恒清Ⅰ號方聯(lián)合吡拉西坦治療血管性認(rèn)知障礙的作用機(jī)制研究

摘要 目的：探討恒清Ⅰ號方聯(lián)合吡拉西坦治療血管性認(rèn)知障礙（VCI）的作用機(jī)制。方法：選取2019年8月—2021年8月于上海市第六人民醫(yī)院就診的VCI病人240例，隨機(jī)分為對照組（120例）和觀察組（120例）。兩組均給予基礎(chǔ)治療，對照組給予吡拉西坦片，觀察組給予恒清Ⅰ號方聯(lián)合吡拉西坦片，兩組療程均為3個月。評估治療后兩組療效，分別于治療前后檢測兩組的認(rèn)知功能［簡易精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）］、日常生活能力［日常生活活動能力量表（ADL）］、神經(jīng)功能缺損［美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中量表（NIHSS）］、腦血流灌注［基底節(jié)區(qū)腦血流量（CBF）、腦血流平均通過時間（MTT）、腦血流容積（CBV）］、電生理指標(biāo)［P300潛伏期及波幅、（δ＋θ）/（α＋β）以及血清中的星形膠質(zhì)源性蛋白（S100β）］、同型半胱氨酸（Hcy）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）、膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）和β-淀粉樣蛋白1-42（Aβ1-42）水平。結(jié)果：治療后，觀察組總有效率（86.44%）明顯高于對照組（67.52%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。與治療前比較，治療后兩組病人MMSE、ADL評分升高，NIHSS評分降低（P＜0.05或P＜0.01）；治療后，與對照組比較，觀察組MMSE、ADL評分升高，NIHSS評分降低（P＜0.05）。與治療前比較，觀察組治療后CBF、CBV升高，MTT下降（P＜0.01）；P300潛伏期、（δ＋θ）/（α＋β）下降，P300波幅升高（P＜0.01）；血清S100β、Hcy、GFAP和Aβ1-42水平下降，BDNF水平升高（P＜0.01）。治療后，與對照組比較，觀察組CBF、CBV升高，MTT下降（P＜0.01）；P300潛伏期、（δ＋θ）/（α＋β）下降，P300波幅升高（P＜0.01）；血清S100β、Hcy、GFAP和Aβ1-42水平下降，BDNF水平升高（P＜0.01）。治療過程中，對照組、觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（6.84%與5.08%，P＞0.05）。結(jié)論：恒清Ⅰ號方聯(lián)合吡拉西坦治療VCI病人具有良好的臨床療效，可有效改善病人的認(rèn)知功能、日常生活能力和神經(jīng)功能缺損狀況，且未見明顯不良反應(yīng)。其作用機(jī)制可能與降低VCI病人血清S100β、Hcy、GFAP和Aβ1-42水平及升高BDNF水平有關(guān)。

關(guān)鍵詞 血管性認(rèn)知障礙；恒清Ⅰ號方；日常生活能力；神經(jīng)功能缺損；腦血流灌注

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2023.15.007

Study of Effects of Hengqing Ⅰ Prescription Combined with Piracetam Tablets on Patients with Vascular Cognitive Impairment

DENG Chujun， MENG Shengxi， CHEN Huize， WANG Bing， LI Wentao， PAN Weidong， ZHANG Yunyun

Shanghai Sixth People′s Hospital Affiliated to Shanghai Jiao Tong University School of Medicine， Shanghai 20023 China

Corresponding Author MENG Shengxi， E-mail： mengsx163@163.com

Abstract Objective：To investigate the effects and mechanism of Hengqing Ⅰ Prescription combined with Piracetam tablets on patients with vascular cognitive impairment（VCI）.Methods：Two hundred and forty VCI patients were randomly divided into control group（120 cases） and observation group（120 cases）.Both groups were treated with basic treatment.The control group was treated with Piracetam tablets on the basis of basic treatment，while the observation group was treated with Hengqing Ⅰ Prescription combined with Piracetam tablets on the basis of basic treatment.The treatment course of both groups were three months.The efficacy of both groups was evaluated after treatment.Cognitive function ［Mini-Mental State Examination（MMSE）］，daily living ability ［Activity of Daily Living（ADL）］，neurological impairment ［National Institutes of Health Stroke Scale（NIHSS）］，cerebral blood perfusion［cerebral Blood Flow（CBF），mean transit time（MTT），cerebral blood volume（CBV）］，electrophysiological indexes ［latency and amplitude of P300，（δ＋θ）/（α＋β）］and serum astroglia-derived protein（S100β），homocysteine（Hcy），brain-derived neurotrophic factor［brain derived neural nutrition factor（BDNF）］，glial fibrillary acidic protein［glial fibrillary acidic protein（GFAP）］and β-amyloid 1-42［amyloidβ-protein 1-42（Aβ1-42）］were detected in both groups before and after treatment.Results：After treatment，the total effective rate of the observation group（86.44%） was superior to that of the control group（67.52%）（P＜0.01）.Compared with data before treatment，MMSE and ADL scores increased，NIHSS scores decreased in both groups after treatment（P＜0.05 or P＜0.01）.After treatment，compared with the control group，MMSE and ADL scores increased，NIHSS score decreased in the observation group（P＜0.05）.Compared with data before treatment，CBF and CBV in observation group increased after treatment，while MTT decreased（P＜0.01）.P300 latency，（δ＋θ）/（α＋β） ratio decreased，P300 amplitude increased（P＜0.01），serum S100β，Hcy，GFAP，and Aβ1-42 levels decreased，BDNF level increased（P＜0.01）.After treatment，compared with control group，CBF and CBV in the observation group increased，while MTT decreased（P＜0.01），P300 latency，（δ＋θ）/（α＋β） ratio decreased，and P300 amplitude increased（P＜0.01）.The levels of S100β，Hcy，GFAP，and Aβ1-42 in serum decreased，while the level of BDNF increased（P＜0.01）.During treatment，the incidence of adverse reactions in the control group and observation group were 6.84% and 5.08%（P＞0.05）.Conclusion：Hengqing Ⅰ Prescription combined with Piracetam tablets shows good clinical efficacy in the treatment of VCI patients，which can improve the cognitive function，daily living ability，and relieve neurological impairment of VCI patients without obvious adverse reactions.The mechanism may be related to decreasing levels of serum S100β，Hcy，GFAP and Aβ1-42 levels，and increasing level of serum BDNF in VCI patients.

Keywords vascular cognitive impairment; Hengqing Ⅰ Prescription; daily living ability; neurological impairment; cerebral blood perfusion

血管性認(rèn)知障礙（vascular cognitive impairment，VCI）是腦血管病變及其危險因素導(dǎo)致的臨床腦卒中或亞臨床血管性腦損傷，包括至少一個認(rèn)知域受損的臨床綜合征，即從輕度認(rèn)知障礙到癡呆及合并阿爾茨海默病（AD）等混合性病理所致的不同程度的認(rèn)知障礙［1-2］。目前，我國人口老齡化不斷加劇，腦血管病及其危險因素導(dǎo)致的VCI發(fā)病率、患病率、致殘率及死亡率均不斷升高，大大影響了病人的日常生活能力和社會功能，降低了其生活質(zhì)量，從而帶來了沉重的社會負(fù)擔(dān)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，這也成為了國際重大的公共衛(wèi)生問題之一［3-4］。本研究探討恒清Ⅰ號方聯(lián)合吡拉西坦對VCI病人認(rèn)知功能的作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年8月—2021年8月于上海市第六人民醫(yī)院門診及住院治療的VCI病人240例，性別不限。按隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為對照組與觀察組，每組120例。試驗(yàn)過程中，對照組有3例脫失，觀察組有2例脫失，因此完成本試驗(yàn)的病人共235例。本試驗(yàn)經(jīng)上海市第六人民醫(yī)院倫理委員會審批通過，倫理批號：2019-050-（1）。病人及家屬（或監(jiān)護(hù)人）均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

診斷符合VCI診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］；性別不限，年齡＞45歲且＜85歲；簡易精神狀態(tài)檢查量表（Mini-Mental State Examination，MMSE）評分＜24分，蒙特利爾認(rèn)知評估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）評分＜26分；中醫(yī)辨證為腎虛痰瘀型。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

帕金森病、AD、顱內(nèi)感染等其他原因所致的認(rèn)知功能障礙；合并有雙向情感障礙、抑郁癥及器質(zhì)性精神障礙者；合并惡性腫瘤者；有嚴(yán)重心、肝、腎功能障礙性疾病者；對研究藥物過敏或有禁忌證者；有消耗性潰瘍病史者；納入研究前1個月內(nèi)有服用過本試驗(yàn)研究藥物者。

1.3 治療方法

兩組病人均給予基礎(chǔ)治療。根據(jù)病人具體病情，采用常規(guī)抗血小板，調(diào)節(jié)血脂、血糖、血壓，改善微循環(huán)等基礎(chǔ)治療。對照組口服吡拉西坦片（江西億友藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H3602101 批號：2021090 規(guī)格：每片0.4 g）1.6 g，每日3次。觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上給予恒清Ⅰ號方，恒清Ⅰ號方藥物組成：益智仁30 g，菟絲子15 g，川芎15 g，石菖蒲20 g，熟地黃15 g，杜仲15 g，地龍10 g，郁金15 g，天麻10 g，鉤藤10 g。以上藥物均由上海市第六人民醫(yī)院中藥房配制。水煎為250 mL，其中，地龍研末加入湯劑沖服，每日1劑，早晚2次分服。

兩組療程均為3個月。

1.4 療效評價標(biāo)準(zhǔn)

分別于治療前后采用MMSE量表［5］對兩組病人進(jìn)行療效評價。療效評價標(biāo)準(zhǔn)：顯效為與治療前比較MMSE評分增加≥4分；有效為與治療前比較MMSE評分增加＞1分且＜3分；無效為與治療前比較MMSE評分增加≤1分或降低?？傆行剩?）＝（顯效例數(shù)＋有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.5 觀察指標(biāo)

觀察指標(biāo)包括認(rèn)知功能、日常生活能力、神經(jīng)功能缺損、腦血流灌注、電生理指標(biāo)、血清星形膠質(zhì)源性蛋白（S100 β）、血清同型半胱氨酸（Hcy）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）、血清膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）和β-淀粉樣蛋白1-42（Aβ1-42）的水平。本研究采用評定者信度提高評價量表的信度。至少2名不同評定者采用同一套量表對相同受評者進(jìn)行評定，對所得結(jié)果進(jìn)行一致性檢驗(yàn)，以保證評定量表評分的客觀性。要求在成對的受過訓(xùn)練的評定者之間平均相關(guān)系數(shù)達(dá)到0.9以上。

1.5.1 認(rèn)知功能

采用MMSE量表進(jìn)行認(rèn)知功能評價。

1.5.2 日常生活能力

采用日常生活活動能力量表（Activities of Daily Living Scale，ADL）進(jìn)行日常生活能力評價，該量表滿分為100分，分值越高，則表明病人日常獨(dú)立生活能力越強(qiáng)；反之，則表明病人日常獨(dú)立生活能力越差［6］。

1.5.3 神經(jīng)功能缺損

采用美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）［7］進(jìn)行神經(jīng)功能缺損狀況評分。

1.5.4 腦血流灌注

采用Siemens SOMATOM Force雙源CT機(jī)對腦血流灌注情況進(jìn)行評估，測定病人基底節(jié)區(qū)腦血流量（cerebral blood flow，CBF）、腦血流平均通過時間（mean transit time，MTT）、腦血流容積（cerebral blood volume，CBV）。

1.5.5 電生理指標(biāo)

采用丹麥丹迪KEYPOINT肌電誘發(fā)電位儀測定靶刺激產(chǎn)引出的P300潛伏期及波幅。采用日本光電工業(yè)株式會社EEG-1200C腦電圖儀（醫(yī)療器械注冊證編號：國械注進(jìn)20152213601）測定（δ＋θ）/（α＋β）比值。

1.5.6 S100β、Hcy、BDNF、GFAP和Aβ1-42水平檢測

分別于治療前和治療后采集清晨空腹外周靜脈血10 mL，5 000 r/min離心10 min后分離血清。采用免疫層析法試劑盒檢測病人血清S100β水平，酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）法試劑盒檢測病人血清Hcy、BDNF水平，以上檢測試劑盒均由上海西唐生物科技有限公司提供。采用ELISA檢測病人血清GFAP和Aβ1-42的表達(dá)水平，全自動酶聯(lián)免疫分析儀由美國BioTek公司生產(chǎn)，試劑盒由美國BioTSZ公司生產(chǎn)。以上所有操作均嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。

1.6 安全性評價

觀察并記錄兩組病人治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.7 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)。定性資料以例數(shù)或百分比（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組一般資料比較

兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表1。

2.2 兩組臨床療效比較

治療后，觀察組總有效率明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。詳見表2。

2.3 兩組MMSE、ADL和NIHSS評分比較

治療前，兩組MMSE、ADL和NIHSS評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。與治療前比較，兩組治療后MMSE評分、ADL評分升高，NIHSS評分降低（P＜0.05或P＜0.01）；治療后，與對照組比較，觀察組MMSE評分、ADL評分升高，NIHSS評分降低（P＜0.05）。詳見表3。

2.4 兩組腦血流灌注情況比較

治療前，兩組病人腦血流灌注指標(biāo)CBF、MTT、CBV比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。與治療前比較，觀察組治療后CBF、CBV升高，MTT下降（P＜0.01）。治療后，與對照組比較，觀察組CBF、CBV升高，MTT下降（P＜0.01）。詳見表4。

2.5 兩組電生理指標(biāo)比較

治療前，兩組P300潛伏期、（δ＋θ）/（α＋β）及P300波幅比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。與治療前比較，觀察組治療后P300潛伏期、（δ＋θ）/（α＋β）下降，P300波幅升高（P＜0.01）。治療后，與對照組比較，觀察組P300潛伏期、（δ＋θ）/（α＋β）下降，P300波幅升高（P＜0.01）。詳見表5。

2.6 兩組血清S100β、Hcy、BDNF、GFAP和Aβ1-42水平比較

治療前，兩組病人血清S100β、Hcy、BDNF、GFAP和Aβ1-42水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。與治療前比較，觀察組治療后血清S100β、Hcy、GFAP和Aβ1-42水平均下降，BDNF水平升高（P＜0.01）。治療后，與對照組比較，觀察組血清S100β、Hcy、GFAP和Aβ1-42水平下降，BDNF水平升高（P＜0.01）。詳見表6。

2.7 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表7。

3 討 論

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，VCI屬于“呆癥”“郁證”等范疇。該病病位在腦，與五臟有關(guān)；本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜為其病理性質(zhì)。本虛是指腎精虧虛，標(biāo)實(shí)是指風(fēng)火痰瘀互結(jié)內(nèi)阻。腎虛、痰濁、瘀血互結(jié)內(nèi)阻，從而導(dǎo)致絡(luò)阻髓損。腦為髓海，而腎生髓。腎精虧虛，髓海失其所養(yǎng)，神智失用。痰濁內(nèi)停，致髓海渾濁，痰迷心竅，擾亂神明，呆病始生。瘀血內(nèi)阻，無法充盈元府，腦竅漸空，神志失養(yǎng)，從而導(dǎo)致VCI的發(fā)生。

恒清Ⅰ號方是本課題組根據(jù)長期臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)而來的治療VCI的經(jīng)驗(yàn)效方，課題組前期進(jìn)行了相關(guān)的基礎(chǔ)研究和臨床觀察［8-13］。目前，恒清Ⅰ號方已經(jīng)申請了國家專利，專利號：ZL 2018 1 1174819.4。該方中益智仁，辛溫，歸脾腎經(jīng)，有溫脾暖腎固精功效；菟絲子，辛甘平，歸肝、腎、脾經(jīng)，有補(bǔ)益肝腎，固精功效，共為君藥。川芎辛溫，歸肝膽經(jīng)，可以活血行氣止痛；石菖蒲辛溫，歸胃心經(jīng)，可以開竅醒神益智；熟地黃，甘溫，歸肝腎經(jīng)，可以益精填髓；杜仲，甘微辛溫，可以補(bǔ)益肝腎；地龍，咸寒，歸肝、脾、膀胱經(jīng)，可以息風(fēng)通絡(luò)；郁金，辛苦寒，歸心、肝、膽經(jīng)，可以行氣解郁開竅，共為臣藥。天麻，甘平，歸肝經(jīng)，息風(fēng)定驚；鉤藤甘涼，歸肝心包經(jīng)，息風(fēng)定驚，共為佐藥。該方具有補(bǔ)腎化痰活血的作用，可以補(bǔ)益腎精，化痰祛濁，活血化瘀，充養(yǎng)髓海，恢復(fù)神智，從而治療VCI。

S100β蛋白可作為多種腦血管和神經(jīng)退行性疾病的潛在生物標(biāo)志物［14］。S100β由Aβ沉積物附近的反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞高度表達(dá)，從而降低神經(jīng)元的存活率［15］。Hcy水平的上升不僅表明腦血管疾病出現(xiàn)的可能性，也不同程度地影響了神經(jīng)退行性疾病的臨床癥狀和預(yù)后，血清中的高水平Hcy是缺血性腦卒中并發(fā)血管性癡呆（VaD）的獨(dú)立危險因素，并且與認(rèn)知功能障礙程度有關(guān)［16］。BDNF是神經(jīng)營養(yǎng)因子家族中的一員，具有維持和促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的生長、增殖和分化，修復(fù)受損神經(jīng)元，改善學(xué)習(xí)、記憶和認(rèn)知等作用；提高BDNF水平可以改善AD小鼠的認(rèn)知功能［17］。GFAP是星形膠質(zhì)細(xì)胞中具有特征性的一種標(biāo)志性蛋白，可以保護(hù)神經(jīng)元；GFAP與額顳葉癡呆有密切關(guān)系，可以作為額顳葉癡呆的一種生物標(biāo)志物［18］。β-淀粉樣蛋白（Aβ）是由跨膜淀粉樣前體蛋白（APP）經(jīng)過β和γ分泌酶兩次裂解后產(chǎn)生的神經(jīng)毒性蛋白，其由蛋白質(zhì)錯誤折疊形成的，在人體內(nèi)主要是以Aβ1-40和Aβ1-42兩種分子形式存在；Aβ的異常沉積所導(dǎo)致的氧化應(yīng)激及神經(jīng)毒性作用是引發(fā)癡呆等疾病的主要原因之一［19］。Aβ1-42也可以誘導(dǎo)AD的發(fā)生［20］，Aβ1-42/Aβ1-40比值對于診斷AD也具有一定的價值［21］。

本研究結(jié)果顯示，治療后，對照組、觀察組總有效率分別為67.52%、86.44%，觀察組總有效率明顯高于對照組（P＜0.01）。與治療前比較，治療后兩組病人MMSE、ADL評分均升高，NIHSS評分降低（P＜0.05或P＜0.01）；治療后，與對照組比較，觀察組MMSE、ADL評分均升高，NIHSS評分降低（P＜0.05）。與治療前比較，觀察組治療后CBF、CBV均升高，MTT下降（P＜0.01）；P300潛伏期、（δ＋θ）/（α＋β）均下降，P300波幅升高（P＜0.01），血清S100β、Hcy、GFAP和Aβ1-42的水平均下降，BDNF水平升高（P＜0.01）。治療后，與對照組比較，觀察組的CBF及CBV水平均升高，MTT水平下降（P＜0.01）；P300潛伏期、（δ＋θ）/（α＋β）比值下降，P300波幅升高（P＜0.01）；血清Hcy、GFAP和Aβ1-42的水平均下降，BDNF水平升高（P＜0.01）。治療過程中，對照組、觀察組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

綜上所述，本研究表明，恒清Ⅰ號方聯(lián)合吡拉西坦治療VCI病人具有良好的臨床療效，可有效改善VCI病人的認(rèn)知功能、日常生活能力和神經(jīng)功能缺損狀況，且未見明顯不良反應(yīng)，其作用機(jī)制可能與降低VCI病人血清S100β、Hcy、GFAP和Aβ1-42水平及升高BDNF水平有關(guān)。

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（收稿日期：2022-01-01）

（本文編輯鄒麗）

基金項(xiàng)目 上海市第六人民醫(yī)院醫(yī)療服務(wù)能級提升工程臨床醫(yī)療技術(shù)骨干隊(duì)伍培育項(xiàng)且（No.20220213）；上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院2023年度教師發(fā)展培訓(xùn)項(xiàng)目（JFXM202304）；上海市第六人民醫(yī)院院級課題（No.ynxg202218）；上海市進(jìn)一步加快中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展三年行動計劃（2021—2023年）［No.ZY（2021—2023）-0205-04］；華東片區(qū)及市級中醫(yī)?？茖２÷?lián)盟建設(shè)項(xiàng)目［No.ZY（2021—2023）-0302］

作者單位 1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第六人民醫(yī)院（上海 200233）；2.上海市中醫(yī)醫(yī)院；3.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院；4.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院

通訊作者 孟勝喜，E-mail：mengsx163@163.com

引用信息 鄧楚珺，孟勝喜，陳慧澤，等.恒清Ⅰ號方聯(lián)合吡拉西坦治療血管性認(rèn)知障礙的作用機(jī)制研究［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，202 21（15）：2743-2747.