胃食管反流病的內(nèi)鏡治療現(xiàn)狀及展望

徐磊，葉國(guó)良

胃食管反流病（GERD）是指由酸性胃內(nèi)容物持續(xù)反流至食管，從而導(dǎo)致的一系列反酸燒心癥狀和/或食管外并發(fā)癥[1]。質(zhì)子泵抑制劑（PPI）及近年來(lái)上市的鉀競(jìng)爭(zhēng)性酸阻滯劑（P-CAB）是目前指南推薦用于控制GERD 反流癥狀和治療食管炎的首選藥物。然而，研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期使用PPI等可能導(dǎo)致誘發(fā)癡呆、骨折、心梗及提高感染風(fēng)險(xiǎn)等不良事件[2]。近年來(lái)，隨著內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，對(duì)于藥物治療效果不佳，或者由于擔(dān)心長(zhǎng)期不良反應(yīng)而不愿意終生服用藥物且不接受手術(shù)治療的GERD 患者，內(nèi)鏡下治療不失為一種有效的替代方案。本文綜述目前與GERD 相關(guān)的內(nèi)鏡治療方面的最新進(jìn)展。

1 射頻治療

射頻治療主要是利用射頻產(chǎn)生熱能（465 KHz 低頻和5 W 低功率輸出的溫度，65 ～85 ℃），通過(guò)四個(gè)針狀電極將其傳遞至距胃食管結(jié)合部（EGJ）上下方約2 cm 處的固有肌，達(dá)到增加壓力、重塑抗反流屏障功能、降低一過(guò)性下食管括約肌松弛（TLESR）的發(fā)生次數(shù)和食管酸敏感性的目的。

Stretta 低溫射頻消融技術(shù)（Restech，Houston，TX，美國(guó)）于2000年由美國(guó)食品藥物監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)，是首個(gè)針對(duì)GERD的內(nèi)鏡下微創(chuàng)療法。然而，由于裝置的局限性，該技術(shù)不適用于食管裂孔疝超過(guò)2 cm 或食道擴(kuò)張的患者。Stretta 手術(shù)有較高安全性，是抗反流手術(shù)中侵入性最小的一種方法。據(jù)報(bào)道所有嚴(yán)重不良事件均發(fā)生在2002年之前[3]。此后，有研究報(bào)告Stretta 的不良事件發(fā)生率為0.93%，其中最常見(jiàn)的不良事件是黏膜糜爛和黏膜撕裂。從2006—2020年Maude 數(shù)據(jù)庫(kù)中共35 000 例Stretta 手術(shù)的結(jié)果統(tǒng)計(jì)中發(fā)現(xiàn)，不良事件發(fā)生率僅為0.0001%（3 個(gè)不良事件）[4]。

對(duì)于Stretta手術(shù)的短期和長(zhǎng)期療效，F(xiàn)ass等[5]匯總了多項(xiàng)隨訪時(shí)間至少為3 個(gè)月的臨床研究，這項(xiàng)研究共納入2 468 例患者，結(jié)果表明Stretta 手術(shù)可顯著改善GERD患者燒心癥狀、pH值（未達(dá)正?；┖虳emeester 評(píng)分，且食管下括約?。↙ES）壓力顯著增加。在對(duì)患者進(jìn)行8 ～15年的長(zhǎng)期隨訪研究中發(fā)現(xiàn)，GERD健康相關(guān)生活質(zhì)量問(wèn)卷（GERD-HRQL）評(píng)分和Qol 評(píng)分均有所改善，部分患者甚至達(dá)到正?；^(guò)半數(shù)患者可減少或完全停用PPI 治療[6-9]。

2 內(nèi)鏡下胃底折疊術(shù)

內(nèi)鏡下胃底折疊術(shù)是使用特殊裝置將胃底固定在食道下段，以重新建立His 角，從而縮小食管裂孔疝并形成單向閥瓣，有效控制反流癥狀的一種方法。EsophyX 系統(tǒng)（Endo Gastric Solutions，雷蒙德，美國(guó)）是此類設(shè)備中首個(gè)獲得FDA 批準(zhǔn)使用的裝置。目前，最流行的裝置還包括GERD-X 系統(tǒng)（G-SURG GmbH，Seeon-Seebruck，德國(guó)）和MUSE 系統(tǒng)（Medigus，Omer，以色列）。

2.1 經(jīng)口無(wú)創(chuàng)胃底折疊術(shù)（TIF） TIF 的首次出現(xiàn)是通過(guò)當(dāng)時(shí)稱為腔內(nèi)胃底折疊術(shù)（ELF）的胃-胃折疊方式完成的。在ELF 的基礎(chǔ)上，TIF 1.0 將緊固件放置在EGJ 上方1 cm 處，從而創(chuàng)建了食管-胃折疊術(shù)。通過(guò)設(shè)備及程序的不斷更迭，基于EsophyX 設(shè)備的TIF 2.0 無(wú)需手術(shù)切開(kāi)即可重現(xiàn)3 ～5 cm 長(zhǎng)、270 °旋轉(zhuǎn)包繞的胃底折疊術(shù)[4]。

TIF 術(shù)后的并發(fā)癥和癥狀通常很輕微并有自限性。術(shù)后常見(jiàn)的不適癥狀包括咽痛、咳嗽、打嗝、疼痛、惡心、嘔吐、腹脹、便秘和左肩痛，而這些事件發(fā)生的概率較低且持續(xù)時(shí)間較短。研究者分析了近10年FDA 制造商和用戶設(shè)施設(shè)備體驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)中的上市后監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，共納入22 000 例手術(shù)中的131 例并發(fā)癥。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，最常見(jiàn)的不良事件是穿孔（19.8%），其次是撕裂傷（17.6%）、出血（9.2%）和胸腔積液（9.2%），而這些事件的總體發(fā)生率為2.4%，且與TIF手術(shù)直接相關(guān)的死亡率極低[10]。

在臨床有效性方面，目前已有證據(jù)表明與持續(xù)服用PPI 相比，TIF 2.0 可以在短期內(nèi)緩解反流癥狀，GERD-HRQL評(píng)分顯著改善，并減少對(duì)PPI的依賴[11]。在一項(xiàng)包含57 例患者的RCT 研究中，采用了TIF 2.0 患者相較PPI 患者表現(xiàn)出較高的滿意度（51.4%vs 0%）[12]。一項(xiàng)對(duì)TIF 2.0 術(shù)后隨訪5年的研究結(jié)果顯示，在隨訪結(jié)束時(shí)，63 例患者中，86%的患者仍未出現(xiàn)反流癥狀，80%的患者消除了燒心等非典型癥狀[13]。

2.2 微創(chuàng)聯(lián)合TIF裂孔疝修補(bǔ)術(shù)（cTIF） 對(duì)于食管裂孔疝≥2 cm 的患者，單純采用TIF 無(wú)法做到修補(bǔ)作用，因此，一些外科醫(yī)生和消化病學(xué)專家提出在全身麻醉下聯(lián)合使用最小限度的侵入性裂孔疝修補(bǔ)術(shù)和TIF 2.0。首先進(jìn)行食管裂孔疝的修補(bǔ)，其次在腹內(nèi)手術(shù)結(jié)束后進(jìn)行TIF 2.0 手術(shù)[14]。

該技術(shù)于2017年獲得FDA 批準(zhǔn)。盡管存在爭(zhēng)議，但早期的研究結(jié)果表明，與腹腔鏡抗反流手術(shù)（LARS）相比，采用裂孔疝修補(bǔ)術(shù)聯(lián)合以TIF為特征的Omega 胃底折疊術(shù)的綜合治療方式可能提供有效的GERD 治療，發(fā)生腹脹、吞咽困難的概率降低，術(shù)后無(wú)長(zhǎng)期并發(fā)癥。同時(shí)，GERD-HRQL 評(píng)分顯示63%的患者燒心癥狀消除，76%的患者不再需要每日PPI 治療[14]。

2.3 內(nèi)鏡下胃底全層折疊術(shù)（EFTP） EFTP 利用GERDxTM 系統(tǒng)，使用折疊夾將胃壁黏膜反折至賁門前壁1 cm 處，并進(jìn)行至少一次透壁縫合，從而在胃食管連接處固定反折的黏膜，以重建抗反流屏障。目前關(guān)于EFTP 的臨床研究較為有限，一項(xiàng)印度胃腸病學(xué)研究所的結(jié)果顯示EFTP裝置在3、6 及12 個(gè)月對(duì)GERD 患者GERD-HRQL 的改善、反流癥狀評(píng)分等均優(yōu)于對(duì)照組，且未發(fā)生與手術(shù)相關(guān)的重大不良事件。因此，使用新型裝置的EFTP 可在短期和長(zhǎng)期內(nèi)安全有效地改善這類患者的生活質(zhì)量[15]。

針對(duì)經(jīng)口內(nèi)鏡肌切開(kāi)術(shù)（POEM）后GERD 患者，近期，Maydeo 等[16]將該技術(shù)與內(nèi)鏡假手術(shù)（放置EFTP裝置，但不進(jìn)行縫合）相比，直至觀察終點(diǎn)6 個(gè)月時(shí)，EFTP在食管酸暴露時(shí)間、DeMeester評(píng)分和所有反流發(fā)作方面仍具有顯著改善作用。

2.4 超聲波胃底吻合技術(shù)（MUSE） MUSE吻合技術(shù)類似TIF，但其首先在超聲探頭的引導(dǎo)下進(jìn)行組織黏膜厚度的探測(cè)，隨后將裝有鈦釘?shù)念^端與設(shè)備近端的鐵砧以類似訂書(shū)機(jī)的方式進(jìn)行局部胃底折疊，從而建立阻止胃食管反流的有效屏障。

MUSE 最常見(jiàn)不良事件的是術(shù)后胸痛和咽痛。然而，一項(xiàng)研究報(bào)告了2 例較為嚴(yán)重的MUSE 術(shù)后并發(fā)癥，均需手術(shù)治療。其中1 例于術(shù)后48 h 發(fā)生延遲性食道穿孔，另1 例發(fā)生術(shù)中胃底穿孔[17]。此外，還存在其他嚴(yán)重并發(fā)癥，如氣腹和合并胸腔積液的縱隔氣腫，因此MUSE 手術(shù)的安全性仍需要進(jìn)一步改進(jìn)和提高。

現(xiàn)有研究結(jié)果表明，MUSE 手術(shù)在1年的隨訪中可顯著改善癥狀，使90%的患者停止或減半服用PPI。在另一項(xiàng)對(duì)13 例MUSE 手術(shù)患者進(jìn)行為期38 ～63 個(gè)月的隨訪結(jié)果顯示，治療PPI 依賴型GERD 的長(zhǎng)期療效也較為顯著，能明顯改善患者癥狀和生活質(zhì)量，減少長(zhǎng)期酸暴露時(shí)間[18-19]。

3 抗反流黏膜干預(yù)（ARMI）

ARMI 是最新提出的腔內(nèi)治療方法。通過(guò)對(duì)賁門黏膜的切除或消融，誘導(dǎo)瘢痕形成攣縮，從而達(dá)到使胃食道瓣膜收緊的目的。由于采用的具體手術(shù)方式不同，ARMI 可分為狹義的抗反流黏膜切除術(shù)（ARMS）、抗反流黏膜消融術(shù)（ARMA）、內(nèi)鏡下賁門圈套緊縮術(shù)（PECC）等。

3.1 ARMS 2014年，日本的lnoue 教授開(kāi)創(chuàng)了該項(xiàng)技術(shù)的先河。采用標(biāo)準(zhǔn)黏膜切除術(shù)（EMR）和黏膜下剝離術(shù)（ESD）進(jìn)行抗反流黏膜切除是狹義的ARMS。此后，采用其他不同的切除技術(shù)又衍生出不同種類的術(shù)式，例如帽輔助黏膜切除術(shù)（EMR-C）、ESD/EMR 聯(lián)合折疊縫合的方法（RAP）和黏膜下注水后套切黏膜的方法（ARM-b）。

狹義的ARMS 被初步證明了這項(xiàng)技術(shù)的安全性及有效性。其中，最常見(jiàn)的并發(fā)癥為術(shù)后狹窄。最初接受ARMS 手術(shù)的兩例患者均在賁門處出現(xiàn)了嚴(yán)重狹窄，并且需要反復(fù)進(jìn)行內(nèi)鏡擴(kuò)張[20]。為了提高術(shù)式的安全性，將原始的“新月形”（270 °切除）切除方式改為“蝴蝶形”（180 °切除），保留了胃大彎和小彎的少量黏膜。研究表明，這種方式可以減少吞咽困難的發(fā)生，且不影響癥狀的改善[21]。

其他并發(fā)癥如出血和穿孔的發(fā)生率相對(duì)較低，并且隨著技術(shù)的逐漸成熟，可以在很大程度上避免這些問(wèn)題的發(fā)生。目前的大多研究均報(bào)道ARMS 術(shù)后患者GERD-HRQL 評(píng)分、反流嚴(yán)重程度指數(shù)、DeMeester 評(píng)分及AET 等得到顯著改善，甚至有研究報(bào)道約90%的患者都能夠停止使用PPI。一項(xiàng)研究將ARMS 與Nissen 和Toupet 的手術(shù)進(jìn)行了比較，ARMS顯示出手術(shù)時(shí)間短、恢復(fù)快、并發(fā)癥發(fā)生率少的顯著優(yōu)勢(shì)，并且在長(zhǎng)達(dá)5年的隨訪中，生活質(zhì)量改善情況都相似[22]。

3.2 ARMA 2020年，Inoue等[23]報(bào)道了ARMA技術(shù)。與ARMS 不同的是，這項(xiàng)技術(shù)利用三角刀電凝標(biāo)記后，在黏膜下層注入靛胭脂，然后使用三角刀噴凝模式消融黏膜層以達(dá)到誘導(dǎo)EGJ 的瘢痕形成的目的。對(duì)于這項(xiàng)技術(shù)，Inoue 等[23]進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性單中心單臂研究，評(píng)估并隨訪了12 例PPI難治性GERD 患者經(jīng)ARMA 治療后的情況，結(jié)果顯示，在平均隨訪9 個(gè)月的時(shí)間里，GERD-HRQL 評(píng)分、FSSG 評(píng)分顯著提高，DeMeester 評(píng)分顯著下降，術(shù)中無(wú)出血穿孔等不良事件發(fā)生。但在隨訪中，1 例患者術(shù)后2 周發(fā)生了EGJ 狹窄，在經(jīng)過(guò)2 次氣囊擴(kuò)張后成功得到改善。結(jié)果初步表明ARMA 是一項(xiàng)安全有效的抗反流技術(shù)。

3.3 PECC PECC 是由我國(guó)令狐恩強(qiáng)教授首創(chuàng)治療GERD 的新技術(shù)[24]。他利用套扎器將齒狀線上方1 cm大彎及小彎側(cè)黏膜及黏膜下部肌層套扎形成皺褶，從而增加賁門周圍緊張度以減輕反流。

目前關(guān)于PECC 的研究較少?，F(xiàn)有研究表明，GERD 患者PECC 治療后各項(xiàng)反流癥狀明顯改善，部分患者可停用抑酸藥或減少藥量，胃鏡下評(píng)估可見(jiàn)食管糜爛減輕或愈合。安全性方面尚未見(jiàn)操作相關(guān)的嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。我國(guó)一項(xiàng)共納入16 例GERD患者的回顧性研究顯示，PECC 術(shù)后GERD-Q 評(píng)分、GERD-QOL 評(píng)分均較前改善，62.5%的患者認(rèn)為癥狀控制滿意，且無(wú)出血、穿孔等嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生[25]。

4 小結(jié)及展望

除上述治療方法外，還有內(nèi)鏡下賁門縫合術(shù)（ELGP）、內(nèi)鏡下填充劑注射或植入治療等，由于這些技術(shù)存在療效維持時(shí)間短、并發(fā)癥較為嚴(yán)重等缺點(diǎn)，限制了其在臨床上應(yīng)用推廣。Stretta 手術(shù)及TIF手術(shù)開(kāi)展時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng)，在安全性及有效性已在較多研究中證實(shí)，而相對(duì)較為新穎的其他術(shù)式，雖初步研究顯示出安全有效，但研究隨訪時(shí)間普遍較短，需更多大樣本隊(duì)列人群進(jìn)一步明確其長(zhǎng)期療效。

由于黏膜切除及消融技術(shù)是治療性內(nèi)鏡操作中常用的技術(shù)，在技術(shù)操作方面，ARMI 有較短的學(xué)習(xí)曲線，有望推廣為GERD 標(biāo)準(zhǔn)化的治療手段。隨著內(nèi)鏡技術(shù)的飛速發(fā)展，對(duì)于已行胃底折疊術(shù)或袖狀胃切除術(shù)后GERD 患者，繼續(xù)進(jìn)行Stretta 手術(shù)治療可能是一種可行的治療方式；對(duì)于難治性GERD 的治療方面，或許TIF 2.0 及其聯(lián)合有應(yīng)用潛質(zhì)。但是目前該領(lǐng)域研究有限，未來(lái)還需要進(jìn)一步前瞻性研究、更大的隊(duì)列和更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪來(lái)明確。

利益沖突 所有作者聲明無(wú)利益沖突