中西醫(yī)結(jié)合治療非酒精性脂肪性肝病研究進展*

袁 瀟 楊韶華 謝亞楠 殷曉軒

非酒精性脂肪性肝病(Nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)是一種與胰島素抵抗和遺傳易感密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝臟損傷,其病理學(xué)改變與酒精性肝病相似,但患者無過量飲酒史。NAFLD包括非酒精性單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎及其相關(guān)肝硬化[1,2]。組織學(xué)上, NAFLD分為非酒精性脂肪肝(NAFL)和非酒精性脂肪性肝炎(Non-alcoholic steatohepatitis, NASH) 2種類型。NAFL指存在大泡性為主的肝細胞脂肪變,無肝細胞損傷,多為良性、非進展性。NASH指肝臟脂肪變性,合并炎癥和肝細胞損傷,伴或不伴纖維化,可進展為肝硬化、肝衰竭和肝癌。

1 西醫(yī)診療進展

1.1 發(fā)病機制

1.1.1 二次打擊學(xué)說NAFLD是遺傳-環(huán)境-代謝應(yīng)激相關(guān)性肝病,其復(fù)雜的發(fā)病機制目前還未十分明確,但大眾普遍接受的經(jīng)典發(fā)病機制之一是在1998年由Day和James提出的二次打擊學(xué)說[3]。認為肥胖和胰島素抵抗是初次打擊的主要原因,由于肥胖、血脂過高或2型糖尿病等危險因素等引起胰島素抵抗。

目前的研究普遍認為胰島素抵抗是NAFLD發(fā)生的主要原因。胰島素抵抗[4]是指由于各種原因使得胰島素?zé)o法正常促進葡萄糖的攝取和利用,導(dǎo)致血糖不能維持在正常水平,機體為了維持血糖穩(wěn)定以達到正常供能,代償性的分泌過多胰島素,導(dǎo)致脂肪代謝紊亂,脂肪分解增強,同時降低對脂肪酸分解的抑制作用,導(dǎo)致血清中游離脂肪酸增多,從而引起肝細胞內(nèi)過多沉積三酰甘油,而葡萄糖卻無法被正常攝取和利用。脂肪代謝紊亂反過來會增強胰島素抵抗。有研究表明,脂類物質(zhì)的沉積與胰島素抵抗是相互作用、相互促進的過程[5]。

線粒體功能障礙在二次打擊中起著重要作用。由于胰島素抵抗導(dǎo)致對脂肪酸分解的抑制作用降低,肝細胞內(nèi)積聚了大量游離脂肪酸,肝細胞線粒體功能障礙導(dǎo)致脂肪酸β氧化受損,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜的通透性大幅降低,從而引起活性氧(Reactive oxygen species,ROS)生成增多,繼而發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng),產(chǎn)生大量炎癥因子,如IL-1β、TNF-α、IL-6等[6],肝臟受損后最終導(dǎo)致肝纖維化、肝硬化等疾病。

1.1.2 多重打擊學(xué)說由于NAFLD發(fā)病機制過于復(fù)雜,隨著科學(xué)技術(shù)的進展,學(xué)術(shù)界認為二次打擊學(xué)說已經(jīng)不能很好地完全解釋其發(fā)病機制,因此近年來出現(xiàn)的多重打擊學(xué)說正逐漸取代二次打擊學(xué)說被學(xué)術(shù)界所接受。多重打擊學(xué)說內(nèi)容主要認為NAFLD的發(fā)生和發(fā)展主要是在胰島素抵抗的初次打擊基礎(chǔ)上,線粒體功能障礙、腸道菌群紊亂、表觀遺傳因素等多種因素共同參與的結(jié)果。

近年來,越來越多的研究表明NAFLD的疾病進展與腸道菌群紊亂密切相關(guān)[7]。正常人體內(nèi)有大量腸道菌群,數(shù)量大約是人體細胞數(shù)量的10倍[8]。在疾病狀態(tài)下,腸道菌群可能發(fā)生紊亂,其紊亂主要體現(xiàn)在腸道菌群的種類和多樣性明顯降低。腸道與肝臟在生理結(jié)構(gòu)和功能方面密切相關(guān),相互影響。一方面,經(jīng)腸道吸收的物質(zhì)首先流向肝臟;另一方面,肝臟能代謝來自于腸道的物質(zhì),并分泌膽汁影響腸道環(huán)境[9]。二者間的相關(guān)作用是腸-肝軸的生理基礎(chǔ),而正是這種生理上的息息相關(guān)使得肝臟疾病的發(fā)生與腸道密切相關(guān)。肖麗等[8]通過大量研究觀察發(fā)現(xiàn),腸道菌群主要通過影響其代謝產(chǎn)物以及改變腸道通透性介導(dǎo)NAFLD。

表觀遺傳因素方面,目前研究較熱點的基因序列有PNPLA3 I148M、MBOAT7、TM6SF2等。據(jù)各項臨床研究表明,PNPLA3影響NAFLD的方式為調(diào)節(jié)纖維化和脂肪變性的進展,但其促進脂肪形成的作用需要CGI-58的協(xié)同[10]。MBOAT7導(dǎo)致NAFLD發(fā)生的機制是影響肝磷脂酰肌醇鏈的重構(gòu)從而引起肝臟脂肪含量的增加,該種基因的存在甚至?xí)又豊AFLD向肝細胞癌進展。研究發(fā)現(xiàn)排除飲食因素后,缺乏TM6SF2可導(dǎo)致肝臟脂肪變性,也會引起谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)水平升高[11]。如果一級親屬中存在NAFLD患者,受到基因序列的影響,比起一般人群而言NAFLD的發(fā)生率更高[12]。

1.2 治療NAFLD的主要死因為動脈粥樣硬化性血管事件,而肝病相關(guān)死亡幾乎僅見于NASH并發(fā)肝硬化者。因此,NAFLD治療的首要目標是控制代謝紊亂,防治糖尿病和心腦血管事件;其次目標為逆轉(zhuǎn)肝細胞脂肪變,減少膽囊炎和膽結(jié)石的發(fā)生;附加要求為防治NASH,阻止肝病進展、減少肝硬化和肝細胞癌的發(fā)生。

1.2.1 健康宣教 改變不良生活方式改變不良生活方式是治療NAFLD最重要的措施。肥胖與NAFLD的發(fā)生息息相關(guān),通過健康宣教改變不良生活方式和行為,可從改變飲食結(jié)構(gòu)、減輕體質(zhì)量或適當運動等方面著手。減輕體質(zhì)量可明顯改善NAFLD的各項異常,超重或肥胖的NAFLD患者應(yīng)將減少10%體質(zhì)量作為治療目標。臨床上治療NAFLD時,應(yīng)積極與患者溝通配合,不斷調(diào)整以選擇出適合患者自身的飲食與運動方式。

1.2.2 糾正潛在危險因素合并肥胖、高血壓病、糖尿病、高血脂癥等相關(guān)危險疾病的患者,在治療NAFLD的同時應(yīng)進行控制體質(zhì)量、減少腰圍、降低血糖和血壓、調(diào)整血脂等措施以糾正潛在危險因素,減緩病情進一步進展。

1.2.3 藥物治療對于采取干預(yù)生活方式改善NAFLD的患者,如果3～6個月未見明顯改善,可根據(jù)相關(guān)專家共識和疾病指南在醫(yī)生的指導(dǎo)下加用藥物輔助治療。目前臨床上多從改善胰島素抵抗、治療代謝綜合征(MetS)、保護肝細胞、抗氧化、抗炎,甚至抗肝纖維化等方面著手。若患者無明顯的肝損害、肝功能不全或失代償期肝硬化等情況,可安全使用血管緊張素受體阻滯劑、胰島素增敏劑以及他汀類等藥物,以降低血壓和防治糖脂代謝紊亂及動脈粥樣硬化[13]。鑒于NAFLD 患者的心血管疾病發(fā)生風(fēng)險較高,推薦他汀類藥物用于治療合并高脂血癥的NAFLD 患者[14]。

1.3 預(yù)后大多數(shù)NAFLD呈良性經(jīng)過,少數(shù)NAFLD患者可進展為肝硬化、肝衰竭或肝癌。研究發(fā)現(xiàn),NAFLD患者肝病進展速度主要取決于肝組織學(xué)病理類型[15]。單純性脂肪肝常呈靜止狀態(tài),隨訪10～20年肝硬化發(fā)生率僅0.6%～3.0%,而NASH患者10年內(nèi)肝硬化發(fā)生率高達15%～25%。除此之外,NAFLD逐漸成為肝細胞癌重要的致病因素,但目前臨床上極少對普通NAFLD患者進行肝細胞癌篩查,從而導(dǎo)致NAFLD相關(guān)肝細胞癌在診斷時往往腫瘤負荷大、分期晚,最終影響臨床療效,總體預(yù)后欠佳[16]。但就總體而言,保持良好的生活習(xí)慣,日常生活中注意飲食、加強鍛煉等可有效減緩NAFLD的進展。

2 中醫(yī)辨證施治進展

2.1 病因病機在中醫(yī)上對NAFLD并未有確切的相對應(yīng)病名。但可將其歸屬于中醫(yī)學(xué)“肝癖、積聚、脅痛、肥氣、痰證”等。此病發(fā)病病位主要在肝,涉及脾、腎兩臟。病因多為飲食不節(jié)、情志失調(diào)、勞逸失度、稟賦不足等。主要病理因素為痰、濕、瘀互結(jié)。飲食失調(diào),傷及脾胃,導(dǎo)致肝失疏泄、脾失健運、腎精虧虛,脾主運化,脾失健運導(dǎo)致水濕結(jié)聚成痰,氣機瘀滯于肝絡(luò)?，F(xiàn)代社會壓力增大,成年人情志失調(diào)、勞逸失度,易憂思惱怒,可導(dǎo)致肝失疏泄,肝氣郁結(jié),血液運行不暢則產(chǎn)生瘀血瘀于肝絡(luò),氣滯痰阻、氣滯血瘀,痰瘀互結(jié),郁久化熱,最終導(dǎo)致發(fā)病。

2.2 辨證施治陳旭[17]根據(jù)多年臨床經(jīng)驗,將NAFLD分為5個證型,并根據(jù)自身經(jīng)驗選用對應(yīng)方劑如下:①肝郁脾虛型,常用方選柴胡疏肝散合六君子湯加減;②痰濕中阻型,常用方選二陳平胃散加減;③肝膽濕熱型,常用方選龍膽瀉肝湯加減;④瘀血阻絡(luò)型,常用方選失笑散合丹參飲加減;⑤肝腎陰虛型,常用方選一貫煎加減。

李楊等[18]以“六經(jīng)為川,腸胃為海,九竅為水注之氣”為理論指導(dǎo)治療NAFLD,在健脾祛濕化痰、活血祛瘀之法的基礎(chǔ)上,輔以行氣通絡(luò)之劑,以達疏肝理氣之功。并擅用三消湯方治療NAFLD,藥物組成為陳皮10 g, 大腹皮10 g, 蒼術(shù)10 g, 澤瀉15 g, 車前子30 g, 桂枝10 g, 黃芪15 g, 山楂15 g, 六神曲10 g, 紅曲6 g。臨床療效頗佳。

2.3 臨床應(yīng)用

2.3.1 單味藥在臨床上中藥治療NAFLD應(yīng)用十分廣泛,有多種研究表明中藥中的某些成分對治療NAFLD有明顯療效。如柴胡人參藥對中的藥理成分對改善NAFLD的脂肪變、炎癥和肝細胞損傷有較大作用[19],且通過對大鼠造模研究發(fā)現(xiàn)改善NAFLD糖代謝時,最佳配伍應(yīng)為柴胡∶人參的比例為2.5∶1[20]。黃芩中含量最高的藥理成分黃芩苷具有抗炎、抗氧化以及抗脂質(zhì)沉積、抗纖維化的作用,從其中分離出來的主要生物活性黃酮類化合物BA 有調(diào)脂、抗炎、抗氧化、抗纖維化、降低肝細胞凋亡、調(diào)節(jié)腸道菌群等功能[21]。山楂葉提取物[22]可有效改善肝脂代謝,其機制可能與調(diào)控CYP2E1、UCP2的表達從而減輕氧化應(yīng)激有關(guān)。梔子中的藥理成分梔子苷有一定的保肝利膽、調(diào)節(jié)胃腸功能、鎮(zhèn)痛抗炎等作用[23]。

2.3.2 經(jīng)方孫建強等[24]使用白金丸加味治療NAFLD,治療組總有效率高于對照組,臨床療效頗為明顯。蘇偉[25]使用柴胡疏肝散治療肝氣郁滯型NAFL患者,研究發(fā)現(xiàn)觀察組治療總有效率較對照組高,且觀察組治療后血清ALT、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)低于對照組,顯示能有效改善患者肝功能,調(diào)節(jié)血脂水平。徐立等[26]使用茵陳五苓散加味治療濕熱蘊結(jié)型NAFLD,可有效保護肝功能、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝,改善腸道菌群紊亂狀態(tài),同時減輕肝臟脂肪變性程度。

2.3.3 中成藥趙燕婷等[27]構(gòu)建高脂飲食誘導(dǎo)的NAFLD小鼠模型,護肝寧片組小鼠的血清ALT、AST水平顯著降低,總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)水平明顯降低,證實護肝寧片可減輕肝臟脂肪變性,其潛在機制可能與調(diào)節(jié)腸黏膜機械屏障功能有關(guān)。當飛利肝寧膠囊治療高脂飲食誘導(dǎo)的 NAFLD 模型小鼠,其作用機制可能與調(diào)節(jié) Nrf2 介導(dǎo)的肝臟氧化應(yīng)激水平有關(guān)[28]。

2.3.4 自擬湯藥全美玲等[29]自擬疏肝理氣健脾湯治療NAFLD,觀察組臨床療效明顯高于對照組,且觀察組的肝臟功能指標及肝纖維化指標明顯低于對照組。梁恩富等[30]使用醫(yī)院自擬方化痰消癖湯治療痰瘀互結(jié)型NAFLD患者3個月后,觀察組的肝酶及血脂水平顯著降低,且影像學(xué)得到顯著改善,脂肪合成有效減少。吳希等[31]通過多年臨床經(jīng)驗化裁升降散研究出二黃祛脂顆粒治療NAFLD患者55例,總有效率遠高于對照組。

2.3.5 針灸治療薛建華等[32]使用減肥降脂穴位敷貼治療NAFLD,采用中藥復(fù)方(石菖蒲、茵陳、熟大黃顆粒免煎劑混合)治療,取穴期門、中脘、日月、神闕,經(jīng)過24周治療后,患者血脂、脂肪變性指數(shù)水平、中醫(yī)證候評分均有改善。張峰等[33]使用虎符銅砭由大椎起向下沿督脈起, 同時刮拭膀胱經(jīng)4條側(cè)線,肝及脾在脅肋部投影區(qū),另外取雙側(cè)太沖、足三里、內(nèi)關(guān)、太溪、關(guān)元、腎俞、豐隆、合谷、復(fù)溜穴,對患者使用刮痧治療4周后觀察療效,觀察組治療后的 TC、 TG、ALT、AST 水平及中醫(yī)證候積分均低于對照組。

2.3.6 中西醫(yī)結(jié)合楊慶宇等[34]采用茵陳降濁方聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿治療NAFLD,觀察組血脂水平、炎性因子水平等相關(guān)指標明顯低于對照組,結(jié)果示茵陳降濁方聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿療效優(yōu)于單獨使用多烯磷脂酰膽堿膠囊。顧文[35]用茵陳蒿湯聯(lián)合雙歧桿菌三聯(lián)活菌治療患者,2個月后總有效率明顯優(yōu)于對照組單獨使用多烯磷脂酰膽堿膠囊。黃冰雯等[36]在常規(guī)調(diào)脂、保肝西藥治療的基礎(chǔ)上加用當歸芍藥膠囊輔助治療,觀察組治療總有效率顯著高于對照組,患者的肝功能、血脂檢測結(jié)果及各項炎癥指標均明顯低于對照組。

3 總結(jié)

NAFLD發(fā)病機制較為復(fù)雜,至今尚未完全明確,西醫(yī)方面尚無針對NAFLD治療的特效藥,近年來中醫(yī)藥在治療NAFLD方面取得了明顯進展,以其多成分、多靶點、多環(huán)節(jié)、多通道的作用特點在NAFLD的治療中屢獲良效[37],許多方藥被證實在臨床中有顯著療效。目前中藥治療NAFLD的研究主要分為中藥復(fù)方治療或單方治療,均已取得一定進展。除此之外,中成藥及中醫(yī)外治法均有較好的治療作用,在調(diào)節(jié)血脂、保肝抗炎、抗氧化綜合性治療方面效果更好,更安全[38]。除了針對病因使用藥物治療NAFLD外,患者自身控制飲食、減少體質(zhì)量、控制腰圍、堅持運動鍛煉也是該病治療的重要舉措。