基于Fibrotouch 探討代謝相關(guān)脂肪性肝病與肝纖維化的相關(guān)性

劉云霄，孫 微，竇 婧，麗提甫·阿不力米提，張 冰，郭 燕，郭 峰，王曉忠

（1.新疆醫(yī)科大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院， 新疆 烏魯木齊 830000；2.新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院， 新疆 烏魯木齊 830000）

非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease， NAFLD）是全球慢性肝病的常見原因，在亞洲患病率為29.62%［1］，且逐年增加。它造成了重大的疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，必須采取有針對(duì)性的公共衛(wèi)生戰(zhàn)略迫在眉睫。在2020 年NAFLD 更名為代謝相關(guān)脂肪性肝?。╩etabolic associated fatty liver disease， MAFLD）［2］，其特征是全身代謝失調(diào)相關(guān)的肝脂肪變性。MAFLD 強(qiáng)調(diào)以超重/肥胖、2 型糖尿?。╠iabetes mellitus type 2，T2DM）或代謝失常為其基本致病因素。雖然MAFLD 與NAFLD 在患病率和發(fā)病率之間存在重疊效應(yīng)［3］，但MAFLD 具有更高水平的代謝異常和纖維化負(fù)擔(dān)［4］，從而更好地區(qū)分代謝性肝病患者［5］，準(zhǔn)確地識(shí)別其并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)［6］。雖然這樣的診斷并不會(huì)明顯改變其患病率，但可能會(huì)降低其發(fā)病率［7］。故利用MAFLD 診斷標(biāo)準(zhǔn)將有助于對(duì)存在脂肪變性和肝纖維化風(fēng)險(xiǎn)患者的鑒別和診療，是肝臟并發(fā)癥的重要預(yù)測指標(biāo)。本研究聚焦MAFLD 群體，基于Fibrotouch 無創(chuàng)肝纖維化診斷，探討該群體肝纖維化情況，分析二者可能存在的相關(guān)影響因素，擬為進(jìn)一步研究MAFLD與肝纖維化的相關(guān)性提供佐證，最終為MAFLD 肝纖維化的發(fā)展提供早期風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

收集2020 年1 月～2022 年12 月于 新疆醫(yī) 科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院住院確診為MAFLD 患者的資料，嚴(yán)格按照納排標(biāo)準(zhǔn)，最終納入401 例。見圖1。

圖1 納排流程圖Fig 1 Flowchart of the inclusion and exclusion

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

MAFLD 診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照2020 年《代謝相關(guān)脂肪性肝病新定義的國際專家共識(shí)簡介》［8］。根據(jù)2000 年世界衛(wèi)生組織亞洲-BMI 分類［9］，規(guī)定BMI＜23 kg/m2為體重正?；蜻^低；23～25 kg/m2為超重；≥25 kg/m2為肥胖。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡＜18 歲者；有自身免疫性肝病、藥物性肝損傷等導(dǎo)致脂肪肝的特定肝?。粐?yán)重心、肺、腎、腦等重要臟器疾病和嚴(yán)重血液系統(tǒng)及精神疾??；妊娠期、惡性腫瘤和感染性疾病者。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（倫理批號(hào)：2023XE-GS190）。

1.3 研究方法

1.3.1 一般資料 通過醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)，回顧性收集所有患者的臨床資料，錄入患者一般情況如性別、年齡、身高、體重、SBP、DBP、煙酒史、用藥史、既往史，計(jì)算BMI=體重（kg）/身高的平方（m2）。

1.3.2 生化指標(biāo) 收集患者PLT、ALP、GGT、FPG、HbA1c、Cr、UA、TG、TC、HDL-C、LDL-C、VLDLC、AST、ALT、Alb。

1.3.3 肝纖維化評(píng)價(jià) 分別應(yīng)用Fibrotouch 及血清學(xué)進(jìn)行肝纖維化無創(chuàng)診斷。計(jì)算FIB-4 指數(shù)=年齡×AST（U/L）/PLT（×109/L）×√AST(U/L)；APRI 評(píng)分=［（AST/AST 正常值上限） ×100/PLT（×109/L）、NFS 評(píng)分=-1.675+0.037×年齡（歲）+0.094×BMI（kg/m2）+1.13×FPG 受損/DM（是+1，否+0）+0.99×AST/ALT 比值-0.013×PLT-0.66×ALb（g/dL）；BARD 評(píng)分：BMI≥28=1 分+AST/ALT≥0.8=1 分+DM=1 分。當(dāng)無創(chuàng)肝纖維化評(píng)分出現(xiàn)以下任何一種如FIB-4 指數(shù)≥1.3、APRI 評(píng)分≥0.5、NFS 評(píng)分＞-1.455、BARD評(píng)分＞2，則判斷MALFD 合并肝纖維化。根據(jù)Fibrotouch 檢測LSM 進(jìn)行肝纖維化分期，F(xiàn)0：＜7.3 kPa 為無肝纖維化；F1：7.3～9.7 kPa 為輕度肝纖維化；F2：9.7～12.4 kPa 為中度肝纖維化；F3：12.4～17.5 kPa 為重度肝纖維化；F4：≥17.5 為肝硬化。

1.3.4 評(píng)估脂肪變性程度 應(yīng)用Fibrotouch 監(jiān)測CAP 進(jìn)行脂肪變性的評(píng)價(jià)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

整理數(shù)據(jù)，建立數(shù)據(jù)庫，應(yīng)用 SPSS 23 統(tǒng)計(jì)軟件，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料用中位數(shù)（四分位數(shù)間距） “M（QR）”或率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，先進(jìn)行正態(tài)性和方差齊性檢驗(yàn)，滿足正態(tài)性及方差齊性采用多組單因素方差分析；滿足正態(tài)分布但方差不齊，采用Welch 檢驗(yàn)；不滿足正態(tài)性采用秩和檢驗(yàn)；采用χ2檢驗(yàn)行單因素分析，二元Logistic 回歸Hosmer-Lemeshow 檢驗(yàn)行多因素分析，探討MAFLD 合并肝纖維化的危險(xiǎn)因素。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組一般資料和臨床指標(biāo)的對(duì)比

本研究患者401 例，共分4 組，進(jìn)行一般臨床資料比較，見表1。

表1 四組一般臨床資料比較Tab 1 Comparison of general clinical data of the four groups

其 中MAFLD 瘦 人/正 常 組25 例，MAFLD 超重組52 例，MAFLD 肥胖組249 例，MAFLD-DM 組75 例。其 中，各 組 別 間SBP、DBP、PLT、AST、ALT、ALP、GGT、TC、LDL-C、VLDL-C、Alb、APRI、FIB-4、高血脂、調(diào)脂藥用藥史、病毒性肝炎病史（乙肝、丙肝），差異均沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。各組別間年齡、性別、BMI、TG、HDL-C、Cr、UA、FPG、HbA1c、NFS 評(píng)分、BARD 評(píng)分、LSM、CAP、是否有糖尿病、降糖藥或降壓藥用藥史、飲酒史、吸煙史，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.2 各組肝纖維化分期的對(duì)比

根據(jù)LSM 進(jìn)行肝纖維化分期比較，各組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。其中MAFLD 肥胖組和MAFLD 糖尿病組發(fā)生中重度肝纖維化的比例明顯高于其余兩組。

表2 四組肝纖維化分期比較Tab 2 Comparison of liver fibrosis stages of the four groups

2.3 MAFLD 合并肝纖維化單因素分析和多因素Logsitics 回歸

通過χ2檢驗(yàn)進(jìn)行 MAFLD 合并肝纖維化單因素分析，發(fā)現(xiàn)BMI、CAP、APRI、飲酒史是MAFLD發(fā)生肝纖維化的危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見表3。通過MAFLD 伴肝纖維化多因素Logsitics 回歸，發(fā)現(xiàn)BMI、CAP、APRI 是MAFLD 發(fā)生肝纖維化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），而飲酒史不是MAFLD 伴肝纖維化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＞0.05），見表4。

表3 MAFLD 伴肝纖維化的單因素分析［n（%）］Tab 3 Univariate analysis of MAFLD with liver fibrosis［n（%）］

表4 MAFLD 伴肝纖維化的多因素logistic 回歸分析Tab 4 Multivariate logistic regression analysis of MAFLD with liver fibrosis

2.4 預(yù)測模型的構(gòu)建與評(píng)價(jià)

將上述危險(xiǎn)因素納入Logistic 回歸分析，回歸方程模型：Logit（P）=2.64+1.2×BMI-0.83×CAP-1.55×APRI。采用Hosmer-Lemeshow 擬合優(yōu)度檢驗(yàn)顯示擬合效果良好（χ2=4.16，P=0.53）。

3 討論

MAFLD 影響全球多達(dá)三分之一的人口，伴隨著T2DM 和肥胖癥發(fā)病率的上升而增加。MAFLD會(huì)增加終末期肝病、肝細(xì)胞癌、死亡和肝移植的風(fēng)險(xiǎn)，并產(chǎn)生肝外疾病，包括心臟代謝疾病、癌癥。MAFLD 作為一種包容性診斷，與NAFLD 排他性診斷截然不同，側(cè)重全身性疾病，以代謝異常和肝臟脂肪變性為診斷標(biāo)準(zhǔn)。由于在MAFLD 人群中代謝性疾病的患病率較高，主要表現(xiàn)為是超重和葡萄糖失調(diào)［10］。故BMI 和T2DM 不能被視為混雜因素 而是其診斷的一個(gè)組成部分［11］。隨著肥胖和飲酒的流行，研究發(fā)現(xiàn)［12］，飲酒量超過指南規(guī)定的超重/肥胖受試者的肝病發(fā)病率和死亡率顯著高于體重正常者。且超重/肥胖會(huì)增加酒精危害在肝病發(fā)生率和死亡率。但是適度飲酒對(duì)代謝綜合征、胰島素抵抗的風(fēng)險(xiǎn)有益，可降低不良心血管結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)，降低NAFLD 患者全因死亡率。所以，飲酒對(duì)NAFLD 患者死亡率的影響取決于飲酒量，適度飲酒對(duì)NAFLD 的發(fā)展和嚴(yán)重程度有益，即適度飲酒對(duì)NAFLD 患者的死亡率具有保護(hù)作用，而非危險(xiǎn)因素。鑒于此，本研究并未對(duì)飲酒量進(jìn)一步分析，而是簡單區(qū)分有無飲酒史，尚不能證明飲酒史是MAFLD 發(fā)生肝纖維化的危險(xiǎn)因素。

肥胖是影響NAFLD/MAFLD 最重要的危險(xiǎn)因素之一。在一項(xiàng)研究［14］中發(fā)現(xiàn)MAFLD 群體中肥胖患病率為71.1%，而79% 的肥胖者均患有MAFLD。大多數(shù)MAFLD 患者的肥胖是由BMI 所定義的，它是描述一般和中心性肥胖最廣泛使用的身體指標(biāo)。通過BMI 與甘油三酯葡萄糖（TyGBMI）聯(lián)合進(jìn)行NAFLD 內(nèi)部及外部驗(yàn)證，證明TyG-BMI 可準(zhǔn)確區(qū)分日本人群中是否患NAFLD，且TyG-BMI 與NAFLD 呈獨(dú)立正相關(guān)［15］；通過BMI 和腰圍建立一個(gè)危險(xiǎn)分層的列線圖［16］，或通過BMI、體型指數(shù)和腰圍相結(jié)合［17］，篩查超重或肥胖中MAFLD 的風(fēng)險(xiǎn)；即以BMI 為基準(zhǔn)，可以更好地詮釋肥胖相關(guān)MAFLD/NAFLD 的風(fēng)險(xiǎn)，為高風(fēng)險(xiǎn)患者提供危險(xiǎn)信號(hào)，促使早期生活方式的干預(yù)可能有助于降低不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)，為其精準(zhǔn)性預(yù)防篩查和治療監(jiān)測指明了方向。BMI 和肥胖是與脂肪變性相關(guān)的獨(dú)立預(yù)測因素［17］。無論是否存在明顯的纖維化和T2DM 的存在，肝臟脂肪堆積導(dǎo)致NAFLD患者的早期肝功能障礙［18］，而且這種功能改變發(fā)生很早。通過TE 測量的CAP 已被證明與肝脂肪變性相關(guān)，是一種方便、靈敏且無創(chuàng)的代謝紊亂指標(biāo)［19］。CAP 增加與脂肪變性的嚴(yán)重程度相一致。肝脂肪變性是非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和肝纖維化發(fā)病機(jī)制的第一步。

肝纖維化的程度是肝臟結(jié)局的最佳預(yù)測指標(biāo)。MAFLD 肝纖維化發(fā)展演變的主要原因是細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的組成發(fā)生變化。ECM 產(chǎn)生過多和炎癥反應(yīng)導(dǎo)致進(jìn)行性肝纖維化、肝硬化甚至肝衰竭。故MAFLD 的進(jìn)展與纖維化密切相關(guān)［20］。在一項(xiàng)鹿特丹橫斷面調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，MAFLD 患者發(fā)生纖維化顯著高于NAFLD 者，且與嚴(yán)重肝纖維化更相關(guān)［21］。在臨床實(shí)踐中識(shí)別有風(fēng)險(xiǎn)的MAFLD 患者是至關(guān)重要。雖然肝活檢目前被認(rèn)為是診斷肝纖維化的“金標(biāo)準(zhǔn)”，由于MAFLD 的患病率較高，但對(duì)每位患者行肝活檢是不切實(shí)際的。應(yīng)用性能良好、簡單方便的非侵入性肝纖維化檢查可以克服肝活檢的局限性。目前非侵入性評(píng)分包括APRI、FIB-4、BARD 和 NFS 評(píng)分以及超聲或磁共振彈性成像技術(shù)評(píng)估肝臟纖維化的程度。其中多數(shù)評(píng)分已在NAFLD/MAFLD 受試者中進(jìn)行了測試，但是不同診斷方法的敏感性和特異性各不相同，鑒于經(jīng)濟(jì)上的思量，并非所有方法都可以廣泛使用。TE 是評(píng)估肝纖維化和脂肪變性的最佳診斷方法之一。歐洲肝臟研究協(xié)會(huì)（EASL）和美國肝病研究協(xié)會(huì)（AASLD）建議使用Fibroscan 評(píng)估NAFLD 患者的肝纖維化。因?yàn)樗哂蟹乔秩胄浴⒁子眯?、失敗率低和診斷性效能較高的優(yōu)勢，且LSM 與纖維化程度和MAFLD 進(jìn)展呈正相關(guān)［22］，是NAFLD 患者全因死亡率的預(yù)測指標(biāo)［23］。然而，肝臟炎癥或瘀血、膽汁淤積、進(jìn)食等均可影響LSM，影響肝纖維化程度判斷的準(zhǔn)確性。因此，可以聯(lián)合其他無創(chuàng)肝纖維化指標(biāo)，協(xié)助診斷。FIB-4 和NFS 被認(rèn)為是晚期纖維化的有效預(yù)測因子，但在預(yù)測纖維化分期變化方面的表現(xiàn)不一致，易受肥胖等因素的干擾［24］。肥胖會(huì)影響NAFLD 中纖維化生物標(biāo)志物的性能，NFS 和BARD 評(píng)分的特異性會(huì)隨著BMI 的增加而下降［25］。且FIB-4 和NFS 評(píng)分的診斷肝纖維化的特異性隨著年齡的增加而下降，尤其在≥65 歲特異性分別為35%和20%，進(jìn)而發(fā)生較高的假陽性率［26］。相較于FIB-4，APRI 是鑒別肝纖維化F3、F4 期和F1、F2 期的最佳指數(shù)，ROC 曲線下面積為0.923，敏感性為84.1%，特異度為88.2%［27］。即使在FibroScan 不可用的情況下，APRI 依然是評(píng)估NAFLD 患者肝纖維化的最佳指標(biāo)，是TE 檢測NAFLD 患者顯著纖維化最合適的替代品［27］。這可能是因?yàn)锳PRI 公式中運(yùn)用準(zhǔn)確測量的實(shí)驗(yàn)室參數(shù)，亦可作為研究NAFLD 纖維化的病因。另外，APRI 對(duì)于排除晚期纖維化也很有價(jià)值［28］。

綜上所述，本研究提示MAFLD 合并肝纖維化與BMI、CAP、APRI 明顯相關(guān)，提示控制代謝因素、監(jiān)測實(shí)驗(yàn)值指標(biāo)有利于延緩MAFLD 肝纖維化進(jìn)展，這對(duì)于改善肥胖、代謝異常有積極意義，以期為MAFLD 的研究提供寶貴意見。

作者貢獻(xiàn)度聲明：

劉云霄：負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，撰寫論文；孫微、竇婧：臨床數(shù)據(jù)整理；麗提甫·阿不力米提、郭燕：肝纖維化數(shù)據(jù)整理；張冰：統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；郭峰：參與論文修改；王曉忠：負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)寫作并最后定稿。

所有作者聲明不存在利益沖突關(guān)系。