基于Fibrotouch 探討代謝相關(guān)脂肪性肝病與肝纖維化的相關(guān)性

劉云霄，孫 微，竇 婧，麗提甫·阿不力米提，張 冰，郭 燕，郭 峰，王曉忠

（1.新疆醫(yī)科大學第四臨床醫(yī)學院， 新疆 烏魯木齊 830000；2.新疆醫(yī)科大學附屬中醫(yī)醫(yī)院， 新疆 烏魯木齊 830000）

非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease， NAFLD）是全球慢性肝病的常見原因，在亞洲患病率為29.62%［1］，且逐年增加。它造成了重大的疾病經(jīng)濟負擔，必須采取有針對性的公共衛(wèi)生戰(zhàn)略迫在眉睫。在2020 年NAFLD 更名為代謝相關(guān)脂肪性肝?。╩etabolic associated fatty liver disease， MAFLD）［2］，其特征是全身代謝失調(diào)相關(guān)的肝脂肪變性。MAFLD 強調(diào)以超重/肥胖、2 型糖尿?。╠iabetes mellitus type 2，T2DM）或代謝失常為其基本致病因素。雖然MAFLD 與NAFLD 在患病率和發(fā)病率之間存在重疊效應(yīng)［3］，但MAFLD 具有更高水平的代謝異常和纖維化負擔［4］，從而更好地區(qū)分代謝性肝病患者［5］，準確地識別其并發(fā)癥的風險［6］。雖然這樣的診斷并不會明顯改變其患病率，但可能會降低其發(fā)病率［7］。故利用MAFLD 診斷標準將有助于對存在脂肪變性和肝纖維化風險患者的鑒別和診療，是肝臟并發(fā)癥的重要預測指標。本研究聚焦MAFLD 群體，基于Fibrotouch 無創(chuàng)肝纖維化診斷，探討該群體肝纖維化情況，分析二者可能存在的相關(guān)影響因素，擬為進一步研究MAFLD與肝纖維化的相關(guān)性提供佐證，最終為MAFLD 肝纖維化的發(fā)展提供早期風險預警。

1 對象與方法

1.1 研究對象

收集2020 年1 月～2022 年12 月于 新疆醫(yī) 科大學附屬中醫(yī)醫(yī)院住院確診為MAFLD 患者的資料，嚴格按照納排標準，最終納入401 例。見圖1。

圖1 納排流程圖Fig 1 Flowchart of the inclusion and exclusion

1.2 診斷標準

MAFLD 診斷標準：參照2020 年《代謝相關(guān)脂肪性肝病新定義的國際專家共識簡介》［8］。根據(jù)2000 年世界衛(wèi)生組織亞洲-BMI 分類［9］，規(guī)定BMI＜23 kg/m2為體重正?；蜻^低；23～25 kg/m2為超重；≥25 kg/m2為肥胖。排除標準：年齡＜18 歲者；有自身免疫性肝病、藥物性肝損傷等導致脂肪肝的特定肝??；嚴重心、肺、腎、腦等重要臟器疾病和嚴重血液系統(tǒng)及精神疾病；妊娠期、惡性腫瘤和感染性疾病者。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準（倫理批號：2023XE-GS190）。

1.3 研究方法

1.3.1 一般資料 通過醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)，回顧性收集所有患者的臨床資料，錄入患者一般情況如性別、年齡、身高、體重、SBP、DBP、煙酒史、用藥史、既往史，計算BMI=體重（kg）/身高的平方（m2）。

1.3.2 生化指標 收集患者PLT、ALP、GGT、FPG、HbA1c、Cr、UA、TG、TC、HDL-C、LDL-C、VLDLC、AST、ALT、Alb。

1.3.3 肝纖維化評價 分別應(yīng)用Fibrotouch 及血清學進行肝纖維化無創(chuàng)診斷。計算FIB-4 指數(shù)=年齡×AST（U/L）/PLT（×109/L）×√AST(U/L)；APRI 評分=［（AST/AST 正常值上限） ×100/PLT（×109/L）、NFS 評分=-1.675+0.037×年齡（歲）+0.094×BMI（kg/m2）+1.13×FPG 受損/DM（是+1，否+0）+0.99×AST/ALT 比值-0.013×PLT-0.66×ALb（g/dL）；BARD 評分：BMI≥28=1 分+AST/ALT≥0.8=1 分+DM=1 分。當無創(chuàng)肝纖維化評分出現(xiàn)以下任何一種如FIB-4 指數(shù)≥1.3、APRI 評分≥0.5、NFS 評分＞-1.455、BARD評分＞2，則判斷MALFD 合并肝纖維化。根據(jù)Fibrotouch 檢測LSM 進行肝纖維化分期，F(xiàn)0：＜7.3 kPa 為無肝纖維化；F1：7.3～9.7 kPa 為輕度肝纖維化；F2：9.7～12.4 kPa 為中度肝纖維化；F3：12.4～17.5 kPa 為重度肝纖維化；F4：≥17.5 為肝硬化。

1.3.4 評估脂肪變性程度 應(yīng)用Fibrotouch 監(jiān)測CAP 進行脂肪變性的評價。

1.4 統(tǒng)計學處理

整理數(shù)據(jù)，建立數(shù)據(jù)庫，應(yīng)用 SPSS 23 統(tǒng)計軟件，進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料用中位數(shù)（四分位數(shù)間距） “M（QR）”或率（%）表示，采用χ2檢驗；計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，先進行正態(tài)性和方差齊性檢驗，滿足正態(tài)性及方差齊性采用多組單因素方差分析；滿足正態(tài)分布但方差不齊，采用Welch 檢驗；不滿足正態(tài)性采用秩和檢驗；采用χ2檢驗行單因素分析，二元Logistic 回歸Hosmer-Lemeshow 檢驗行多因素分析，探討MAFLD 合并肝纖維化的危險因素。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 各組一般資料和臨床指標的對比

本研究患者401 例，共分4 組，進行一般臨床資料比較，見表1。

表1 四組一般臨床資料比較Tab 1 Comparison of general clinical data of the four groups

其 中MAFLD 瘦 人/正 常 組25 例，MAFLD 超重組52 例，MAFLD 肥胖組249 例，MAFLD-DM 組75 例。其 中，各 組 別 間SBP、DBP、PLT、AST、ALT、ALP、GGT、TC、LDL-C、VLDL-C、Alb、APRI、FIB-4、高血脂、調(diào)脂藥用藥史、病毒性肝炎病史（乙肝、丙肝），差異均沒有統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。各組別間年齡、性別、BMI、TG、HDL-C、Cr、UA、FPG、HbA1c、NFS 評分、BARD 評分、LSM、CAP、是否有糖尿病、降糖藥或降壓藥用藥史、飲酒史、吸煙史，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

2.2 各組肝纖維化分期的對比

根據(jù)LSM 進行肝纖維化分期比較，各組差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。其中MAFLD 肥胖組和MAFLD 糖尿病組發(fā)生中重度肝纖維化的比例明顯高于其余兩組。

表2 四組肝纖維化分期比較Tab 2 Comparison of liver fibrosis stages of the four groups

2.3 MAFLD 合并肝纖維化單因素分析和多因素Logsitics 回歸

通過χ2檢驗進行 MAFLD 合并肝纖維化單因素分析，發(fā)現(xiàn)BMI、CAP、APRI、飲酒史是MAFLD發(fā)生肝纖維化的危險因素（P＜0.05），見表3。通過MAFLD 伴肝纖維化多因素Logsitics 回歸，發(fā)現(xiàn)BMI、CAP、APRI 是MAFLD 發(fā)生肝纖維化的獨立危險因素（P＜0.05），而飲酒史不是MAFLD 伴肝纖維化的獨立危險因素（P＞0.05），見表4。

表3 MAFLD 伴肝纖維化的單因素分析［n（%）］Tab 3 Univariate analysis of MAFLD with liver fibrosis［n（%）］

表4 MAFLD 伴肝纖維化的多因素logistic 回歸分析Tab 4 Multivariate logistic regression analysis of MAFLD with liver fibrosis

2.4 預測模型的構(gòu)建與評價

將上述危險因素納入Logistic 回歸分析，回歸方程模型：Logit（P）=2.64+1.2×BMI-0.83×CAP-1.55×APRI。采用Hosmer-Lemeshow 擬合優(yōu)度檢驗顯示擬合效果良好（χ2=4.16，P=0.53）。

3 討論

MAFLD 影響全球多達三分之一的人口，伴隨著T2DM 和肥胖癥發(fā)病率的上升而增加。MAFLD會增加終末期肝病、肝細胞癌、死亡和肝移植的風險，并產(chǎn)生肝外疾病，包括心臟代謝疾病、癌癥。MAFLD 作為一種包容性診斷，與NAFLD 排他性診斷截然不同，側(cè)重全身性疾病，以代謝異常和肝臟脂肪變性為診斷標準。由于在MAFLD 人群中代謝性疾病的患病率較高，主要表現(xiàn)為是超重和葡萄糖失調(diào)［10］。故BMI 和T2DM 不能被視為混雜因素 而是其診斷的一個組成部分［11］。隨著肥胖和飲酒的流行，研究發(fā)現(xiàn)［12］，飲酒量超過指南規(guī)定的超重/肥胖受試者的肝病發(fā)病率和死亡率顯著高于體重正常者。且超重/肥胖會增加酒精危害在肝病發(fā)生率和死亡率。但是適度飲酒對代謝綜合征、胰島素抵抗的風險有益，可降低不良心血管結(jié)局的風險，降低NAFLD 患者全因死亡率。所以，飲酒對NAFLD 患者死亡率的影響取決于飲酒量，適度飲酒對NAFLD 的發(fā)展和嚴重程度有益，即適度飲酒對NAFLD 患者的死亡率具有保護作用，而非危險因素。鑒于此，本研究并未對飲酒量進一步分析，而是簡單區(qū)分有無飲酒史，尚不能證明飲酒史是MAFLD 發(fā)生肝纖維化的危險因素。

肥胖是影響NAFLD/MAFLD 最重要的危險因素之一。在一項研究［14］中發(fā)現(xiàn)MAFLD 群體中肥胖患病率為71.1%，而79% 的肥胖者均患有MAFLD。大多數(shù)MAFLD 患者的肥胖是由BMI 所定義的，它是描述一般和中心性肥胖最廣泛使用的身體指標。通過BMI 與甘油三酯葡萄糖（TyGBMI）聯(lián)合進行NAFLD 內(nèi)部及外部驗證，證明TyG-BMI 可準確區(qū)分日本人群中是否患NAFLD，且TyG-BMI 與NAFLD 呈獨立正相關(guān)［15］；通過BMI 和腰圍建立一個危險分層的列線圖［16］，或通過BMI、體型指數(shù)和腰圍相結(jié)合［17］，篩查超重或肥胖中MAFLD 的風險；即以BMI 為基準，可以更好地詮釋肥胖相關(guān)MAFLD/NAFLD 的風險，為高風險患者提供危險信號，促使早期生活方式的干預可能有助于降低不良結(jié)局的風險，為其精準性預防篩查和治療監(jiān)測指明了方向。BMI 和肥胖是與脂肪變性相關(guān)的獨立預測因素［17］。無論是否存在明顯的纖維化和T2DM 的存在，肝臟脂肪堆積導致NAFLD患者的早期肝功能障礙［18］，而且這種功能改變發(fā)生很早。通過TE 測量的CAP 已被證明與肝脂肪變性相關(guān)，是一種方便、靈敏且無創(chuàng)的代謝紊亂指標［19］。CAP 增加與脂肪變性的嚴重程度相一致。肝脂肪變性是非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和肝纖維化發(fā)病機制的第一步。

肝纖維化的程度是肝臟結(jié)局的最佳預測指標。MAFLD 肝纖維化發(fā)展演變的主要原因是細胞外基質(zhì)（ECM）的組成發(fā)生變化。ECM 產(chǎn)生過多和炎癥反應(yīng)導致進行性肝纖維化、肝硬化甚至肝衰竭。故MAFLD 的進展與纖維化密切相關(guān)［20］。在一項鹿特丹橫斷面調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，MAFLD 患者發(fā)生纖維化顯著高于NAFLD 者，且與嚴重肝纖維化更相關(guān)［21］。在臨床實踐中識別有風險的MAFLD 患者是至關(guān)重要。雖然肝活檢目前被認為是診斷肝纖維化的“金標準”，由于MAFLD 的患病率較高，但對每位患者行肝活檢是不切實際的。應(yīng)用性能良好、簡單方便的非侵入性肝纖維化檢查可以克服肝活檢的局限性。目前非侵入性評分包括APRI、FIB-4、BARD 和 NFS 評分以及超聲或磁共振彈性成像技術(shù)評估肝臟纖維化的程度。其中多數(shù)評分已在NAFLD/MAFLD 受試者中進行了測試，但是不同診斷方法的敏感性和特異性各不相同，鑒于經(jīng)濟上的思量，并非所有方法都可以廣泛使用。TE 是評估肝纖維化和脂肪變性的最佳診斷方法之一。歐洲肝臟研究協(xié)會（EASL）和美國肝病研究協(xié)會（AASLD）建議使用Fibroscan 評估NAFLD 患者的肝纖維化。因為它具有非侵入性、易用性、失敗率低和診斷性效能較高的優(yōu)勢，且LSM 與纖維化程度和MAFLD 進展呈正相關(guān)［22］，是NAFLD 患者全因死亡率的預測指標［23］。然而，肝臟炎癥或瘀血、膽汁淤積、進食等均可影響LSM，影響肝纖維化程度判斷的準確性。因此，可以聯(lián)合其他無創(chuàng)肝纖維化指標，協(xié)助診斷。FIB-4 和NFS 被認為是晚期纖維化的有效預測因子，但在預測纖維化分期變化方面的表現(xiàn)不一致，易受肥胖等因素的干擾［24］。肥胖會影響NAFLD 中纖維化生物標志物的性能，NFS 和BARD 評分的特異性會隨著BMI 的增加而下降［25］。且FIB-4 和NFS 評分的診斷肝纖維化的特異性隨著年齡的增加而下降，尤其在≥65 歲特異性分別為35%和20%，進而發(fā)生較高的假陽性率［26］。相較于FIB-4，APRI 是鑒別肝纖維化F3、F4 期和F1、F2 期的最佳指數(shù)，ROC 曲線下面積為0.923，敏感性為84.1%，特異度為88.2%［27］。即使在FibroScan 不可用的情況下，APRI 依然是評估NAFLD 患者肝纖維化的最佳指標，是TE 檢測NAFLD 患者顯著纖維化最合適的替代品［27］。這可能是因為APRI 公式中運用準確測量的實驗室參數(shù)，亦可作為研究NAFLD 纖維化的病因。另外，APRI 對于排除晚期纖維化也很有價值［28］。

綜上所述，本研究提示MAFLD 合并肝纖維化與BMI、CAP、APRI 明顯相關(guān)，提示控制代謝因素、監(jiān)測實驗值指標有利于延緩MAFLD 肝纖維化進展，這對于改善肥胖、代謝異常有積極意義，以期為MAFLD 的研究提供寶貴意見。

作者貢獻度聲明：

劉云霄：負責課題設(shè)計，撰寫論文；孫微、竇婧：臨床數(shù)據(jù)整理；麗提甫·阿不力米提、郭燕：肝纖維化數(shù)據(jù)整理；張冰：統(tǒng)計學分析；郭峰：參與論文修改；王曉忠：負責擬定寫作思路，指導寫作并最后定稿。

所有作者聲明不存在利益沖突關(guān)系。