非酒精性脂肪性肝病診治進(jìn)展與挑戰(zhàn)

徐承富，厲有名

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是臨床最常見的慢性肝病，我國成年人群患病率已超過25%，并呈現(xiàn)不斷上升趨勢[1]。NAFLD 以單純性脂肪肝最為多見，但大約20%患者會進(jìn)展為非酒精性脂肪性肝炎（NASH），若不及時(shí)進(jìn)行有效干預(yù)，會進(jìn)一步向肝硬化甚至肝癌進(jìn)展[2-3]。NAFLD 還與2 型糖尿病、心腦血管疾病、慢性腎病患病風(fēng)險(xiǎn)升高顯著相關(guān)，臨床危害巨大。

近20年來，NAFLD 診治研究受到國內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注，但NAFLD 危險(xiǎn)因素、診斷技術(shù)、治療方法等方面仍面臨諸多挑戰(zhàn)。近3年來，NAFLD 兩度更名受到廣泛關(guān)注，或許可為推動NAFLD 防治工作提供契機(jī)。本文就NAFLD 診治進(jìn)展及挑戰(zhàn)作一述評。

1 NAFLD 危險(xiǎn)因素研究

NAFLD 高危人群的識別以及預(yù)后的評估仍是一個(gè)挑戰(zhàn)。肥胖是NAFLD 最主要的危險(xiǎn)因素，但是非肥胖人群中NAFLD 也較為常見，提示還有其他因素參與NAFLD 發(fā)生發(fā)展。深入揭示NAFLD發(fā)生發(fā)展的危險(xiǎn)因素，并有針對性積極干預(yù)，對NAFLD 防治有積極意義。

筆者所在團(tuán)隊(duì)前期研究發(fā)現(xiàn)，尿酸代謝紊亂與NAFLD 密切相關(guān)。筆者團(tuán)隊(duì)通過大樣本臨床研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD 患者血尿酸水平顯著高于對照人群，高尿酸血癥顯著增加NAFLD 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)和遠(yuǎn)期死亡風(fēng)險(xiǎn)[4-6]；臨床病理學(xué)分析結(jié)果顯示，血尿酸水平與NAFLD 患者肝臟小葉炎癥及NAFLD 活動度評分顯著正相關(guān)[7]。細(xì)胞和動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)一步顯示，高尿酸刺激能引發(fā)肝細(xì)胞脂質(zhì)沉積，顯著激活肝細(xì)胞NLRP3 炎癥小體并促進(jìn)肝臟炎癥反應(yīng)；降尿酸干預(yù)能顯著改善高脂飲食、蛋氨酸膽堿缺乏飲食誘導(dǎo)的NAFLD 小鼠肝臟脂變、炎癥程度[8-9]。

筆者所在團(tuán)隊(duì)前期研究還發(fā)現(xiàn)，載脂蛋白B（ApoB）、殘余膽固醇等脂代謝紊亂相關(guān)指標(biāo)也與NAFLD 風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。殘余膽固醇是富含甘油三酯的脂蛋白膽固醇，包括所有非低密度脂蛋白膽固醇和非高密度脂蛋白膽固醇的膽固醇含量。血清殘余膽固醇水平與心血管疾病、腦血管意外、2 型糖尿病及慢性腎病等多種代謝性疾病的具有相關(guān)性。本團(tuán)隊(duì)基于人群的橫斷面研究、前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，血清殘余膽固醇水平與NAFLD 患病風(fēng)險(xiǎn)、發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)及遠(yuǎn)期死亡風(fēng)險(xiǎn)均顯著正相關(guān)，表明血清殘余膽固醇水平或許可以作為NAFLD 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)評估和轉(zhuǎn)歸預(yù)測的指標(biāo)[10-11]。

2 NAFLD 診斷技術(shù)研究

肝穿刺活檢病理學(xué)檢查是診斷NAFLD 的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但存在出血、感染等風(fēng)險(xiǎn)，費(fèi)用相對較高，肝穿刺取材存在抽樣誤差，病理讀片存在主觀偏差等不足。相較于常規(guī)的經(jīng)皮肝穿刺活檢，超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下肝穿刺更為安全，或許是新的穿刺路徑選擇[12]。基于人工智能技術(shù)的肝臟病理讀片，能提高NAFLD患者肝臟病理診斷的準(zhǔn)確性[13]。

腹部超聲是診斷NAFLD 最常用的方法，但對輕度脂變不敏感，也不能準(zhǔn)確評估肝臟脂變嚴(yán)重程度。肝臟彈性成像技術(shù)近年來廣泛應(yīng)用于臨床，對評估NAFLD 患者肝臟脂變、纖維化程度有一定參考價(jià)值，但測定結(jié)果受到患者腹壁脂肪厚度的影響。近年來越來越多的證據(jù)表明，磁共振質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)（MRI-PDFF）能準(zhǔn)確評估肝臟脂變程度，被認(rèn)為是最佳的肝臟脂變程度無創(chuàng)診斷方法，在以肝臟脂變?yōu)橹饕K點(diǎn)指標(biāo)的臨床研究中被廣泛采用。

無創(chuàng)診斷標(biāo)志物是NAFLD 研究的熱點(diǎn)之一。蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)等技術(shù)的發(fā)展，為NAFLD 血清標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)提供了新方法。NAFLD 無創(chuàng)診斷模型的研究也備受關(guān)注，脂肪肝指數(shù)（FLI）是基于歐洲人群最早建立的NAFLD 無創(chuàng)診斷模型。筆者所在團(tuán)隊(duì)根據(jù)中國NAFLD 患者的臨床特征，建立了基于體質(zhì)量指數(shù)、空腹血糖、甘油三酯、ALT/AST 的NAFLD無創(chuàng)診斷模型—ZJU指數(shù)，該模型能較好地評估NAFLD 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，診斷效能優(yōu)于FLI、肝臟脂肪變性指數(shù)（HIS）等無創(chuàng)診斷模型[14]。但NAFLD 患者向NASH、肝硬化甚至肝癌進(jìn)展的預(yù)測模型仍待建立。國外學(xué)者近期報(bào)道，基于年齡、2 型糖尿病、白蛋白、膽紅素、血小板計(jì)數(shù)等指標(biāo)建立的NAFLD 結(jié)局評分（NOS）能較準(zhǔn)確預(yù)測NAFLD 患者遠(yuǎn)期不良結(jié)局，但該模型需要在不同患者群體中驗(yàn)證[15]。

3 NAFLD 治療方法研究

通過控制飲食和適度運(yùn)動來減輕體質(zhì)量是治療NAFLD的基石，減少熱量攝入、改善膳食結(jié)構(gòu)、調(diào)整進(jìn)食時(shí)間是飲食控制的三個(gè)方面。近年來越來越多的研究表明，間歇性斷食有益于NAFLD 防治[16]。然而，間歇性斷食的頻率、斷食時(shí)間段需個(gè)體化設(shè)計(jì)。筆者團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，不吃早飯雖能減少熱量攝入，但反而增加NAFLD 患者遠(yuǎn)期心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)[17]。適度運(yùn)動對NAFLD 防治也至關(guān)重要，運(yùn)動方式和強(qiáng)度需要因地制宜、因人而異。慢跑、快走、抗阻運(yùn)動等均有助于改善NAFLD，但患者依從性不高是行為干預(yù)面臨的主要問題。NAFLD 患者對疾病缺乏充分的認(rèn)知是導(dǎo)致依從性不高的重要原因。加強(qiáng)健康宣教、改進(jìn)健康管理措施，比如以社區(qū)為基礎(chǔ)的疾病管理、基于互聯(lián)網(wǎng)的健康宣教，對于提高NAFLD 防治效率有積極作用。

NAFLD 的治療目前仍缺乏有效藥物。NAFLD的發(fā)生發(fā)展是多因素多步驟的復(fù)雜過程，造成NAFLD 患者存在很大異質(zhì)性，使得其藥物治療尤為困難。近年來開展的多項(xiàng)多中心臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑、成纖維細(xì)胞生長因子21（FGF21）模擬劑對NAFLD 治療有積極作用，但需要更多更大樣本的臨床研究證實(shí)[18-19]。

4 NAFLD 更名的爭論與機(jī)遇

1980年，Jurgen Ludwig 最早提出了NASH這一術(shù)語；1986年，F(xiàn)enton Schaffner 在NASH 的基礎(chǔ)上，提出了NAFLD 的概念。越來越多的證據(jù)表明，NAFLD 與機(jī)體代謝紊亂密切關(guān)聯(lián)。鑒于“非酒精性”不能準(zhǔn)確反映NAFLD 的本質(zhì)特征，Mohammed Eslam于2020年倡議將NAFLD 更名為代謝相關(guān)脂肪性肝病（MAFLD）[20]。2023年，美國肝病研究協(xié)會、歐洲肝臟研究協(xié)會、拉丁美洲拉美健康研究協(xié)會等聯(lián)合倡議將NAFLD 更名為代謝功能障礙相關(guān)的脂肪性肝?。∕ASLD）[21]。

MAFLD突出了代謝功能障礙的重要性，有助于提高對脂肪性肝病本質(zhì)特征的認(rèn)識并促進(jìn)疾病防治工作。國內(nèi)外臨床研究結(jié)果顯示，MAFLD比NAFLD更能預(yù)測脂肪性肝病患者的肝臟和心血管疾病不良結(jié)局[22-23]。然而，值得指出的是，MAFLD 的定義不盡完美，比如，超重/肥胖、2 型糖尿病、代謝功能障礙的診斷較為繁瑣，胰島素檢測在基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)并非常規(guī)開展，超敏C 反應(yīng)蛋白水平易受感染影響。筆者團(tuán)隊(duì)基于中國NAFLD 患者代謝紊亂特征，參考了代謝綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)，提出了超重/肥胖、血壓升高、三酰甘油升高、血糖異常及高尿酸血癥等5 選2的簡化MAFLD 診斷標(biāo)準(zhǔn)；對一萬余人最長7年隨訪結(jié)果顯示，簡化MAFLD 診斷標(biāo)準(zhǔn)能更準(zhǔn)確預(yù)測脂肪性肝病患者2 型糖尿病、高血壓、頸動脈粥樣硬化等代謝結(jié)局[24]。

MASLD 的定義也強(qiáng)調(diào)了代謝功能障礙的重要性，其診斷標(biāo)準(zhǔn)較MAFLD更為簡化，但相對較為寬松。在診斷脂肪肝的基礎(chǔ)上，僅合并一個(gè)代謝紊亂即診斷為MASLD，有可能把一部分代謝風(fēng)險(xiǎn)較低的脂肪性肝病患者納入MASLD 的診斷。事實(shí)上，筆者分析了美國國家健康和營養(yǎng)檢查調(diào)查（NHANES）數(shù)據(jù)庫發(fā)現(xiàn)，合并一個(gè)代謝異常的脂肪性肝病患者，遠(yuǎn)期死亡風(fēng)險(xiǎn)并未顯著升高。因此，參考2 型糖尿病、高血壓的診斷模式，把不合并或僅合并一個(gè)代謝紊亂的脂肪性肝病患者定義為MASLD 前期（pre-MASLD）或許更為合適。

5 總結(jié)與展望

NAFLD已經(jīng)成為臨床最常見的慢性肝病，防治形勢嚴(yán)峻。截止目前，不管是更名前的NAFLD，還是更名后的MAFLD/MASLD，治療仍缺乏有效藥物。從代謝紊亂的源頭控制上開展工作，深入揭示NAFLD 發(fā)生發(fā)展的危險(xiǎn)因素，建立NAFLD 轉(zhuǎn)歸預(yù)后的精準(zhǔn)評估技術(shù)，總結(jié)形成患者依從性好的行為干預(yù)策略，對于提升NAFLD 防治水平、降低疾病危害有積極意義。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突