數(shù)據(jù)挖掘《普濟方》中眩暈用藥規(guī)律

劉金蒙 陳 民

眩暈主要表現(xiàn)為頭暈?zāi)垦?視物旋轉(zhuǎn),輕者閉目即止,重者如坐車船,甚則仆倒,并可伴有惡心嘔吐、眼球震顫、耳鳴耳聾、汗出、面色蒼白等癥狀[1],中醫(yī)以“眩暈”為病名,西醫(yī)認(rèn)為“眩暈”是疾病的臨床表現(xiàn)[2],其對應(yīng)疾病的分類較多,粗略可分為前庭系統(tǒng)性與非前庭系統(tǒng)性[3],涉及神經(jīng)、心血管、五官、內(nèi)分泌等多種系統(tǒng)疾病,亦有研究將眩暈病因分為中樞性、周圍性、系統(tǒng)性、精神性4種[4],目前臨床常見的疾病有內(nèi)耳性眩暈、頸椎病、椎1基底動脈系統(tǒng)血管病及高血壓病、腦動脈硬化、貧血等[1]。中醫(yī)以癥狀命名疾病為“眩暈”,治療上以四診合參、辨證論治,在多學(xué)科交叉、病因不清等情況下,與西醫(yī)相較具有很大優(yōu)勢。作為中國現(xiàn)存最大的方劑書籍,《普濟方》中載入15世紀(jì)以前之方書,總結(jié)明代以前之醫(yī)療經(jīng)驗,既在方劑史上做出重大貢獻,又能夠為臨床提供參考。為從古方中總結(jié)古人治療眩暈的用方經(jīng)驗,此研究運用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù),整理《普濟方》中治療眩暈的處方,并對其結(jié)果進行研究分析,以期為臨床用藥以及進一步試驗研究提供一部分思路。

1 資料與方法

1.1 處方來源通過《中華醫(yī)典》[5]電子圖書系統(tǒng),對其收錄方書類別中的明代方書《普濟方》全文文卷進行檢索,選擇“從節(jié)點中檢索”,在正文中篩選關(guān)鍵詞為“眩暈”“頭暈”“目?！钡闹委熖幏健?/p>

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)方書中記載有關(guān)治療眩暈的處方;處方劑型為中藥內(nèi)服湯劑;處方中藥物組成完整,療效確切。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)書中雖記載眩暈等癥狀,但未明確處方組成或處方藥物組成不完整者;有關(guān)治療理論的記載,未記載處方者;以“頭暈?zāi)垦！薄邦^目眩暈”檢索出現(xiàn)多次,已錄入過1次者;外治法用方者。

1.3 數(shù)據(jù)規(guī)范將篩選的處方數(shù)據(jù)錄入Excel表格,經(jīng)核對后建立數(shù)據(jù)庫,按照2020年版《中華人民共和國藥典·一部》[6]及《中華本草》[7]對中藥名稱及其性味歸經(jīng)進行規(guī)范,如:“川大黃”更改為大黃,“天臺烏藥”更改為烏藥,“大腹子”更改為檳榔,若藥典與中華本草中均未記載,如“烏犀角”,則統(tǒng)一規(guī)范為犀角,“龍腦”統(tǒng)一規(guī)范為冰片。

1.4 數(shù)據(jù)處理與分析借助IBM SPSS Statistics 26.0軟件進行數(shù)據(jù)分析,包括藥物頻次的統(tǒng)計、性味歸經(jīng)分析、聚類分析。并運用IBM SPSS Modeler 18.0軟件中Apriori算法對藥物進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析,將結(jié)果可視化,采用Cytoscape 3.9.1軟件繪制關(guān)聯(lián)規(guī)則可視化網(wǎng)絡(luò)圖。

2 結(jié)果

2.1 藥物頻次經(jīng)過篩選,共納入314首方劑,包括346味中藥,使用頻次共2933次,藥物使用頻次≥25的中藥有31味,按照頻次由大到小排列見表1。其中具有平肝作用的藥物有菊花、白芍、天麻;具有祛風(fēng)作用的藥物是川芎、羌活、桂枝、細(xì)辛、麻黃、白芷、天南星、獨活、防風(fēng);具有理氣祛痰作用的是半夏、枳殼、陳皮;健脾以及祛痰作用的藥物是甘草、人參、白術(shù)、茯苓、黃芪、赤茯苓,另外干姜兼顧溫脾陽,干地黃養(yǎng)腎陰,附子溫腎陽。

表1 藥物頻次(頻次≥25次)

2.2 藥物四氣五味歸經(jīng)分析《普濟方》中所含中藥的四氣、五味、歸經(jīng)的統(tǒng)計分析,四氣主要以溫(97次)、平(69次)、寒(68次)為主;五味主要以苦(156次)、辛(142次)、甘(136次)為主;歸經(jīng)主要以肝(169次)、肺 (117次)、脾(115次)、 腎(108次)、胃(107次)為主。見圖1。

圖1 四氣五味歸經(jīng)雷達圖

2.3 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析首先運用IBM SPSS Modeler 18.0軟件對所有藥物進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析,篩選條件設(shè)置支持度≥5%,置信度≥80%,最大前項數(shù)設(shè)為2,分析結(jié)果,共計得到16對藥物組合,其中甘草配伍使用最多。見表2。再使用Cytoscape 3.9.1繪制關(guān)聯(lián)規(guī)則關(guān)系圖,見圖2,其中圓點顏色越深,代表該中藥越重要,連線代表兩味中藥相關(guān)聯(lián),線段越粗,代表關(guān)聯(lián)越密切。

圖2 關(guān)聯(lián)規(guī)則關(guān)系圖

表2 中藥藥對關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

2.4 聚類分析選擇頻數(shù)≥25的31味中藥,使用IBM SPSS Statistics 26.0進行系統(tǒng)聚類分析,設(shè)置最小聚類數(shù)為5,最大聚類數(shù)為10,應(yīng)用Apriori算法建模。見圖3,表3。

圖3 高頻藥物(頻次≥25)聚類分析樹狀圖

表3 中藥聚類組合

3 討論

眩暈在古代最早被記載于《黃帝內(nèi)經(jīng)》,稱作“眩冒”“諸風(fēng)掉眩,皆屬于肝”,認(rèn)為由風(fēng)致眩,風(fēng)屬肝風(fēng),責(zé)之于肝[8]。《傷寒論》中“心下有支飲,其人苦冒?！碧岬接商抵卵9]。“風(fēng)頭眩者, 由血氣虛, 風(fēng)邪入腦, 而引目系故也”出自《諸病源候論》,將眩暈稱作“風(fēng)?！?病因是外傷導(dǎo)致血虛,血虛不能上榮致眩暈[10]。而外傷亦可致血瘀,“瘀血停蓄,上沖作逆,亦作眩暈”出自《醫(yī)宗必讀》[11],提到由于瘀血內(nèi)?？芍卵?。王肯堂《證治準(zhǔn)繩》[12]載:“腦轉(zhuǎn)目眩者皆由火也”認(rèn)為眩暈由火邪所致。從上述總結(jié)分析古代醫(yī)家對眩暈的病機認(rèn)識為,眩暈由風(fēng)、火、痰、瘀、虛所致,主要責(zé)之于肝。

現(xiàn)代醫(yī)家對眩暈病機的研究在此基礎(chǔ)上更加豐富,多認(rèn)為眩暈與肝、脾、腎相關(guān)[13],肝風(fēng)內(nèi)動是眩暈的關(guān)鍵,肝陽化風(fēng)由肝陰不足,陰不制陽,肝陽上亢發(fā)展而來,肝風(fēng)擾動清竅,發(fā)為眩暈,腎陰不足亦可影響肝陰,肝陰失于濡養(yǎng),導(dǎo)致肝陰不足。肝主疏泄氣機,氣機運行不暢,氣不布津,變生為痰,痰濁上蒙清竅,導(dǎo)致眩暈。腎精濡養(yǎng)清竅,當(dāng)腎精不足,清竅失養(yǎng),可致眩。脾陽不足,脾不升清,可發(fā)為眩暈。脾陽亦受腎陽影響,腎陽不能溫煦脾陽時,可導(dǎo)致脾陽不足。脾主運化,水濕運化失司,痰濕內(nèi)生,氣郁血行不暢,瘀血內(nèi)生,甚則痰瘀互結(jié)阻竅,均可致眩暈。

此研究通過對《普濟方》中用藥處方數(shù)據(jù)的挖掘,推測分析《普濟方》中治療眩暈的病機依據(jù),總結(jié)治療方法以及常用藥物和處方。

3.1 治風(fēng)以止眩中醫(yī)經(jīng)典理論認(rèn)為“無風(fēng)不作?！?外感風(fēng)邪稱為“外風(fēng)”,肝氣郁滯,郁久化熱會兼有內(nèi)熱,氣滯津停會兼有痰滯,肝陽化風(fēng)稱為“內(nèi)風(fēng)”,在此方面的病機分為外風(fēng)與內(nèi)風(fēng),治療以解表祛風(fēng)與平肝熄風(fēng)兩類,兼具祛痰與清熱之法。

3.1.1 解表祛風(fēng)聚類處方C2中組成多是用藥頻次較多的具有祛風(fēng)作用的藥物,處方為九味羌活湯加減,原方去蒼術(shù)、生地黃、甘草,加麻黃和獨活增強解表祛風(fēng)的作用,九味羌活湯用于治療眩暈的研究較少,其病機在于風(fēng)寒濕外襲,經(jīng)絡(luò)受邪,氣血運行不暢,氣血不能上榮,臨床研究中有對其治療頸椎病的研究,對頸椎病出現(xiàn)的眩暈癥狀進行治療[14]。用藥辛味藥占據(jù)較多,辛能散能行,與解表祛風(fēng)作用相關(guān)。

3.1.2 平肝熄風(fēng)《神農(nóng)本草經(jīng)》[15]中記載菊花味苦、性平,主風(fēng)、頭眩腫痛、目欲脫。在《普濟方》記載的用藥中出現(xiàn)次數(shù)較多,菊花具有清肝平肝的作用,《本草備要》[16]中載白芍“補血,瀉肝,益脾,斂肝陰”,白芍具有平肝陽,斂肝陰的作用。天麻為平肝熄風(fēng)的代表藥,推測書中所載上述3味藥可應(yīng)用于肝陽化風(fēng)為病機的眩暈治療配伍中。3味藥物的治療作用在現(xiàn)代藥理作用研究中得到了證實,白芍含有白芍總苷、芍藥苷、白芍多糖,研究表明,三者可以通過調(diào)節(jié)細(xì)胞功能與代謝,影響信號通路,從而改善腦缺血再灌注損傷[17],菊花提取物能夠改善冠狀動脈血流量,增加對缺氧狀態(tài)的耐受,應(yīng)用于治療眩暈有顯著療效[18],天麻中天麻素等酚類成分具有改善腦供血,抗眩暈的作用[19]。

3.1.3 祛風(fēng)兼化痰天南星功效為燥濕化痰,祛風(fēng)止痙,祛風(fēng)以止眩暈同時兼顧祛痰,其祛痰作用經(jīng)藥理作用研究證實,且臨床應(yīng)用于治療眩暈有一定的療效[20]。聚類處方C4組成為天南星、天麻、木香,方中天南星的作用即兼顧祛痰;天麻平肝熄風(fēng);木香健運脾胃,助運化,亦可行氣以祛痰。藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析中發(fā)現(xiàn)甘草、半夏、防風(fēng)的配伍亦有祛風(fēng)兼祛痰之效,其中甘草補益脾氣以促進脾的運化,水濕得以運化,以防生痰;半夏燥濕化痰,兩藥合用既祛痰又杜絕生痰之源。防風(fēng)驅(qū)散外風(fēng),藥理研究證明,防風(fēng)能夠舒張腦血管,改善腦部血流供應(yīng)[21]。此外,古方研究防風(fēng)與甘草配伍是治療眩暈的常用藥對[22]。

3.1.4 祛風(fēng)兼清火肝為風(fēng)木之臟,肝郁氣滯日久化火,風(fēng)火上擾清竅導(dǎo)致眩暈,關(guān)聯(lián)規(guī)則分析中的藥物配伍,甘草+石膏+川芎、甘草+石膏+防風(fēng)、防風(fēng)+菊花+甘草、甘草+石膏+菊花、甘草+黃芩+防風(fēng),分析結(jié)果提示,《普濟方》中治以祛風(fēng)兼清上擾之火,5組配伍均以甘草調(diào)和諸藥,祛風(fēng)以防風(fēng)、川芎、菊花,清熱以石膏、黃芩。其中清熱藥石膏主要清肺胃之熱,黃芩亦偏于清上焦肺之熱,其清肺熱體現(xiàn)清金制木之功,當(dāng)肺熱導(dǎo)致肺氣失于清肅,肺金不能制約肝木,肝陽上亢而致眩暈時,可借鑒此種治療方式及用藥。

3.2 祛痰以止眩朱丹溪在其著作《丹溪心法》中提出“無痰不作?！?認(rèn)為痰濁上蒙清竅,導(dǎo)致眩暈,痰濁出現(xiàn)在虛實兩方面,實者由于肝氣郁滯,疏泄功能異常,氣機運行不暢,氣不能行其津液,生成痰濁;虛者由于脾氣或脾陽不足,水濕不能得以正常運化,水濕停滯,變生痰濁[23]。治療上分虛實兩方面。

3.2.1 理氣祛痰半夏屬化痰藥,具有燥濕化痰,兼具降氣的功效,陳皮與枳殼屬理氣藥,正如“善治者不治痰而先治氣,氣順則一身津液亦隨之而順矣”。提到的理氣治痰之法[24],三味藥均理氣燥濕化痰,陳皮亦兼以健脾,半夏與陳皮是常用的治療濕痰的藥對,聚類分析中C1組方以二陳湯為基礎(chǔ),加上具有清熱作用的藥物,推測其可應(yīng)用的病機是痰濁阻滯日久化熱,痰濁與痰熱閉阻清陽。組方中前胡降氣化痰兼有清熱之功。石膏清熱力量較強;菊花偏于清肝火,配伍麥冬以防熱盛傷陰,加茯神以安神。楊文文[25]基于“無痰不作?！钡睦碚摶A(chǔ),設(shè)計對照試驗對針刺合用二陳湯治療眩暈的療效進行觀察,治療效果顯著。但對二陳湯治療眩暈的藥理作用研究較少。有研究表明,半夏含有的總生物堿具有祛痰、降血壓作用[26]。

3.2.2 健脾祛痰聚類C3組方由附子理中湯合苓桂術(shù)甘湯,加當(dāng)歸、白芍、干地黃養(yǎng)血和營,黃芪補氣升清組成,涵蓋用藥頻次統(tǒng)計中的健脾祛痰的藥物。《傷寒論》中苓桂術(shù)甘湯出現(xiàn)于“傷寒若吐、若下后,心下逆滿,氣上沖胸,起則頭弦,脈沉緊,發(fā)汗則動經(jīng),身為振振搖者,茯苓桂枝白術(shù)甘草湯主之”與“心下有痰飲,胸脅支滿,目眩,苓桂術(shù)甘湯主之”[9]。2條原文中,治以溫陽利水、健脾祛痰,應(yīng)用于治療脾虛痰飲水濕內(nèi)聚之眩暈。現(xiàn)代研究中,苓桂術(shù)甘湯的臨床研究較多,陳慈歡[27]應(yīng)用苓桂術(shù)甘湯治療痰飲型眩暈與西藥傳統(tǒng)治療對照試驗發(fā)現(xiàn),苓桂術(shù)甘湯的療效較高,能夠提升眩暈患者的生活質(zhì)量。藥理研究證實苓桂術(shù)甘湯關(guān)鍵有效成分與眩暈病癥靶點緊密結(jié)合,在大腦皮層發(fā)揮作用以治療眩暈[28]。附子理中湯為治療脾陽虛證的處方,兩方合用治療脾腎陽虛,腎陽失于溫煦,脾陽升清不利導(dǎo)致的眩暈,分析其根本為本虛標(biāo)實之證候,脾胃為氣血生化之源,生化不足,氣血乏源,氣血不能上榮腦竅,亦導(dǎo)致眩暈,方中以當(dāng)歸、白芍、地黃、黃芪四味藥補養(yǎng)氣血,黃芪亦兼具補氣升清之功效,此方具有補氣養(yǎng)血、健脾祛痰之功效,兼顧虛實,有待于進一步的臨床療效研究。

綜上所述,《普濟方》中記載主要從祛風(fēng)祛痰兩方面治療眩暈,其用藥及處方分析為臨床用藥提供一定的思路,其中處方二陳湯、九味羌活湯以及附子理中湯合苓桂術(shù)甘湯加味治療眩暈臨床應(yīng)用及藥理作用有待于進一步研究。