACI病人，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表4。

3 討 論

ACI由多種病因引起，且致死率、致殘率高［8］，在發(fā)病24 h后通常可根據(jù)顱腦CT發(fā)現(xiàn)相應(yīng)缺血病灶［9］。目前，臨床中有多種標(biāo)準(zhǔn)對ACI進(jìn)行分型［10］，如按照起病方式與病程將ACI分為完全型與進(jìn)展型；按英國牛津郡社區(qū)腦卒中規(guī)劃（OCSP）分型［11］并根據(jù)病人臨床表現(xiàn)將其分為全前循環(huán)梗死型（大腦神經(jīng)活動(dòng)障礙、同向偏盲或偏視、運(yùn)動(dòng)或感覺障礙3種完全大腦中動(dòng)脈綜合征均有）、部分前循環(huán)梗死型（有3聯(lián)征中的任意2個(gè)）、后循環(huán)梗死型（腦神經(jīng)癱瘓、雙眼感覺運(yùn)動(dòng)障礙、小腦功能障礙）以及腔隙性梗死型（表現(xiàn)出腔隙綜合征）。隨影像學(xué)技術(shù)進(jìn)展，顱腦CT及其他影像學(xué)技術(shù)可清晰呈現(xiàn)病灶部位及大?。?2］，影像學(xué)分型［13］也隨之出現(xiàn)，根據(jù)顱腦CT所呈現(xiàn)的最大梗死面積將其分為大梗死型（病灶＞5.0 cm）、中梗死型（病灶3.0～5.0 cm）、小梗死型（病灶1.5～＜3.0 cm）以及腔隙性腦梗死型（病灶＜1.5 cm），根據(jù)CT所顯示的病灶大小和數(shù)量［14］將其分為大梗死型（病灶＞5.0 cm）、中梗死型（病灶3.0～5.0 cm）、小梗死型（病灶1.5～＜3.0

cm）、腔隙性腦梗死型（病灶＜1.5 cm）以及多發(fā)梗死型（多個(gè)中、小血管以及腔隙性腦梗死）。相較于其他分型，TOAST分型更側(cè)重于病因?qū)W，更貼合ACI病因復(fù)雜的特點(diǎn)，有助于ACI臨床亞型分類，而通過了解ACI不同亞型的分布特點(diǎn)也有利于使臨床醫(yī)師更為及時(shí)、準(zhǔn)確地選擇相應(yīng)的個(gè)性化治療方案，對于降低ACI發(fā)病率、致殘率有重要參考價(jià)值，同時(shí)也更有利于針對性的ACI預(yù)防工作的開展與普及。

本研究結(jié)果顯示，觀察組血清IL-6、TNF-α、hs-CRP及MMP-9水平均高于對照組。相關(guān)研究證明，炎癥反應(yīng)直接參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展，而動(dòng)脈粥樣硬化與ACI發(fā)病機(jī)制直接關(guān)聯(lián)［15］，臨床研究證實(shí)機(jī)體單核細(xì)胞及淋巴細(xì)胞對動(dòng)脈粥樣硬化斑塊進(jìn)行浸潤，刺激斑塊生成hs-CRP，炎性細(xì)胞的浸潤降低斑塊穩(wěn)定性，刺激蛋白分解并加速多肽增殖，加快斑塊的破裂與脫落，最終導(dǎo)致ACI發(fā)生［16］。因此，hs-CRP水平的變化也反映動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展過程與斑塊破裂的程度，同時(shí)hs-CRP還通過激活補(bǔ)體系統(tǒng)與纖溶凝血系統(tǒng)，加速組織因子合成，紊亂機(jī)體凝血功能，加速血栓的形成與ACI發(fā)生。ACI發(fā)生時(shí)巨噬細(xì)胞與粒細(xì)胞被激活，從而刺激IL-6、TNF-α的產(chǎn)生與增殖，通過對ACI病人血清與粥樣硬化斑塊IL-6水平的測定，發(fā)現(xiàn)粥樣硬化斑塊中IL-6水平是血清中的150倍［17］。MMP-9作為多源糖蛋白在中樞神經(jīng)系統(tǒng)有廣泛分布，通過破壞斑塊表面纖維帽來加速粥樣硬化斑塊的脫落與血管血栓的生長，因炎癥反應(yīng)而大量增殖的IL-6與hs-CRP又刺激巨噬細(xì)胞中MMP-9的增殖，刺激斑塊向不穩(wěn)定方向發(fā)展，加速動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，從而加速IL-6發(fā)揮對內(nèi)皮細(xì)胞與免疫細(xì)胞的激活作用，并以此阻塞微血管，增加ACI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。曾芳彥等［18］對100例ACI病人血清MMP-9進(jìn)行測定與分析，發(fā)現(xiàn)ACI病人血清MMP-9水平高于健康人群，且不穩(wěn)定斑塊組血清MMP-9水平高于穩(wěn)定斑塊組，與本研究結(jié)果相似。另外，ROC分析顯示，IL-6、hs-CRP、TNF-α、MMP-9預(yù)測ACI的最佳截?cái)嘀捣謩e為54.573 pg/mL、2.317 mg/L、5.897 μg/L、179.469 μg/L。提示在對ACI進(jìn)行預(yù)測時(shí)，應(yīng)密切關(guān)注其血清相關(guān)指標(biāo)，加強(qiáng)對血清指標(biāo)的監(jiān)測強(qiáng)度。

隨著臨床檢查技術(shù)與影像學(xué)的發(fā)展，LAA型與SAA型的臨床檢出率呈上升趨勢，SUE型檢出率呈下降趨勢［19］，本研究中LAA型38例，占38.00%，SAA型45例，占45.00%，CE型13例，占13.00%，SUE型4例，占4.00%，谷黎麗等［20］選取374例ACI病人與60名健康志愿者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)LAA型158例，占42.25%，SAA型171例，占45.72%，CE型45例，占12.03%，SAA型、CE型占比與本研究結(jié)果相仿，LAA型占比與本研究有一定差異，考慮與谷黎麗等［20］并未將SUE型納入研究有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，ACI各分型病人血清IL-6、TNF-α、hs-CRP及MMP-9水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。LAA型ACI病人IL-6、TNF-α、hs-CRP及MMP-9水平高于SAA、CE、SUE型ACI病人，SAA型ACI病人TNF-α、MMP-9水平高于CE、SUE型ACI病人，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。分析原因：TNF-α、hs-CRP、IL-6、MMP-9均與動(dòng)脈粥樣硬化程度呈正相關(guān)，而LAA型ACI病人血清TNF-α、hs-CRP、IL-6、MMP-9水平增高最為顯著，也與LAA型因動(dòng)脈栓塞而導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)最為劇烈有關(guān)。而SAA型ACI病人TNF-α、MMP-9水平高于CE、SUE型ACI病人，考慮與SAA型以小動(dòng)脈閉塞為主要病因，而腦內(nèi)小動(dòng)脈、小血管的病變程度也與炎癥反應(yīng)成正比有關(guān)。CE型ACI病人TNF-α、hs-CRP也有一定增高，考慮與CE型ACI病人多存在心臟供血能力不足或心血管病變，進(jìn)而刺激體內(nèi)炎癥反應(yīng)有關(guān)。

綜上所述，炎癥反應(yīng)與ACI的發(fā)病機(jī)制直接相關(guān)，應(yīng)密切監(jiān)測相關(guān)人群的血清指標(biāo)，并及時(shí)予以抗炎、穩(wěn)定斑塊的治療。

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（收稿日期：2022-10-08）

（本文編輯郭懷印）

引用信息 馬曉偉，馮文霞，王立哲，等.急性腦梗死不同分型病人血清IL-6、TNF-α、hs-CRP及MMP-9水平變化［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，202 21（15）：2870-2873.