基于FAERS 數(shù)據(jù)庫(kù)的奧馬環(huán)素不良反應(yīng)信號(hào)挖掘與分析

張燦華，蘇健芬，付喜花，唐郁寬，彭新生

1.廣東醫(yī)科大學(xué) 藥學(xué)院，廣東 東莞 523808

2.廣州市番禺區(qū)中心醫(yī)院 藥學(xué)部，廣東 廣州 511400

3.廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第六醫(yī)院/清遠(yuǎn)市人民醫(yī)院 藥學(xué)部，廣東 清遠(yuǎn) 511518

4.廣州市番禺區(qū)中心醫(yī)院 感染科，廣東 廣州 511400

5.廣州市番禺區(qū)中心醫(yī)院 微創(chuàng)介入科，廣東 廣州 511400

奧馬環(huán)素是氨甲基四環(huán)素成功在臨床應(yīng)用的首個(gè)品種，是在米諾環(huán)素的化學(xué)結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上對(duì)C9位氨甲基進(jìn)行修飾合成的，從而幫助其擴(kuò)大細(xì)菌抗菌譜，降低細(xì)菌耐藥性并改善藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)特性[1]。奧馬環(huán)素于2018 年10 月率先在美國(guó)獲得美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)上市，并在2021 年12 月獲得我國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市[2]。奧馬環(huán)素不僅對(duì)急性細(xì)菌性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染和社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎的常見(jiàn)致病菌具有較好的療效，并且對(duì)產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶的大腸埃希菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌和耐青霉素肺炎鏈球菌等均具良好的抗菌作用，并且在治療社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎和急性細(xì)菌性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染方面療效不劣于莫西沙星和利奈唑胺[3-4]。另外，研究表明年齡、性別并不會(huì)影響奧馬環(huán)素藥物暴露量，而且在輕度、中度或重度肝功能不全或腎功能不全的患者接受奧馬環(huán)素后，藥動(dòng)學(xué)參數(shù)和健康受試者無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且耐受性良好。因此，奧馬環(huán)素在老年患者或肝、腎功能不全的患者中的使用并不需要進(jìn)行劑量的調(diào)整[5-7]。

奧馬環(huán)素在我國(guó)已獲批用于急性細(xì)菌性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染和社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎，并且已進(jìn)入我國(guó)醫(yī)保目錄[2]，但由于奧馬環(huán)素在國(guó)內(nèi)外上市時(shí)間短、臨床應(yīng)用日益廣泛、上市后安全性研究資料相對(duì)較少。因此，對(duì)奧馬環(huán)素的不良反應(yīng)（ADR）風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)進(jìn)行挖掘和分析，進(jìn)而了解奧馬環(huán)素上市后的安全性，對(duì)臨床合理用藥具有重要意義。本研究基于美國(guó)食品藥物管理局不良事件報(bào)告系統(tǒng)（FAERS）數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)奧馬環(huán)素的ADR 監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)進(jìn)行充分的挖掘與分析，可以及時(shí)發(fā)現(xiàn)新的或罕見(jiàn)的ADR，避免大規(guī)模藥害事件的發(fā)生，有效提高奧馬環(huán)素的用藥水平，對(duì)促進(jìn)奧馬環(huán)素上市后再評(píng)價(jià)、臨床合理和安全用藥具有重要意義。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源

提取FAERS 數(shù)據(jù)庫(kù)2018 年第4 季度至2023年第2 季度共19 個(gè)季度的數(shù)據(jù)，選擇其中的人口學(xué)信息（DEMO）、藥品信息（DRUG）、不良事件信息（REAC）、診斷/適應(yīng)證（INDI）4 個(gè)子數(shù)據(jù)庫(kù)導(dǎo)入MySQL 8.0 軟件進(jìn)行后續(xù)的研究分析。

1.2 數(shù)據(jù)篩選

選取奧馬環(huán)素的商品名和通用名作為藥品名稱檢索關(guān)鍵詞（Omadacycline、Nuzyra、Amadacycline、BAY-73-7388、D01AA），篩選出奧馬環(huán)素相關(guān)的ADR，并根據(jù)FAERS 說(shuō)明文件去除DEMO 表重復(fù)報(bào)告，選取以?shī)W馬環(huán)素為首要懷疑藥品的數(shù)據(jù)作為初始研究數(shù)據(jù)。

1.3 數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化

利用ICH《國(guó)際醫(yī)學(xué)用語(yǔ)詞典》（MedDRA）中藥物不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)集的首選術(shù)語(yǔ)（PT）和系統(tǒng)器官分類首選語(yǔ)（SOC）對(duì)ADR 進(jìn)行分類和描述，并進(jìn)行中英文映射。

1.4 信號(hào)檢測(cè)方法

采用頻數(shù)法中的報(bào)告比值比法（ROR）聯(lián)合綜合標(biāo)準(zhǔn)法（MHRA）進(jìn)行信號(hào)挖掘[8-9]。頻數(shù)法基于四格表（表1），具體公式如表2 所示，信號(hào)值越大表明所分析的ADR 與對(duì)應(yīng)藥品的統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)越強(qiáng)。統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS 26.0 版軟件和Microsoft Excel 16.65 版軟件。

表1 頻數(shù)法四格表Table 1 Four-fold table of frequency method

表2 ROR 法和MHRA 法的計(jì)算公式Table 2 Formulas of ROR and MHRA

1.5 數(shù)據(jù)處理

對(duì)以?shī)W馬環(huán)素為首要懷疑藥物的ADR 高危信號(hào)進(jìn)行提取，對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行挖掘處理后，篩選出同時(shí)滿足ROR 法和MHRA 法信號(hào)檢測(cè)閾值的ADR 高危信號(hào)數(shù)據(jù)，并且為了得到頻次較高且參考價(jià)值高的ADR 高危信號(hào)，本研究予以排除明顯無(wú)參考價(jià)值（如產(chǎn)品儲(chǔ)存錯(cuò)誤、劑量遺漏、產(chǎn)品問(wèn)題等非不良反應(yīng)相關(guān)信號(hào)）和無(wú)法判斷（試驗(yàn)檢查異常、心臟疾病、血壓不正常等）的PT[10]。

2 結(jié)果

2.1 不良反應(yīng)的基本情況

經(jīng)過(guò)數(shù)據(jù)清洗后，共獲取2018 年第4 季度—2023 年第2 季度首要懷疑藥物的ADR 記錄了27 099 292 份報(bào)告，334 例患者1 180 份ADR 報(bào)告與奧馬環(huán)素有關(guān)，其中女性197 例（占58.38%），男性111 例（占33.23%），僅有28 例（占8.38%）性別相關(guān)信息缺失；在已報(bào)告年齡的患者中，平均年齡為57.81 歲，中位年齡為61 歲；僅收集到來(lái)自中國(guó)和美國(guó)的報(bào)告數(shù)據(jù)，并以美國(guó)報(bào)告的病例為主，其占比可達(dá)96.11%。自2018 年奧馬環(huán)素上市后，其相關(guān)ADR 病例整體呈增多趨勢(shì)，2020 年后趨于相對(duì)穩(wěn)定狀態(tài)，而2023 年上半年僅有12 病例數(shù)（38例報(bào)告例數(shù)）。在適應(yīng)證上，主要用于分枝桿菌感染（79 例，23.65%），報(bào)告基本信息參見(jiàn)圖1、表3。

圖1 2018 年第4 季度年—2023 年第2 季度FAERS 數(shù)據(jù)庫(kù)中奧馬環(huán)素相關(guān)ADR 逐年報(bào)告數(shù)量Fig.1 Yearly reports of omadacycline related events from 2018 Q4 to 2023 Q2 in FAERS

表3 2018 年第4 季度—2023 年第2 季度FAERS 數(shù)據(jù)庫(kù)中奧馬環(huán)素相關(guān)ADR 報(bào)告基本信息Table 3 Primary information of omadacycline related events reported from 2018 Q4 to 2023 Q2 in FAERS

2.2 ADR 信號(hào)分析結(jié)果

對(duì)奧馬環(huán)素為首要懷疑藥品的ADR 信號(hào)進(jìn)行提取，經(jīng)ROR 法和MHRA 法篩選后并排除假陽(yáng)性信號(hào)后，共獲得35 個(gè)奧馬環(huán)素相關(guān)且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的ADR 信號(hào)，信號(hào)強(qiáng)度排名前5 位的ADR 分別為植入物部位外滲（ROR＝352.39）、牙齒變色（ROR＝241.35）、傷口葡萄球菌感染（ROR＝157.69）、噴射樣嘔吐（ROR＝73.16）、急性肺損傷（ROR＝59.23），其中有12 個(gè)ADR 尚未在說(shuō)明書上收錄，分別為急性肺損傷、糞便松軟、嗜酸粒細(xì)胞增多癥、唇部腫脹、黑便、精神狀態(tài)改變、盜汗、眼腫、胃食管反流病、皮膚變色、視物模糊、體質(zhì)量下降。按信號(hào)強(qiáng)度進(jìn)行排序后奧馬環(huán)素相關(guān)ADR報(bào)告信息見(jiàn)表4。

表4 奧馬環(huán)素挖掘信號(hào)排序（信號(hào)強(qiáng)度）Table 4 Omadacycline mining signal sorting (signal strength)

2.3 各SOC ADR 報(bào)告及高危信號(hào)分類情況

利用MedDRA 25.0 對(duì)奧馬環(huán)素產(chǎn)生高危信號(hào)的PT 進(jìn)行SOC 映射分類，共累及器官系統(tǒng)13 個(gè)，在生成信號(hào)的總計(jì)299 例報(bào)告中，報(bào)告例數(shù)位居前5 的器官系統(tǒng)包括感胃腸系統(tǒng)疾?。?1 個(gè)信號(hào)，178例，占比59.53%）、各類檢查（7 個(gè)信號(hào)，48 例，16.05%）、皮膚及皮下組織類疾病（4 個(gè)信號(hào)，18 例，6.02%）、免疫系統(tǒng)疾?。? 個(gè)信號(hào)，11 例，3.68%）和感染及侵染類疾?。? 個(gè)信號(hào)，10 例，3.34%）。SOC 下奧馬環(huán)素的ADR 信號(hào)具體分布情況見(jiàn)圖2。

3 討論

本研究為基于FAERS 數(shù)據(jù)庫(kù)使用ROR 聯(lián)合MHRA 法對(duì)奧馬環(huán)素的ADR 數(shù)據(jù)進(jìn)行挖掘與分析，對(duì)表4、圖2 的數(shù)據(jù)分析可知奧馬環(huán)素占比最大的SOC 是胃腸系統(tǒng)疾病、各類檢查，以及皮膚及皮下組織類疾病，并且報(bào)告例數(shù)最多的ADR 為惡心、嘔吐，其次為上腹痛、腹部不適、超敏反應(yīng)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高等，并且適應(yīng)證主要為分枝桿菌感染、膿腫分枝桿菌感染、皮膚感染、蜂窩組織炎、肺炎。3 項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)研究[11-13]和藥品說(shuō)明書指出奧馬環(huán)素最常見(jiàn)的藥物相關(guān)ADR 為胃腸道反應(yīng)（以惡心、嘔吐為主，且在用藥后的第1、2 天，惡心和嘔吐的發(fā)生率可達(dá)到25.5%、12.5%）、各類檢查異常（天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高等），絕大多數(shù)為輕度ADR，其中僅有1.9%的受試者因不良事件而提前中止治療。另外，奧馬環(huán)素用于治療膿腫分枝桿菌的體外活性試驗(yàn)和回顧性分析[3,14]顯示奧馬環(huán)素比替加環(huán)素有更好的耐受性，并且用于口服給藥，可成為膿腫分枝桿菌感染的新治療選擇。以上研究與本研究的結(jié)果基本一致，進(jìn)一步證實(shí)了此次研究的可信度，并且提示臨床上使用奧馬環(huán)素應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注其胃腸系統(tǒng)的ADR，特別是起始用藥后的第1、2 天。

本研究中奧馬環(huán)素關(guān)聯(lián)性最強(qiáng)的ADR 為植入物部位外滲（ROR＝352.39），與2 項(xiàng)全球性臨床試驗(yàn)[12-13]的結(jié)果相似：輸注部位反應(yīng)（如輸注部位外滲、紅斑等）為奧馬環(huán)素最常見(jiàn)ADR 之一且發(fā)生率≥2%，且藥物出現(xiàn)外滲時(shí)會(huì)導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)不同程度的損傷[15]，因此，在靜脈使用奧馬環(huán)素期間需特別注意對(duì)注射部位的監(jiān)護(hù)，預(yù)防輸注部位外滲。另外，奧馬環(huán)素與牙齒變色（ROR＝241.35）關(guān)聯(lián)性強(qiáng)，與其他四環(huán)素一樣，在牙齒發(fā)育期間（妊娠后期、嬰兒期和8 歲以下的兒童期）使用，可能會(huì)導(dǎo)致牙齒永久性變色，在長(zhǎng)期使用時(shí)更常見(jiàn)，且在短期療程重復(fù)給藥亦有出現(xiàn)[16]，因此不建議在該類人群中使用奧馬環(huán)素。

在感染及侵染類疾病中，本研究觀察到葡萄球菌感染和傷口葡萄球菌感染等感染相關(guān)ADR，臨床試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)奧馬環(huán)素與感染相關(guān)的事件可達(dá)2.1%，大多數(shù)是社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎進(jìn)展或并發(fā)證的結(jié)果[11]，因此，葡萄球菌感染等感染相關(guān)ADR可認(rèn)為是使用奧馬環(huán)素的適應(yīng)證，這與之前研究[17]提出的“所檢測(cè)出的不良反應(yīng)信號(hào)與相應(yīng)藥物所治療的潛在疾病相關(guān)，而不是其真正不良反應(yīng)”的觀點(diǎn)相一致。臨床上需要使用奧馬環(huán)素治療的患者大多都是復(fù)雜性感染，自身免疫功能低下，易合并其他細(xì)菌或者真菌的感染，因此臨床用藥時(shí)需注意繼發(fā)性感染的發(fā)生，如念珠菌感染。

值得注意的是，本研究挖掘出了12 個(gè)奧馬環(huán)素藥品說(shuō)明書中尚未收錄的相關(guān)ADR，分別為急性肺損傷、胃食管反流病、糞便松軟、嗜酸粒細(xì)胞增多癥、唇部腫脹、黑便、精神狀態(tài)改變、盜汗、眼腫、皮膚變色、視物模糊、體質(zhì)量降低。1 項(xiàng)研究指出由于促炎性細(xì)胞因子反應(yīng)的過(guò)度激活會(huì)導(dǎo)致患有細(xì)菌性肺炎和其他肺部疾病者出現(xiàn)急性肺損傷，具有免疫調(diào)節(jié)活性的抗菌藥物可以減少細(xì)胞因子介導(dǎo)的組織損傷并改善預(yù)后，而奧馬環(huán)素具有獨(dú)特而廣泛的免疫調(diào)節(jié)特性，這種活性支持其在免疫反應(yīng)過(guò)度激活導(dǎo)致組織損傷和不良結(jié)果的環(huán)境中使用[18]。因此，急性肺損傷尚不能排除為患者肺部感染的合并證，臨床需注意鑒別。胃食管反流病臨床表現(xiàn)為上腹痛等[19]，本研究中奧馬環(huán)素常見(jiàn)上腹痛、腹部不適等的ADR，提示奧馬環(huán)素與胃食管反流病可能相關(guān)。而皮膚變色可能與注射液部位的外滲相關(guān)。奧馬環(huán)素以原型在糞便中排泄的比例高達(dá)81.8%[20]，因此不排除奧馬環(huán)素與糞便中的成分發(fā)生反應(yīng)導(dǎo)致“糞便松軟”和“黑便”。另外，以?shī)W馬環(huán)素與嗜酸粒細(xì)胞增多癥、唇部腫脹、精神狀態(tài)改變、盜汗、眼腫、視物模糊和體質(zhì)量降低為搜索關(guān)鍵詞在中國(guó)知網(wǎng)和PubMed 等數(shù)據(jù)庫(kù)，未見(jiàn)奧馬環(huán)素引發(fā)此類ADR 相關(guān)報(bào)道，有可能是假陽(yáng)性的數(shù)據(jù)，也可能是臨床上罕有的或者未能識(shí)別的ADR 信號(hào)[21]，因此，這些未在說(shuō)明書收錄的ADR 需要臨床在使用奧馬環(huán)素過(guò)程中引起重視和驗(yàn)證。

本研究具有一定的局限性，如雖然ROR 法和MHRA 法可以檢測(cè)出ADR 與目標(biāo)藥品是否存在統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)性，但尚不能區(qū)分是否存在其他合并用藥等的影響因素[22]，因此，其統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)性僅能體現(xiàn)目標(biāo)藥物與ADR 之間的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度，尚不能判斷二者的因果關(guān)系，仍需進(jìn)行相應(yīng)的臨床試驗(yàn)研究和評(píng)估探討其因果關(guān)系。

基于FAERS 數(shù)據(jù)庫(kù)使用ROR 法和MHRA 法對(duì)ADR 信號(hào)進(jìn)行挖掘與分析，可以為奧馬環(huán)素上市后的再評(píng)價(jià)提供一個(gè)新路徑，進(jìn)一步補(bǔ)充完善說(shuō)明書的相關(guān)ADR，促進(jìn)臨床安全合理地使用奧馬環(huán)素，從而保障患者的利益。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突