高分化直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的臨床病理特征及預(yù)后分析

王鑫，吳瓊，胡益民，許秀麗，王喆，張海輝，韓雙印，李修嶺

（1.商丘市中心醫(yī)院 消化科，河南 商丘 476000；2.河南省人民醫(yī)院 消化科，河南 鄭州 450003）

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrine tumor，NET）又稱類癌，是一類起源于肽能神經(jīng)元和彌散神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的異質(zhì)性腫瘤。1907 年，由德國(guó)病理學(xué)家OBERNDORFER首次提出[1]，可發(fā)生于全身各個(gè)內(nèi)分泌組織和器官，好發(fā)于胃、腸和胰腺等消化系統(tǒng)[2]。胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（gastroenteropancreatic neuroendocrine tumor，GEP-NET）從功能上分為：功能性腫瘤和無(wú)功能性腫瘤兩類。功能性腫瘤與腫瘤分泌激素相關(guān)，臨床表現(xiàn)為類癌綜合征等，臨床上多為無(wú)功能性腫瘤，以占位性病變?yōu)橹鳌８叻只蹦c神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（rectal neuroendocrine tumor，RNET）多為無(wú)功能性腫瘤，起病隱匿，容易誤診或漏診。近年來(lái)，隨著結(jié)直腸鏡篩查的普及，以及影像學(xué)及病理診斷水平的提升，RNET發(fā)病率呈明顯上升趨勢(shì)[3-5]?；颊邤?shù)量的增多，迫切需要臨床醫(yī)生提高對(duì)RNET的認(rèn)知，并制定出規(guī)范有效的個(gè)體化診療方案。本研究通過(guò)回顧性分析2017 年8 月—2021 年12 月在河南省人民醫(yī)院住院治療的83 例高分化RNET 患者的臨床資料，探討其臨床病理特征和預(yù)后，以期為RNET的規(guī)范化診療提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017 年8 月—2021 年12 月在河南省人民醫(yī)院住院治療的高分化RNET患者83例，回顧性分析患者的臨床資料。其中，男49 例（59.04%），女34 例（40.96%）；年齡25～79 歲，平均（50.67±11.75）歲；體檢發(fā)現(xiàn)30 例（36.14%），腹部不適35 例（42.19%），排便異常24 例（28.92%），類癌綜合征0例（0.00%）；以2019 年世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）確定的消化系統(tǒng)腫瘤分類為標(biāo)準(zhǔn)[6]，根據(jù)病理分期，將83例患者分為：G1期組（72例）和G2期組（11例）；根據(jù)患者瘤體數(shù)，將83例患者分為：?jiǎn)伟l(fā)RNET 組（77 例）和多發(fā)RNET組（6例）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理學(xué)確診為高分化RNET；相關(guān)臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并有惡性腫瘤、心、肝、腎功能不全、免疫系統(tǒng)和血液系統(tǒng)疾病等。由于本項(xiàng)研究對(duì)患者不存在潛在危險(xiǎn)，已經(jīng)過(guò)河南省人民醫(yī)院和商丘市中心醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，免除患者知情同意過(guò)程。

1.2 方法

1.2.1 內(nèi)鏡檢查 采用白光模式觀察瘤體位置、形態(tài)、顏色、表面黏膜情況和活動(dòng)度。采用脫氣水充盈法，對(duì)瘤體進(jìn)行超聲掃描，觀察瘤體的起源層次、邊界、內(nèi)部回聲和大小。

1.2.2 手術(shù)方法 采用內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（endoscopic submucosal dissection，ESD）。Dual 刀在瘤體基底部周圍0.5 cm處行電凝標(biāo)記，黏膜下注射亞甲藍(lán)和甘油果糖（腎上腺素）注射液，抬舉征陽(yáng)性后，用Dual 刀沿瘤體邊緣標(biāo)記點(diǎn)環(huán)周切開，再沿黏膜下層剝離至瘤體與肌層分離，創(chuàng)面出血點(diǎn)予以直接電凝止血或止血鉗鉗夾電凝止血，必要時(shí)應(yīng)用鈦夾封閉，標(biāo)本取出固定后，送病理。見圖1。

圖1 高分化RNET ESD經(jīng)過(guò)Fig.1 ESD process of well-differentiated RNET

1.2.3 術(shù)后處理 術(shù)后患者禁食禁水，應(yīng)用抗生素和止血藥物，對(duì)癥支持治療，嚴(yán)密觀察患者排便情況及腹部體征等。

1.2.4 病理學(xué)檢查 切除的標(biāo)本，首先經(jīng)福爾馬林浸泡、固定、脫水、石蠟包埋和切片，用免疫組化法[嗜鉻粒蛋白A（chromogranin A，CgA）、突觸素（synapsin，Syn）和CD56]行病理檢查。

1.2.5 隨訪 采用門診隨訪和電話隨訪兩種方式，隨訪截止日期為2022年8月，隨訪內(nèi)容包括：臨床表現(xiàn)，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況和生存情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 26.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示；計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，比較采用Pearsonχ2檢驗(yàn)、連續(xù)校正χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 病理特征

2.1.1 內(nèi)鏡下特征 白光內(nèi)鏡觀察，瘤體位于距肛門2.0～10.0 cm 處，平均（5.37±2.32）cm，廣基息肉樣隆起，表面淡黃色或與周圍黏膜顏色相近，2例（2.41%）表面呈糜爛狀，其余表面黏膜光滑，活動(dòng)度好；超聲內(nèi)鏡觀察，瘤體與黏膜肌層或黏膜下層延續(xù)，邊界清晰，為回聲欠均勻的低回聲病變，瘤體直徑為0.3～1.4 cm，平均（0.60±0.21）cm。見圖2。

圖2 高分化RNET內(nèi)鏡下特征Fig.2 Endoscopic presentation of well-differentiated RNET

2.1.2 術(shù)后情況 83 例患者均行ESD。其中，2 例（2.41%）出現(xiàn)術(shù)后遲發(fā)性出血，均在內(nèi)鏡下止血成功。切除標(biāo)本病理為高分化RNET。其中，7 例（8.43%）切緣陽(yáng)性，1 例（1.20%）局部復(fù)發(fā)，再次行ESD 治療，平均隨訪（22.33±12.61）個(gè)月，無(wú)淋巴結(jié)及臟器轉(zhuǎn)移，患者均存活良好。

2.1.3 免疫組化 結(jié)果分析：CgA 陽(yáng)性26 例（31.32%），Syn 陽(yáng)性82 例（98.80%），CD56 陽(yáng)性77例（92.77%）。

2.2 不同分組CgA、Syn和CD56的表達(dá)情況

2.2.1 按病理分期進(jìn)行分組 G1期組72 例患者中，CgA 陽(yáng)性26 例（36.11%），CgA 陰性46 例（63.89%）；G2期組11 例患者中，CgA 陽(yáng)性0 例（0.00%），CgA 陰性11 例（100.00%）。G1期組CgA 陽(yáng)性率明顯高于G2期組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.23，P=0.040）；兩組患者Syn 和CD56 比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 病理分級(jí)與免疫組化分子的相關(guān)性 例（%）Table 1 Correlation between pathological grades and immunohistochemical molecule n（%）

2.2.2 按瘤體數(shù)進(jìn)行分組 單發(fā)RNET 組77 例患者中，CgA 陽(yáng)性21 例（27.27%），CgA 陰性56 例（72.73%）；多發(fā)RNET 組6 例患者中，CgA 陽(yáng)性5 例（83.33%），CgA 陰性1 例（16.67%）。多發(fā)RNET 組CgA 陽(yáng)性率明顯高于單發(fā)RNET 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.74，P=0.017）；兩組患者Syn 和CD56 比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 瘤體數(shù)與免疫組化分子的相關(guān)性 例（%）Table 2 Correlation between tumor number and immunohistochemical molecule n（%）

3 討論

3.1 RNET的臨床分類

有研究[1-2]表明，RNET好發(fā)于黑人種族和亞洲人群，黑人種族患這種疾病的可能性是白人種族的2.3倍，而亞洲人群患RNET 的可能性是非亞洲人群的4.9 倍。根據(jù)SEER 數(shù)據(jù)[7-9]，歐洲RNET 的發(fā)病率從1973 年的0.20/10 萬(wàn)人增至2004 年的0.86/10 萬(wàn)人，2004 年—2015 年，比利時(shí)年發(fā)病率明顯增加，從0.20/10萬(wàn)人增至0.61/10萬(wàn)人[10]。RNET占美國(guó)和歐洲所有NET 的17.70%[11]，占所有胃腸道NET 的14.00%[7]，在亞洲，RNET 占日本胃腸道所有NET 的60.00%～89.00%[12]。根據(jù)2019 年WHO 消化系統(tǒng)腫瘤分類[6]，NET 分為：1）高分化NET：NET G1期和NET G2期；2）低分化的神經(jīng)內(nèi)分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC）：大細(xì)胞NEC 和小細(xì)胞NEC；3）混合性腺NEC；4）部位特異性和功能性NET。GEP-NET 依胚胎起源，分為前腸、中腸和后腸3種。前腸包括：胰腺和胃，腫瘤細(xì)胞分泌的激素主要為5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT），但分泌量較少，臨床上很少出現(xiàn)類癌綜合征的表現(xiàn)。中腸包括：空腸、回腸、闌尾和盲腸，腫瘤細(xì)胞分泌的激素主要為5-HT，分泌量較多，常出現(xiàn)類癌綜合征，如：腹瀉、面色潮紅、支氣管哮喘和痙攣性腹痛等。后腸包括：遠(yuǎn)端結(jié)腸和直腸，腫瘤細(xì)胞分泌的激素主要為多種肽類物質(zhì)，如：生長(zhǎng)抑素等，5-HT 分泌量較少，類癌綜合征罕見[13]。本研究83 例患者均未出現(xiàn)類癌綜合征，與文獻(xiàn)[13]報(bào)道一致。

3.2 RNET的臨床治療

一項(xiàng)歐洲的2006年—2019年回顧性研究[14]表明，40例病理確診的RNET，僅14例在首次內(nèi)鏡檢查時(shí)懷疑神經(jīng)內(nèi)分泌來(lái)源，12 例經(jīng)ESD 或內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)，26 例行息肉切除術(shù)，2 例息肉切除術(shù)后發(fā)生轉(zhuǎn)移，1 例非根治性ESD 后發(fā)生轉(zhuǎn)移。RNET 是一種潛在的轉(zhuǎn)移性病變，錯(cuò)誤的內(nèi)鏡診斷和不恰當(dāng)?shù)氖中g(shù)方式，可能導(dǎo)致非根治性切除和轉(zhuǎn)移。有指南[15-16]提出，腫瘤直徑和浸潤(rùn)深度，是影響局限性RNET治療的主要因素。若腫瘤直徑＜1 cm，內(nèi)鏡下腫瘤切除術(shù)往往已經(jīng)足夠；若腫瘤直徑＞2 cm，需在排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移后，行外科手術(shù)切除腫瘤，可采用骶前切除術(shù)或全直腸系膜切除術(shù)（total mesorectal resection，TME）；對(duì)于直徑1 至2 cm 的腫瘤，則應(yīng)明確腫瘤浸潤(rùn)深度，若腫瘤未浸潤(rùn)至固有肌層，可采用經(jīng)肛局部手術(shù)；而對(duì)于腫瘤浸潤(rùn)達(dá)到或超過(guò)固有肌層的患者，應(yīng)選用骶前切除術(shù)或TME。本研究中，83 例患者超聲內(nèi)鏡表現(xiàn)為：與黏膜肌層或黏膜下層延續(xù)的邊界清晰的低回聲病變，未侵犯固有肌層，均行ESD，隨訪期間，無(wú)淋巴結(jié)和臟器轉(zhuǎn)移，均存活良好。術(shù)后7 例切緣陽(yáng)性，考慮與切緣小于瘤體基底部0.5 cm，且瘤體黏膜下層剝離不完全有關(guān)。因此，切緣大于瘤體基底部0.5 cm，可盡量充分貼近固有肌層剝離，以確保徹底剝離。

3.3 神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物在RNET中的表達(dá)

免疫組化檢查是RNET 的確診依據(jù)。CgA 是神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒中的可溶性酸性糖蛋白，敏感性取決于RNET 腫瘤分化程度，分化良好的RNET 表達(dá)CgA，低分化NEC 中，CgA 呈局灶性陽(yáng)性或不表達(dá)[17]。Syn是位于神經(jīng)元突觸前囊泡膜中的整合膜蛋白，是NET和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞表達(dá)良好的標(biāo)記，位于所有神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞內(nèi)。CD56 是一種糖蛋白，神經(jīng)細(xì)胞黏附分子，對(duì)RNET 很敏感，但CD56 也在非NET 中表達(dá)，特異性差[18]。目前，CgA 聯(lián)合Syn 被認(rèn)為是RNET 最具特異性的免疫組化標(biāo)記物[19]。本研究表明，G1期組CgA 陽(yáng)性率明顯高于G2期組，表明：G1期較G2期RNET 分化好。多發(fā)RNET 組CgA 陽(yáng)性率明顯高于單發(fā)RNET組，表明：多發(fā)RNET較單發(fā)RNET分化好。

綜上所述，高分化RNET患者缺乏典型的臨床表現(xiàn)，臨床醫(yī)師應(yīng)提高認(rèn)知和警覺，結(jié)合超聲內(nèi)鏡和免疫組化檢查，選擇標(biāo)準(zhǔn)的手術(shù)方式，規(guī)范隨訪，以期改善高分化RNET患者的預(yù)后。