上尿路尿路上皮癌預(yù)后相關(guān)的基因組學(xué)研究進(jìn)展

劉友圣，王 飛

（海南醫(yī)學(xué)院附屬海南醫(yī)院，海南省人民醫(yī)院泌尿外科， 海南 海口 570311）

上尿路尿路上皮癌（upper tract urothelial carcinoma，UTUC）與膀胱尿路上皮癌 （bladder urothelial carcinoma，BUC）同屬尿路上皮癌，包括腎盂癌和輸尿管癌，其中腎盂癌發(fā)病率大約為輸尿管癌的兩倍。據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報導(dǎo)，UTUC 約占全部尿路上皮癌的5%～10%，國內(nèi)發(fā)病率遠(yuǎn)高于西方國家［1］。UTUC 更常見于男性患者，男女比例大約為2∶1，年齡在70～90 歲之間發(fā)病率最高，且其發(fā)病因素較多，被認(rèn)為與遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌（Lynch 綜合征）［2］、吸煙、職業(yè)性接觸致癌芳香胺物質(zhì)（聯(lián)苯胺和β-萘）、馬兜鈴酸所致P53 基因特異性突變等有關(guān)［1，3］。與BUC 相比，UTUC 較為少見，但因其60%的腫瘤表現(xiàn)有侵襲力強(qiáng)的特點，患者總生存期（OS）較短，術(shù)后多數(shù)患者表現(xiàn)預(yù)后不良［1，4］。大量臨床研究證明，早發(fā)現(xiàn)，早診斷，早治療，能最大程度延長患者OS。近年來，隨著靶向藥物和免疫藥物的面世，能使UTUC 患者獲益的藥物研究也越來越多。相對而言，其基礎(chǔ)研究（基因相關(guān)性研究）的需求也越來越迫切。因此，需要篩查更多的UTUC 預(yù)后基因來指導(dǎo)臨床治療，使患者獲益。

1 UTUC 預(yù)后相關(guān)因素研究進(jìn)展

1.1 術(shù)前因素

目前已有研究表明年齡、性別、種族、吸煙、腫瘤原發(fā)灶所在部位以及手術(shù)是否延期等這些術(shù)前因 素 與UTUC 預(yù) 后 及 患 者 總 生 存 率 相 關(guān)［2，4］。其中，Behfae 等［5］通過回顧性 分 析520 例UTUC 患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)體重指數(shù)（BMI）、腫瘤復(fù)發(fā)率、癌癥特異性及是否行根治性腎輸尿管切除術(shù)（RNU）均與患者總體生存率相關(guān)，通過影響體重指數(shù)來改善患者預(yù)后有部分指導(dǎo)意義。而Dalpiaz 等［6］對171例非轉(zhuǎn)移性 UTUC 患者資料進(jìn)行回顧性分析后提出，術(shù)前評估中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值（dNLR）較高的患者在UTUC 術(shù)后表現(xiàn)出更高的癌癥特異性和總體死亡率，這提示dNLR 比值作為未來潛在的預(yù)測指標(biāo)，存在部分研究價值。值得注意的是，近期有研究發(fā)現(xiàn)，全身免疫炎癥指數(shù)（SII）與纖維蛋白原（FIB）聯(lián)合評分可輔助判斷UTUC 患者的預(yù)后［7］，但因其研究樣本量較少，其結(jié)論可信度尚待確鑿。該項術(shù)前檢測方法因其安全性，新穎性的特點，也成為了近來的熱點話題。綜上，筆者認(rèn)為，在UTUC 臨床預(yù)測模型研究中，也可將BMI， dNLR比值，SII-FIB 聯(lián)合評分等納入研究標(biāo)準(zhǔn)，構(gòu)建預(yù)后模型。

1.2 術(shù)后因素

腫瘤分期與分級是公認(rèn)的影響UTUC 預(yù)后的主要因素。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤侵犯淋巴管、術(shù)后病理標(biāo)本切緣陽性等是腫瘤轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)的重要因素。其中，病理分級為高級別，臨床分期為T2～T4 期，存在脈管淋巴結(jié)侵犯（LVI）均是影響UTUC 患者預(yù)后的獨立危險因素［8］。

2 UTUC 的基因組學(xué)研究進(jìn)展

隨著UTUC 疾病在臨床治療上的改變，越來越多的研究集中在該病的分子層面。因此，探討在UTUC 研究中的基因組學(xué)特點，有助于指導(dǎo)風(fēng)險評估和今后的臨床決策。目前，根據(jù)從UTUC 全基因組測序所得的結(jié)果上看，其最常見的基因組改變包括以下幾類：FGFR3（成纖維細(xì)胞生長因子受體）；TP53/MDM2 抑癌基因；KMT2D/KDM6A（染色質(zhì)修飾基因）及其他典型的腫瘤抑癌或原癌基因（CDKN2A/RAS）。當(dāng)然，并非所有影響UTUC 的基因組改變都對患者預(yù)后及臨床決策具有指導(dǎo)意義。根據(jù)UTUC 腫瘤發(fā)病因素的影響，可以將其基因組分為兩大類：（1）常見型UTUC 基因組；（2）特殊類型UTUC 基因組。

2.1 常見型UTUC 基因組

2.1.1 FGFR3-成纖維細(xì)胞生長因子受體3

2.1.1.1 FGFR3 在UTUC 中的表達(dá)差異 FGFR3（Fibroblast growth factor receptor 3）基因所編碼的蛋白質(zhì)屬于成纖維細(xì)胞生長因子受體家族成員之一，為一種酪氨酸激酶受體，主要參與調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長與分化、骨骼發(fā)育、血管生成等。其基因改變除了在UTUC 中表達(dá)，也在乳腺癌、結(jié)直腸癌、骨骼發(fā)育不良中有相關(guān)發(fā)現(xiàn)。

在UTUC 中，F(xiàn)GFR3 突變主要與低級別腫瘤和T1，T2 期（早期）腫瘤相關(guān)。具有該突變類型的患者，其腫瘤進(jìn)展風(fēng)險性低，侵襲性較弱，預(yù)后普遍較好。2012 年，Lyle 等［9］通過分離純化腫瘤DNA，并使用RT-PCR（逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)）評估FGFR3 突變率，在40%腫瘤組織中發(fā)現(xiàn)有FGFR3 突變，并得出該突變主要與低級別腫瘤、非侵襲性腫瘤相關(guān)。為了驗證FGFR3 在UTUC 中的突變率，Sfakianos 等［10］通過分析83 名包含高級別和低級別UTUC 患者，發(fā)現(xiàn)FGFR3 突變率大約為54%，在高級別腫瘤中突變率大約為35.6%。而Audenet 等［11］在UTUC 和UCB 行腫瘤相關(guān)性分析中發(fā)現(xiàn)UTUC患者FGFR3 的突變頻率大約為40%，P＜0.001。最 后，Robinson 等［12］通 過使 用WES 也 證 實 了FGFR3 突變的高患病率。近來，有研究表明，F(xiàn)GFR3在高級別腫瘤中的突變率有上升的趨勢，結(jié)合低級別腫瘤中的高突變率，針對FGFR3 突變的靶向藥物研究迫在眉睫。

2.1.1.2 FGFR3 點突變及基因融合 在FGFR3 基因突變中，突變位點的突變頻率也不盡相同，部分患者甚至可能出現(xiàn)基因融合現(xiàn)象，其中最多見于FGFR3 基因的酪氨酸激酶編碼域與TACC3 的編碼域發(fā)生融合。Pal 等［13］采用免疫組化的形式對67例腫瘤組織進(jìn)行全基因組分析，發(fā)現(xiàn)FGFR3 R248C 點突變率為50%，F(xiàn)GFR3 S249C 點突變率占37.5%，而FGFR3-TACC3 基因融合率高達(dá)12.5%。2018 年，美國哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)中心（CUMC）對FGFR3-TACC3 基因融合現(xiàn)象進(jìn)行了一項機(jī)制研究，發(fā)現(xiàn)具有這種融合現(xiàn)象的腫瘤大部分在以線粒體功能激活為特征的轉(zhuǎn)錄亞群中，通過激活氧化磷酸化和線粒體合成，誘導(dǎo)對氧化代謝抑制劑的敏感性［14］。研究人員發(fā)現(xiàn)，這種基因融合是一種對FGFR 抑制劑敏感的致癌基因，依賴于線粒體功能激活。那么，使用FGFR 抑制劑治療FGFR3-TACC3 基因融合型腫瘤或許能成為未來的向標(biāo)。針對這項機(jī)制研究，筆者猜測，存在此類基因融合的腫瘤或許與鐵死亡有關(guān)。關(guān)于基因融合現(xiàn)象，MOSS 團(tuán)隊在其研究中發(fā)現(xiàn)了一種新型的基因融合SH3KBP1-CNTNAP5。 SH3KBP1 也 被 稱 為CIN85，可促進(jìn)多種癌癥進(jìn)展，其中包括乳腺癌、結(jié)腸癌、頭頸癌［15］。研究人員發(fā)現(xiàn)，這種新型的基因融合可能在信號受體的再循環(huán)或降解中充當(dāng)一定作用。

2.1.1.3 FGFR3 突變的臨床意義 類比于膀胱癌及乳腺癌，在高級別UTUC FGFR3 突變患者的腫瘤也發(fā)現(xiàn)了豐富的尿乳頭亞型，這種亞型已經(jīng)被證實與管腔基因表達(dá)和T 細(xì)胞特征缺失有一定關(guān)聯(lián)，激活的FGFR 信號可能使癌細(xì)胞通過自主方式導(dǎo)致免疫細(xì)胞耗竭［12，15］。當(dāng)然，激活的FGFR3 信號與免疫系統(tǒng)之間的相互作用機(jī)制導(dǎo)致T 細(xì)胞缺失的表達(dá)亞型尚未被具體描述，抑制FGFR3 信號是否可以使體內(nèi)免疫系統(tǒng)激活也有待探究［16］。隨著測序技術(shù)的更新迭代，越來越多的證據(jù)表明，F(xiàn)GFR3突變類型的UTUC 患者預(yù)后相對較好。通過基因檢測、病理組織標(biāo)本IHC（免疫組化）、FISH（熒光原位雜交）檢測，發(fā)現(xiàn)不同表達(dá)亞型來指導(dǎo)臨床治療，可能使患者獲益。

2.1.2 TP53

2.1.2.1 TP53 在UTUC 中 的 表 達(dá) 差 異 TP53 是一種抑癌基因，該基因所編碼的抑癌蛋白包含DNA結(jié)合、轉(zhuǎn)錄激活等功能，這種蛋白能調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)，從而誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯、衰老、凋亡、DNA 修復(fù)。TP53 的基因突變與多種癌癥有關(guān)，在所有惡性腫瘤中，超過50%的腫瘤可以出現(xiàn)該類型的基因突變［17］。當(dāng)然，TP53 基因突變在UTUC 中也可見。相較與FGFR3，TP53 的突變多見于高級別腫瘤，且具有更高的基因組不穩(wěn)定性［15］。MOSS 通過測序發(fā)現(xiàn)，TP53 的突變率大約為22.2%，在高級別腫瘤中，其突變 率大約為33.4%［15］。Lee［18］通過對31 例腫瘤樣本進(jìn)行全基因組測序，發(fā)現(xiàn)TP53 的突變率竟高達(dá)70.9%，這可能與其樣本中大多數(shù)為高級別腫瘤有關(guān)。

2.1.2.2 TP53 突變的臨床意義 針對TP53 突變對UTUC 患者的預(yù)后影響，早在2013 年，一篇結(jié)合7項研究成果的Meta 分析指出，TP53 過表達(dá)可能是影響UTUC 患者預(yù) 后的重 要因素［19］。Lee 等［20］也通過分析12 例UTUC 患者的P53 蛋白表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)p53 表達(dá)與血清肌酐水平顯著相關(guān)（P=0.005），且p53 是無進(jìn)展惡性腫瘤（危險比=3.74，P=0.025）和腫瘤特異性生存（危險比=5.87，P=0.030）的獨立預(yù)測因子。這說明TP53 可作為預(yù)測腫瘤預(yù)后的一項指標(biāo)。有意義的是，Chen 通過比較TP53 突變類型與IHC 的關(guān)系中發(fā)現(xiàn)，TP53 突變類型與P53IHC 染色顯著相關(guān)。并且，他發(fā)現(xiàn)TP53 突變同時增加了UTUC 膀胱復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險，這預(yù)示著TP53 可能成為預(yù)測UTUC 患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的潛在生物標(biāo)志物［21］。在后續(xù)發(fā)表的文章中，筆者發(fā)現(xiàn)TP53 突變的患者可能更受益于化療或免疫治療［16］。

2.1.3 染色質(zhì)修飾基因

2.1.3.1 染色質(zhì)修飾基因在UTUC 中的表達(dá)差異KMT2D、KDM6A 和CREBBP 均屬于染色 質(zhì)修飾基因，其中KMT2D 編碼的蛋白質(zhì)屬于組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶，KDM6A 編碼的蛋白質(zhì)屬于組蛋白去甲基酶，CREBBP 編碼的蛋白質(zhì)屬于組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶。大多數(shù)研究表明，染色質(zhì)修飾物的突變在低級別UTUC 和高級別UTUC 之間均常見，并且似乎沒 有 差 異［10］。Sfakianos 等［10］在 其 研 究 中 發(fā) 現(xiàn)，KMT2D 的突變率大約為35%，KDM6A 的突變率大約為34%，CREBBP 突變率較低，約為16%，且更常見于低級別腫瘤。Audenet 等［11］在其實驗中發(fā)現(xiàn)KMT2D 的突變率大約為37%，KDM6A 的突變率大約為32%，與前者的實驗結(jié)果相差無幾。遺憾的是，在染色質(zhì)修飾物的研究中，導(dǎo)致發(fā)生UTUC 的突變通路和機(jī)制研究還有較大的缺陷。

2.1.3.2 染色質(zhì)修飾基因突變的臨床意義 關(guān)于染色質(zhì)修飾基因的探討，KMT2D 的改變及其蛋白表達(dá)可能與UTUC 發(fā)病位置、腫瘤多灶性有關(guān)［22］。與正常樣本相比，UTUC 患者的KDM6A 表達(dá)水平顯著較低，其表達(dá)水平下降與UTUC 分級及患者生存時間顯著相關(guān)，這提示KDM6A 可能成為患者預(yù)后不良的有用預(yù)后因素［23］。遺憾的是，關(guān)于CREBBP的相關(guān)研究在國內(nèi)外研究領(lǐng)域暫無進(jìn)展。

2.1.4 HRAS

HRAS 基因所編碼的蛋白為HRAS 蛋白，屬于一種小GTP 酶。其主要信號通路與細(xì)胞增殖、血管生成及免疫有關(guān)。Sfakianos 等［10］在其實驗中發(fā)現(xiàn)，HRAS 的突變率大約為10%。Yang 等［24］通過對31例UTUC 患者及81 例UCB 患者腫瘤樣本進(jìn)行測序，發(fā)現(xiàn)在UTUC 腫瘤中，HRAS 的突變率大約為22.0%，明顯高于UCB 的3.7%。Audenet 等［11］在其實驗中也發(fā)現(xiàn)，臨床分期＜pT2 期的患者，HRAS 在UTUC 中的改變頻率明顯增高，大約為17%。這些研究并未提及HRAS 基因突變對UTUC 患者預(yù)后產(chǎn)生的影響，也并未歸納HRAS 在高級別腫瘤和低級別腫瘤之間的差異性，但考慮到其在UTUC 腫瘤中突變率較高的因素，我們可以對這種基因展開后續(xù)研究。

2.2 特殊類型的UTUC 基因組

2.2.1 與林奇綜合征相關(guān)的UTUC 基因組

2.2.1.1 LS-UTUC 的臨床特征 林奇綜合征（Lynch Syndrome）屬于遺傳性疾病，是一種常染色體顯性遺傳的癌癥易感綜合征，因錯配修復(fù)（MMR）基因MLH1、MSH2、MSH6、和PMS2 發(fā)生種系突變，可導(dǎo)致結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、上尿路尿路上皮癌和其他癌癥的風(fēng)險增加［25］。在林奇綜合征患者中，UTUC 是繼結(jié)腸癌和子宮內(nèi)膜癌之后的第三常見惡性腫瘤［26］。林奇綜合征患者發(fā)生UTUC 的風(fēng)險比一般人群高22 倍，中位發(fā)病年齡比散發(fā)型UTUC 患者大約早10～15 年［27］。在臨床中患者多以女性為主，男女比例大約0.95/1，平均年齡約在55～60 歲之間。其中，輸尿管腫瘤發(fā)病率較高，約占51%左右，且大部分病人既往有惡性腫瘤家族史［28］。

2.2.1.2 LS-UTUC 的分子機(jī)制 關(guān)于LS-UTUC在分子機(jī)制中的特征，是因為林奇綜合征患者其MMR 基因會發(fā)生種系突變。因MMR 基因參與DNA 錯配修復(fù)，其突變或失活均會導(dǎo)致DNA 堿基配對發(fā)生錯誤。而存在DNA 錯配修復(fù)功能缺陷（dMMR）的癌癥包含眾多的突變，這些突變被定義為 具 有 微 衛(wèi) 星 不 穩(wěn) 定 性（MSI），因 此，MSI 是dMMR 的 標(biāo) 志［29］?？?以 通 過 檢 測MMR 蛋 白 表 達(dá)情況來判斷并識別出MSI/dMMR［29］。根據(jù)樣本中微衛(wèi)星的豐滿程度，腫瘤可以被分為MSI 高，MSI低，MSI 穩(wěn)定3 種類型。當(dāng)UTUC 患者其MMR 基因發(fā)生種系突變時，那么這類患者患有LS 的風(fēng)險會增加。

2.2.1.3 LS-UTUC 在基因?qū)用嬷械谋磉_(dá)差異 那么，林奇綜合征相關(guān)UTUC（LS-UTUC）患者與散發(fā)型UTUC 患者在基因突變特征，以及患者預(yù)后方面是否有差異呢。Donahu 等［30］通過對17 例已證實的與林奇綜合征相關(guān)UTUC（LS-UTUC）患者進(jìn)行靶向測序，并將結(jié)果與82 例散發(fā)型UTUC 患者的測序結(jié)果做對比，發(fā)現(xiàn)LS-UTUC 單個腫瘤的突變中位數(shù)顯著高于散發(fā)型UTUC（58：6；P＜.001），且KMT2D、CREBBP、ARID1A 或DNA 損傷和修復(fù)基因的改變頻率顯著增高，NOTCH1、NOTCH3、RB1、CDKN1B 的基因改變幾乎只存在于LSUTUC 中。有趣的是，F(xiàn)GFR3 R248C 點突變在LSUTUC 中被高度富集，這可能作為篩查LS-UTUC患者的一個潛在生物標(biāo)記物。

2.2.1.4 LS-UTUC 的預(yù)后情況 而關(guān)于LSUTUC 患者預(yù)后的相關(guān)分析，Therkildsen 在其研究中給出了答案。患有UC 的林奇綜合征患者，其10年生存率大約為50%，而在具有MMR 突變特征的患者中，MSI 對總生存率沒有顯著影響［31］。在治療方面，Hollande 等［32］認(rèn)為輔助化療對已行根治性腎輸尿管切除術(shù)后的LS-UTUC 患者療效可能更好。并且，在2015 年，Le 等［33］發(fā)現(xiàn)LS-UTUC 患者可能會從抗PD-1 治療中獲得更大受益，這對于LSUTUC 患者的個性化治療具有直接的臨床意義。但是，大多數(shù)研究數(shù)據(jù)表明，沒有單一的指標(biāo)可以識別所有具有MMR 缺陷特征的UTUC 腫瘤。因此，我們需要通過基因檢測，MSIsensor 評分，以及腫瘤突變特征分析來綜合評估，篩查出具有MMR缺陷特征的UTUC 患者，以便實施個體化精準(zhǔn)醫(yī)療。通過全外顯子測序（WES）技術(shù)來評估MSI 和檢測dMMR 可能是篩查LS-UTUC 的未來［34］。

2.2.2 與馬兜鈴酸（AA）相關(guān)的UTUC 基因組

2.2.2.1 AA-UTUC 的臨床特征 馬兜鈴酸（Aristolochic acids，AA）是馬兜鈴屬植物中提取的一種化學(xué)物質(zhì)，具備一定肝毒性和腎毒性。長期攝入含有AA 的草藥或植物是AA 腎?。ˋA nephropathy，AAN）和上尿路尿路上皮癌（UTUC）的主要危險因素之一。自1992 年，Vanherweghem 通過對布魯塞爾腎臟病研究中心進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，一些來自比利時的女性患者在服用含有中草藥的減肥藥后，其腎功能迅速發(fā)生惡化，隨后研究人員發(fā)現(xiàn)這種特殊類型的纖維化腎間質(zhì)腎炎與這種中草藥之間有一定關(guān)系［35］。在后續(xù)研究報導(dǎo)中，巴爾干地方性腎?。˙EN）也被發(fā)現(xiàn)與AA 有關(guān)。盡管大多數(shù)國家因其腎毒性和致癌性而禁止使用含有AA 的相關(guān)產(chǎn)品，但在我國及一些亞洲國家，含有AA 的中草藥及相關(guān)產(chǎn)品仍在使用，因此，在亞洲人群中，患有AAN 和UTUC 的風(fēng)險會有所增加。

2.2.2.2 AA-UTUC 在基因?qū)用娴牟町惐磉_(dá) 近年來，隨著AA 和BEN 的研究不斷深入，AA-UTUC的發(fā)病機(jī)制及其基因組研究越發(fā)精益。與散發(fā)型UTUC 基因組相比，AA-UTUC 基因表達(dá)存在明顯差異性。Hoang 發(fā)現(xiàn)，AA-UTUC 基因組具有更高的突變負(fù)荷，其腫瘤樣本中大約72%的突變?yōu)锳：T向T：A 轉(zhuǎn)位，且主要在非轉(zhuǎn)錄鏈上表達(dá)。而剪切位點的突變也在AA-UTUC 發(fā)病機(jī)制中有重要作用［36］。同時，AA 衍生的DNA 化合物能導(dǎo)致典型的全基因組突變，這種DNA 化合物是診斷AA 相關(guān)腎病的重要特異性生物標(biāo)志物［37］。而Poon 通過對流行病學(xué)觀察發(fā)現(xiàn)，AA-UTUC 患者似乎比非AAUTUC 患者更加年輕化，且AA-UTUC 患者對側(cè)腫瘤復(fù)發(fā)率更高［38］。在對AA-UTUC 基因組突變的后續(xù)探索中，Castells 等［39］設(shè)計了一種新型的測序方法-LC-WES（低覆蓋全外顯子測序）-用于AA 突變檢測。他發(fā)現(xiàn)，與非AA-UTUC 突變基因組相比，TP53 是最常見的突變基因，其突變率大約為46%（腫瘤樣本：17/37），其所有突變均為A＞T 轉(zhuǎn)位。其中15 個腫瘤樣本發(fā)現(xiàn)KMT2D 突變，且具有不同突變類型，這應(yīng)該與高突變負(fù)荷及基因組不穩(wěn)定性增高有關(guān)。

2.2.2.3 AA-UTUC 的預(yù)后情況 對于AA-UTUC患者的預(yù)后影響，Lu 等［40］提出了一些新的觀點。研究人員通過對90 例UTUC 樣本進(jìn)行全基因組測序，基于SNV 數(shù)量的差異采取分層聚類法證實了兩種主要亞型：AA Sig 亞型和No-AA Sig 亞型。其中AA Sig 亞型的數(shù)量明顯高于No-AA Sig 亞型，并且AA Sig 亞型與含AA 的草藥攝入、女性患者、腎功能差、多灶性腫瘤、較低的T 分期顯著相關(guān)。他們認(rèn)為，與No-AA Sig 亞型相比，AA Sig 亞型在癌癥特異性生存（CSS）方面和無轉(zhuǎn)移生存（MFS）方面均表現(xiàn)出更好的結(jié)果。對于晚期患者，在臨床上以順鉑為基礎(chǔ)的化療依然是首選的治療方法，但也可能會受到來自AA 腎病的影響［41］。也正因為免疫檢查點抑制劑對高突變負(fù)荷的腫瘤具有更強(qiáng)的抗腫瘤作用，免疫檢查點抑制劑成為了AA-UTUC 晚期患者的選擇目標(biāo)［42］。

3 討論

總之，UTUC 作為一種具有多基因誘導(dǎo)的惡性腫瘤，早篩查、早診斷、早預(yù)防，甚至是早期治療對于其預(yù)后具有重要的臨床意義?，F(xiàn)階段，雖然腫瘤本身的分期及分級仍是最重要的影響因素，但是對于已行基因檢測的患者，其基因突變類型對于后續(xù)的治療及其預(yù)后具有更準(zhǔn)確的臨床指導(dǎo)意義。

作者貢獻(xiàn)度說明：

劉友圣：主要進(jìn)行文獻(xiàn)查找，翻閱，記錄，寫作等工作；；王飛：文章整體把控，文章內(nèi)容審校等。

所有作者聲明不存在利益沖突關(guān)系。