中樞性性早熟女童使用不同劑型亮丙瑞林治療的臨床療效觀察

楊明明，湯涌泉，高 錢，王 婕，蔣 雪，周文娣1，

（1.徐州醫(yī)科大學(xué)淮安臨床學(xué)院兒科，江蘇 淮安 223300；2.濱?？h人民醫(yī)院兒科，江蘇 鹽城 224500；3.南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院兒科，江蘇 淮安 223300）

中 樞 性 性 早 熟（central precocious puberty，CPP）是一種內(nèi)分泌紊亂性疾病，女童多見。其病因主要由下丘腦-垂體-性腺軸（hypothalamic-pituitarygonadal axis，HPGA）功能過早啟動，導(dǎo)致患兒體內(nèi)性激素含量異常增高，第二性征過早呈現(xiàn)，骨骼生長發(fā)育異常加快而引起骨骺過早閉合，從而影響患兒成年終身高，影響心理健康。促性腺激素釋放激素類似物（gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRHa）為治療該病的標(biāo)準(zhǔn)藥物。這些藥物通過GnRH 受體的脫敏和下調(diào)來抑制促性腺激素的分泌，導(dǎo)致性腺類固醇水平降低至青春期前水平，進(jìn)而逆轉(zhuǎn)或穩(wěn)定青春期發(fā)育，并且促使生長正?；Ｄ壳皣H上有1 月、3 月、6 月及12 月劑型，6 月及12月劑型在國外尚處于臨床試驗(yàn)期，我國以1 月劑型（3.75 mg）的亮丙瑞林和曲普瑞林最為常用。3 月劑型（11.25 mg）醋酸亮丙瑞林（lepraline acetate，LA）在國外應(yīng)用較多，其療效值得肯定［1］，而我國應(yīng)用較少，且是豁免進(jìn)入，尚未獲得大規(guī)模臨床數(shù)據(jù)［2］。2019 年發(fā)布的《GnRHa 在兒童中的應(yīng)用：國際聯(lián)盟更新》指出：長效制劑是趨勢［3］。由于CPP 可能需要數(shù)年的治療，因此越來越需要使用長效制劑來改善患兒的治療依從性和生活質(zhì)量。因此，本研究分別使用3 月和1 月長效緩釋劑型LA 治療CPP女童，觀察并比較兩種劑型LA 對我國CPP 女童的療效。為LA 3 月長效劑型在我國本土使用提供進(jìn)一步臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究為前瞻性研究，共納入72 例于2021 年2月～2022 年8 月在徐州醫(yī)科大學(xué)淮安臨床學(xué)院兒科診治的CPP 女童作為研究對象。CPP 診斷參照《中樞性性早熟診斷與治療共識》［2］。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合CPP 診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）在診斷時(shí)年齡在10 歲以下，體重超過20 kg；（3）就診前未接受過GnRHa 或其他影響療效判斷的藥物治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）不符合CPP 診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）由中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、生殖器腫瘤、先天性甲狀腺功能減低等引起的繼發(fā)性性早熟；（3）合并有其他慢性病，如慢性腎病、哮喘、癲癇、血液病等；（4）依從性差，或因其他原因無法遵醫(yī)囑完成治療者。本研究按照《赫爾辛基宣言》和徐州醫(yī)科大學(xué)淮安臨床學(xué)院倫理委員會（倫理編號：KY-2023-017-01）制定的倫理標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。所有患兒及其家長對調(diào)查方案知情同意。

1.2 給藥方法

研究對象依據(jù)給藥劑型不同分為2 組：3 月劑型組和1 月劑型組。3 月劑型組予以皮下注射亮丙瑞林微球（抑那通，規(guī)格11.25 mg，日本武田制藥有限公司生產(chǎn)），每12 周1 次，1 月劑型組予以皮下注射亮丙瑞林微球（抑那通，規(guī)格3.75 mg），每4 周1 次。兩組干預(yù)時(shí)間均至少連續(xù)使用6 月，同時(shí)對患兒飲食、睡眠、運(yùn)動進(jìn)行指導(dǎo)。

1.3 觀察指標(biāo)和方法

所有入組患兒由專業(yè)醫(yī)務(wù)人員收集一般資料，并在0、3、6 月時(shí)測量身高、體重并檢查性征（陰毛、外生殖器及乳房），計(jì)算生長速率、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）；在治療0 月、6 月時(shí)，行Gn-RHa 激發(fā)試驗(yàn)，即晨8 點(diǎn)空腹皮下注射達(dá)必佳（曲普瑞林注射液 2.5 μg/kg，最大不超過100 μg，規(guī)格0.1 mg 水針劑，輝凌德國制藥公司生產(chǎn)），分別于注射后 0、30、60 和90 min 采血測定血清黃體生成素（luteinizing hormone，LH）和卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH）的水平，同時(shí)送檢0 min 時(shí)血清雌二醇（estradiol，E2）、胰島素樣生長因子（insulin-like growth factor-1，IGF-1）、促甲狀腺激素（Thyroid stimulating hormone，TSH）、游離三碘甲狀腺原氨酸（Free triiodothyronine，F(xiàn)T3）、游離甲狀腺素（Free thyroxine，F(xiàn)T4）、空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）；行盆腔超聲檢查，記錄子宮長徑、子宮容積、雙側(cè)卵巢容積、≥4 mm 的卵泡數(shù)及最大卵泡直徑；攝左腕骨齡（bone age，BA），Greulich-Pyle 法評估骨齡，計(jì)算骨齡指數(shù)＝骨齡/實(shí)際年齡（chronological age， CA）即BA/CA，并依據(jù)Bay-ley-Pinneau 法計(jì)算預(yù)測成年身高（predicting adult height，PAH）［4］。血清 LH、FSH 和 E2 濃度通過電化學(xué)發(fā)光免疫測定法測量。治療后血清LH 峰值＜4 IU/L 被認(rèn)為抑制了HPGA 軸［5］。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

運(yùn)用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。定量資料均符合正態(tài)分布，用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；定性資料用例數(shù)（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒治療前基線數(shù)據(jù)比較

兩組患兒在治療開始前的基線特征，包括年齡、骨齡、實(shí)際身高、體重、BMI、遺傳身高、青春期階段均無顯著差異。見表1。

表1 LA 3 月劑型組和1 月劑型組患兒基線數(shù)據(jù)的比較（±s）Tab 1 Comparison of baseline data between the LA 3-month depot and 1-month depot groups （±s）

表1 LA 3 月劑型組和1 月劑型組患兒基線數(shù)據(jù)的比較（±s）Tab 1 Comparison of baseline data between the LA 3-month depot and 1-month depot groups （±s）

一般資料年齡（歲）骨齡（歲）身高（cm）體重（kg）BMI（kg/m2）遺傳身高（cm）3 月劑型組（n=34）8.07±0.71 10.15±0.89 133.81±7.24 27.82±3.16 15.55±1.49 159.97±3.64 1 月劑型組（n=38）8.00±0.66 9.90±1.06 134.24±6.06 27.20±2.94 15.23±1.75 159.12±4.16 t/χ2 P 0.40 1.09 0.28 0.87 0.84 0.92 0.69 0.28 0.78 0.39 0.40 0.36 Tanner 分期2 期3 期28/34（82.35%）6/34（17.65%）32/38（84.21%）6/38（15.79%）0.04 0.83

2.2 兩組患兒治療前后生長指標(biāo)的比較

兩組患兒治療前、治療后的BA/CA、生長速率、PAH、BMI 比較均無顯著差異。與治療前相比，治療6 月后兩組患兒均出現(xiàn)BA/CA 減小、生長速率減慢、PAH 增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療前后IGF-1 水平有下降趨勢，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后BMI 無顯著改變。提示兩種劑型LA 對生長指標(biāo)的影響相當(dāng)。見表2。

表2 兩組患兒治療前后生長指標(biāo)的比較（±s）Tab 2 Comparison of growth indexes between the two groups before and after treatment （±s）

表2 兩組患兒治療前后生長指標(biāo)的比較（±s）Tab 2 Comparison of growth indexes between the two groups before and after treatment （±s）

指標(biāo)BA/CA t P治療前治療后1.45 0.66 0.15 0.51 t P生長速率（cm/年）治療前治療后1.16 1.84 0.25 0.07 t P IGF-1（ng/mL）治療前治療后0.30 0.06 0.77 0.95 t P BMI（kg/m2）治療前治療后0.84 0.22 0.41 0.83 t P PAH（cm）治療前治療后1.69 1.55 0.10 0.13 t P 3 月劑型組1.26±0.10 1.21±0.10 2.11 0.04 8.61±1.79 5.81±1.60 6.82＜0.01 254.70±94.95 229.90±89.82 1.11 0.27 15.55±1.49 15.79±1.60 0.65 0.52 154.59±7.00 157.85±6.24 2.03 0.04 1 月劑型組1.24±0.06 1.20±0.07 2.49 0.02 9.30±3.03 6.68±2.34 4.21＜0.01 248.20±89.78 228.60±83.69 0.98 0.33 15.23±1.75 15.50±1.68 1.63 0.11 156.95±4.77 159.91±5.03 2.63 0.01

2.3 兩組患兒治療前后激素水平和HPGA 軸抑制情況比較

兩組患兒治療前、治療后的血清LH 峰值、FSH峰值、E2 水平均無顯著差異。與治療前相比，治療6個(gè)月后兩組患兒的LH 峰值、FSH 峰值、E2 水平均顯著降低（P＜0.05）。治療6 月后，LA 3 月劑型組有32/34（（94%）的患兒LH 反應(yīng)得到充分抑制（LH峰值＜4 IU/L），而1 月劑型組有35/38（92%）被抑制，兩者間無顯著差異（χ2＝0.11，P＝0.74），均提示HPGA 軸得到有效抑制。此外，兩組患兒治療開始前的Tanner 分期均為2 或3，并且分布均勻。治療6月后，兩組患兒的Tanner 分期均無進(jìn)展。上述結(jié)果表明，兩種劑型LA 抑制患兒HPGA 軸及性激素水平的效果相當(dāng)。見表3。

表3 兩組患兒治療前后血清LH 峰值、FSH 峰值和E2 水平的比較（±s）Tab 3 Comparison of serum peak LH， peak FSH， and E2 levels between the two groups before and after treatment （±s）

表3 兩組患兒治療前后血清LH 峰值、FSH 峰值和E2 水平的比較（±s）Tab 3 Comparison of serum peak LH， peak FSH， and E2 levels between the two groups before and after treatment （±s）

參數(shù)LH 峰值（IU/L）t P治療前治療后0.55 0.75 0.59 0.45 t P FSH 峰值（IU/L）治療前治療后0.69 1.63 0.49 0.11 t P E2（pg/mL）治療前治療后3 月劑型組22.11±10.49 1.98±1.12 11.14＜0.01 13.41±4.61 2.89±2.42 11.77＜0.01 24.44±12.30 4.85±2.68 0.30 1.88 0.77 0.06 t P 9.07＜0.01 1 月劑型組23.46±10.42 2.19±1.30 12.49＜0.01 14.23±5.39 3.80±2.31 10.96＜0.01 23.61±11.51 3.75±2.27 10.43＜0.01

2.4 兩組患兒治療前后盆腔超聲各參數(shù)的比較

與治療前相比，治療6 個(gè)月后兩組患兒的子宮長徑、子宮容積、雙側(cè)卵巢容積、最大卵泡直徑及≥4 mm 的卵泡數(shù)均顯著降低（P＜0.05）。而兩組間比較均無顯著差異，表明兩種劑型LA 對性腺抑制效果相當(dāng)。見表4。

表4 兩組患兒治療前后盆腔超聲各參數(shù)的比較（±s）Tab 4 Comparison of parameters of pelvic ultrasound between the two groups before and after treatment（±s）

表4 兩組患兒治療前后盆腔超聲各參數(shù)的比較（±s）Tab 4 Comparison of parameters of pelvic ultrasound between the two groups before and after treatment（±s）

參數(shù)子宮長徑（cm）t P治療前治療后1.35 0.25 0.18 0.80 t P右卵巢容積（mL）治療前治療后0.11 0.64 0.91 0.53 t P左卵巢容積（mL）治療前治療后0.33 0.07 0.75 0.94 t P最大卵泡直徑（mm）治療前治療后1.70 1.40 0.09 0.17 t P直徑≥4mm 卵泡數(shù)治療前治療后1.34 0.53 0.19 0.60 t P 3 月劑型組4.06±0.81 2.99±0.68 5.93＜0.01 2.50±1.48 1.57±1.10 2.93＜0.01 2.09±1.27 1.41±1.01 2.44 0.02 6.72±2.12 4.64±1.54 4.64＜0.01 3.74±1.90 1.82±0.90 5.31＜0.01 1 月劑型組3.77±1.03 3.03±0.67 3.69＜0.01 2.53±1.46 1.74±1.20 2.57＜0.01 2.19±1.35 1.39±1.16 2.76＜0.01 5.84±2.26 4.06±1.94 3.68＜0.01 4.37±2.10 1.95±1.06 6.34＜0.01

2.5 兩組患兒治療前后代謝指標(biāo)的變化

治療前、后兩組患兒TSH、FT3、FT4、FBG、TG 等無顯著差異。治療后，3 月劑型組（P＝0.04）和1 月劑型組（P＝0.04）均出現(xiàn)血TC 顯著升高，但兩組間比較無明顯差異。見表5。

表5 兩組患兒治療前后代謝指標(biāo)的比較（±s）Tab.5 Comparison of metabolic indexes between the two groups before and after treatment（±s）

表5 兩組患兒治療前后代謝指標(biāo)的比較（±s）Tab.5 Comparison of metabolic indexes between the two groups before and after treatment（±s）

指標(biāo)TSH（mIU/L）t P治療前治療后0.63 0.23 0.53 0.82 t P FT3（pmol/L）治療前治療后1.81 1.00 0.07 0.32 t P FT4（pmol/L）治療前治療后0.57 0.17 0.57 0.86 t P FBG（mmol/L）治療前治療后0.16 1.84 0.87 0.07 t P TG（mmol/L）治療前治療后0.76 0.93 0.45 0.35 t P TC（mmol/L）治療前治療后0.38 0.52 0.70 0.61 t P 3 月劑型組2.62±1.07 2.35±1.00 1.05 0.30 6.32±0.78 6.41±0.88 0.41 0.68 17.00±2.34 17.59±2.08 1.10 0.27 4.83±0.57 5.06±1.04 1.12 0.27 0.87±0.36 0.89±0.33 0.21 0.83 3.93±0.54 4.21±0.59 2.04 0.04 1 月劑型組2.47±0.92 2.30±0.91 0.81 0.42 5.90±1.13 6.13±1.38 0.77 0.44 16.69±2.26 17.71±3.54 1.50 0.14 4.89±0.59 4.52±1.39 1.36 0.18 0.94±0.36 0.97±0.35 0.35 0.73 3.98±0.54 4.29±0.79 2.05 0.04

2.6 不良反應(yīng)

在6 個(gè)月的治療過程中，3 月劑型組有1 例患兒出現(xiàn)一過性血尿，未特殊處理，自行消失；1 月劑型組有1 例患兒出現(xiàn)頭痛，后未用藥自行緩解，均未影響LA 治療過程。余患兒未見明顯不良反應(yīng)發(fā)生，不良反應(yīng)總發(fā)生率為2.78%（2/72）。

2.7 治療經(jīng)濟(jì)學(xué)和依從性比較

對比1 月劑型LA，使用3 月劑型的LA 可減少患者就診次數(shù)，以治療半年計(jì)算，由原來每月一次就診減少為每三月一次，共減少4 次就診，降低了患者的直接醫(yī)療成本，包括掛號費(fèi)、注射費(fèi)等，也減少了非醫(yī)療成本，包括往返交通費(fèi)和陪診家長的誤工費(fèi)等間接成本，降低了治療費(fèi)用。且三月劑量LA 能減少患兒注射次數(shù)和頻率，提高了患兒治療的依從性。

3 討論

近年來隨著經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展、物質(zhì)條件的改善以及飲食習(xí)慣的改變，世界范圍內(nèi)的CPP 發(fā)病率均呈逐年升高趨勢，并且得到全社會的廣泛關(guān)注［6，7］。GnRHa 因其較高的安全性及有效性而被廣泛用于CPP 的治療，迄今為止，我國主流的治療選擇仍然是1 個(gè) 月 的GnRHa 制 劑［2］。然 而 考 慮 到CPP 患 兒治療療程一般需要持續(xù)至少2 年以上，使用3 個(gè)月的長效GnRHa 制劑有望提高患者的依從性。每3個(gè)月使用1 次的11.25 mg 的醋酸亮丙瑞林微球于2011 年已被美國食品藥品管理局批準(zhǔn)用于CPP 治療，2020 年進(jìn)入我國，是目前國內(nèi)第一個(gè)獲批可用于CPP 治療的3 月劑型。其有效性及安全性已在國外得到廣泛認(rèn)可［8］，但我國人種、飲食及生活方式等與國外兒童差異較大，其療效有待進(jìn)一步證實(shí)。目前，國內(nèi)很少有研究報(bào)道對比3 月劑型（11.25 mg）和1 月劑型（3.75 mg）GnRHa 制劑在治療CPP 方面的療效。本研究觀察了3 月劑型LA 與1 月劑型LA治療中國CPP 女童的臨床療效。結(jié)果表明，LA 3月劑型與1 月劑型在抑制CPP 女童的HPGA 軸及骨骼成熟等方面的療效相當(dāng)，這與既往研究結(jié)果一致［9］。

本研究結(jié)果顯示，經(jīng)過6 個(gè)月的治療，兩組CPP患兒LH 峰值及FSH 峰值均顯著下降，治療后患兒血清E2 水平較基線時(shí)下降約5～6 倍。目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)來判定治療后LH 被抑制（即注射GnRHa 后LH 峰值），我們的研究中以LH＜4 IU/L 作為參考［5］，治療6 個(gè)月時(shí)LA 3 月劑型組和1 月劑型組分別有94%和92%的患兒得到充分抑制。提示LA的3 月劑型和1 月劑型一樣，可以有效抑制CPP 患兒的性激素水平。兩組患兒的子宮長徑、子宮容積、卵巢容積、卵泡最大徑和≥4 mm 的卵泡個(gè)數(shù)均較治療前明顯降低，進(jìn)一步證實(shí)了兩種劑型LA 對HPGA 軸的抑制效果相當(dāng)。

本研究對患兒治療前后的生長指標(biāo)進(jìn)行對比分析，結(jié)果顯示與治療前相比，兩組患兒在治療6 月后均出現(xiàn)BA/CA、生長速率下降，PAH 上升，逐漸向遺傳靶身高靠攏。說明在LA 的3 月劑型和1 月劑型療效相當(dāng)，均能抑制BA 過快進(jìn)展，促進(jìn)患兒生長發(fā)育向正常發(fā)育過程回歸。本研究中患兒的基線年齡為8 歲，雖經(jīng)治療后生長速率減慢，但由于性激素作用被抑制，因此而導(dǎo)致的身高損失被避免，故PAH 上升，仍然可有身高獲益。但關(guān)于8 歲后性早熟兒童接受GnRHa 治療后是否能夠取得身高獲益，目前研究結(jié)論尚不一致。有研究顯示8.3 歲后接受GnRHa 治療可能不會有終身高獲益［10］，另多項(xiàng)研究顯示即使8 歲后治療，亦可改善CPP 女童的最終身高［11，12］。

關(guān)于GnRHa 治療與體重增加及肥胖之間的關(guān)聯(lián)，一直存在爭議。部分研究指出，GnRHa 治療可引起B(yǎng)MI 上升［13-16］。另有部分研究顯示，GnRHa 治療 不 影 響 甚 至 降 低BMI［8，17］。本 研 究 顯 示，LA 的3月劑型和1 月劑型治療均未顯著改變患兒BMI，但在治療期間仍需注意加強(qiáng)體育鍛煉、合理飲食。此外，筆者觀察了LA 治療前后患兒的甲狀腺功能及糖脂代謝指標(biāo)的變化，結(jié)果顯示治療后兩組患兒FT3、FT4 有升高趨勢，而TSH 有下降趨勢，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明兩種劑型LA 治療均不影響患兒甲狀腺功能，與既往研究報(bào)道一致［18］。此外，F(xiàn)BG、TG 水平在治療前后無明顯差異。兩組患兒血TC 水平較治療前有顯著升高，但尚在正常值范圍，這可能與治療后雌激素水平下降所導(dǎo)致肝臟脂代謝紊亂有關(guān)［19］。

GnRHa 治療的常見副作用有：注射部位疼痛、腫脹、無菌性膿腫、首次應(yīng)用出現(xiàn)陰道出血及多囊卵巢綜合征等［2］，多囊卵巢綜合征可影響患者生殖功能，還增加了糖脂代謝異常、心血管疾病等發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)［20］。本研究在6 個(gè)月的治療過程中，3 月劑型組有1 例患兒出現(xiàn)一過性血尿，1 月劑型組有1 例患兒出現(xiàn)頭痛，兩例患兒均未用藥自行緩解、未影響治療過程。余患兒未見明顯不良反應(yīng)發(fā)生。證實(shí)了LA 的3 月劑型和1 月劑型均具有較高的安全性。此外《中樞性性早熟診斷與治療共識（2015）》指出，以改善身高為目的的GnRHa 治療一般持續(xù)兩年以上。相較于1 月劑型LA，3 月劑型LA 能有效減少患者就診次數(shù)，降低治療成本，提高患兒治療的依從性。然而，本研究有幾個(gè)局限性，首先觀察時(shí)間較短，需進(jìn)一步延長隨訪時(shí)間以觀察其遠(yuǎn)期療效；其次，未納入男童進(jìn)行研究，未來的研究中可收集更多關(guān)于男童的數(shù)據(jù)。

綜上所述，亮丙瑞林3 月長效制劑與1 月長效制劑療效相當(dāng)，均能有效抑制CPP 女童的HPGA 軸及性激素水平，抑制青春期進(jìn)展、減弱BA 進(jìn)展、增加PAH。兩種制劑治療均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，其有效性及安全性與國內(nèi)外研究報(bào)道一致。此外，3月長效劑型的使用可有效減少就診次數(shù)，降低治療成本，提高治療依從性，具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢［21］，適合在我國推廣使用。

作者貢獻(xiàn)度說明：

楊明明：課題設(shè)計(jì)及實(shí)施，數(shù)據(jù)收集，統(tǒng)計(jì)分析，撰寫并修改論文；周文娣：課題設(shè)計(jì)，指導(dǎo)、審閱文章；湯涌泉、高錢、王婕：數(shù)據(jù)收集；蔣雪：數(shù)據(jù)收集及分析。

所有作者聲明不存在利益沖突關(guān)系。