腹腔念珠菌病臨床特征及預(yù)后危險(xiǎn)因素分析

劉靜　張曉兵　彭鳳英　賈蓓

摘要：目的 探討腹腔念珠菌病的臨床特征、微生物學(xué)特點(diǎn)及死亡危險(xiǎn)因素。方法 回顧性分析重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院2015年1月—2021年12月腹腔念珠病患者的臨床病歷資料，總結(jié)腹腔念珠菌病臨床特征、微生物學(xué)特點(diǎn)，根據(jù)預(yù)后將患者分為30d死亡組和30d存活組，比較兩組患者各指標(biāo)的差異，采用多因素Logistic回歸分析死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)果 共納入腹腔念珠菌病患者207例，男134例（64.73%），女73例（35.27%），中位年齡67（53， 76）歲。207例中，47例30 d內(nèi)死亡，11例失訪，30d全因死亡率為23.98%。白念珠菌（118/207， 57.00%）是腹腔念珠菌病患者最常見(jiàn)的分離菌，其次分別為光滑念珠菌（41/207， 19.80%）、熱帶念珠菌（28/207， 13.53%）、近平滑念珠菌（9/207， 4.38%）、克柔念珠菌（9/207， 4.38%）。藥敏試驗(yàn)結(jié)果顯示白念珠菌對(duì)各類抗真菌藥物耐藥率低，而非白念珠菌則存在不同程度的耐藥。多因素Logistic回歸分析顯示：年齡（OR=1.052， P=0.027）、發(fā)熱（OR=4.060， P=0.017）、CRRT （OR=39.945， P=0.002）、住院天數(shù)（OR=0.907， P=0）是腹腔念珠菌病患者死亡的獨(dú)立影響因素。結(jié)論 腹腔念珠菌病患者病情危重、預(yù)后差，致病菌以白念珠菌為主，非白念珠菌耐藥率高，多因素分析提示年齡、發(fā)熱、CRRT、住院天數(shù)是死亡的獨(dú)立影響因素。

關(guān)鍵詞：腹腔內(nèi)感染；念珠菌?。荒退幮?；危險(xiǎn)因素

中圖分類號(hào)：R519.3文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

Clinical features and prognosis in patients with intra-abdominal candidiasis

Liu Jing1， Zhang Xiaobing2， Peng Fengying1， and Jia Bei1

（1 Infectious Disease Department， the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University， Chongqing 400016; 2 Department of Laboratory， the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University， Chongqing 400016）

Abstract Objective To investigate the clinical features， microbiological features and risk factors of intra-abdominal candidiasis （IAC）. Methods The clinicopathological data of IAC patients who were admitted to the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University from January 2015 to December 2021 were retrospectively collected， to summarize the clinical and microbiological characteristics of IAC patients and divide the patients into 30-day death group and 30-day survival group according to their prognosis. The differences of each index were compared between two groups. The independent risk factors of mortality in patients with IAC were analyzed by multivariate logistic regression analysis. Results A total of 207 patients with IAC were enrolled， including 134 males （64.73%） and 73 females （35.27%）， median aged 67 （53，76） years. Among 207 patients， 47 patients died within 30 days and 11 patients were lost to be followed-up. The mortality of all causes was 23.98%. Candida albicans （118/207， 57.00%） was the most common fungus isolated from IAC patients， followed by Candida glabrata （41/207，19.80%）， Candida tropicalis （28/207，13.53%）， Candida parapsilosis （9/207， 4.38%）， and Candida krusei （9/207， 4.38%）. The drug susceptibility test results showed that Candida albicans had a low resistance rate to various antifungal drugs， while non-Candida albicans had different degrees of resistance. Multivariate logistic regression analysis showed that age （OR=1.052， P=0.027）， fever （OR=4.060， P=0.017）， continuous renal replacement therapy （CRRT） （OR=39.945， P=0.002） and hospitalization duration （OR=0.907， P=0） were independent prognostic factors in patients with IAC. Conclusion The conditions of IAC patients were generally severe and had poor prognosis. The most common fungus of IAC was Candida albicans， and the drug resistance rate of non-Candida albicans was high. Multivariate analysis showed that age， fever， CRRT， and the length of hospital duration were independent prognostic factors.

Key words Intra-abdominal infection; Candidiasis; Drug resistance; Risk factors

念珠菌是一種常見(jiàn)的機(jī)會(huì)致病菌，在正常健康人的口咽、消化道、泌尿道均有定植，隨著醫(yī)療衛(wèi)生的進(jìn)步、各種有創(chuàng)操作技術(shù)的開(kāi)展、免疫缺陷人群的增加，念珠菌導(dǎo)致的侵襲性感染病例明顯增多[1]。既往流行病學(xué)研究、耐藥監(jiān)測(cè)、危險(xiǎn)因素分析主要針對(duì)念珠菌血癥展開(kāi)，而腹腔念珠菌?。╥ntra-abdominal candidiasis，IAC）作為臨床上常見(jiàn)的深部真菌感染，臨床表現(xiàn)無(wú)特異性、治療花費(fèi)高、培養(yǎng)陽(yáng)性率低、分離菌株耐藥率高，病死率可達(dá)25%～60%[2-4]。本研究通過(guò)回顧本院各病區(qū)連續(xù)7年IAC患者的臨床數(shù)據(jù)，分析其臨床特征、微生物學(xué)特點(diǎn)和死亡相關(guān)危險(xiǎn)因素，以期為該病的診療提供參考依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院2015年1月—2021年12月符合IAC診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者，共207例。根據(jù)國(guó)際及我國(guó)專家共識(shí)，制定了納入及排除標(biāo)準(zhǔn)[5-7]。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①年齡18歲以上；②經(jīng)皮穿刺或手術(shù)獲得的腹腔內(nèi)壞死組織或化膿性標(biāo)本直接顯微鏡檢測(cè)到念珠菌、或培養(yǎng)生長(zhǎng)念珠菌或組織病理見(jiàn)侵襲性念珠菌病特征性改變；③從膽汁或膽道內(nèi)裝置培養(yǎng)生長(zhǎng)念珠菌；④留置時(shí)間少于24 h的腹腔引流管內(nèi)培養(yǎng)生長(zhǎng)念珠菌；⑤同一患者、同一次住院期間內(nèi)多次腹水培養(yǎng)分離到的相同菌株的按1例處理；⑥多次腹水培養(yǎng)結(jié)果有多種念珠菌生長(zhǎng)的，取第一次培養(yǎng)的念珠菌菌種；⑦病歷資料完整。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①中性粒細(xì)胞缺乏（中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)＜0.5×109/L）；②骨髓或?qū)嶓w器官移植受者；③6個(gè)月內(nèi)有侵襲性念珠菌病記錄；④病歷資料不完整。

1.2 研究流程圖（圖1）

1.3 倫理學(xué)

本研究通過(guò)重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，審查批號(hào)為：2021年科研倫理2021-411。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 一般臨床指標(biāo)

性別、年齡、入院病區(qū)、基礎(chǔ)疾病、臨床表現(xiàn)、住院過(guò)程中是否入住ICU、手術(shù)、機(jī)械通氣、留置導(dǎo)尿管、胃管、動(dòng)靜脈穿刺、連續(xù)腎臟替代治療、全胃腸腸外營(yíng)養(yǎng)、使用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、化療、輸注血液制品、合并細(xì)菌感染情況以及收集實(shí)驗(yàn)室輔助檢查結(jié)果。

1.4.2 藥敏試驗(yàn)及抗真菌治療相關(guān)指標(biāo)

培養(yǎng)分離的念珠菌種類及體外藥敏試驗(yàn)結(jié)果，抗真菌治療藥物種類及療程。

1.4.3 預(yù)后指標(biāo)

根據(jù)預(yù)后將患者分為30 d死亡組和30 d存活組。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；偏態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)）[M（P25， P75）]表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以絕對(duì)數(shù)或百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。對(duì)30 d生存組和30 d死亡組的臨床危險(xiǎn)因素進(jìn)行比較，將單因素分析中P<0.05的因素納入二元Logistic回歸進(jìn)行多因素分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 流行病學(xué)特點(diǎn)

研究共納入了207例IAC患者，其中男134例（64.73%），女73例（35.27%）。入院病區(qū)分布為：外科普通病房152例（73.43%），內(nèi)科普通病房31例（14.98%），ICU 24例（11.59%）。不同病區(qū)間死亡率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2=3.229， P=0.199）。致病菌種中，白念珠菌占首位（118/207， 57.00%），其次分別為光滑念珠菌（41/207， 19.80%）、熱帶念珠菌（28/207， 13.53%）、近平滑念珠菌（9/207， 4.38%）、克柔念珠菌（9/207， 4.38%）、特納里夫念珠菌（1/207， 0.48%）和無(wú)名念珠菌一例（1/207， 0.48%）。不同菌種之間死亡率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2值=4.193， P=0.381）。分離出致病菌年份分布為：2015年27例（13.00%）， 2016年20例（9.70%），2017年16例（7.73%），2018年43例（20.80%），2019年36例（16.90%），2020年29例（14.00%），2021年37例（17.87%）。不同年份間死亡率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2=1.569， P=0.955）。

2.2 臨床特征

納入的IAC患者中位年齡為67（53， 76）歲，中位住院天數(shù)為21（12， 42）d。大多數(shù)患者合并有基礎(chǔ)疾病，依次為實(shí)體瘤69例（33.33%）、高血壓53例（25.60%）、糖尿病38例（18.36%）、冠心病19例（9.18%）、慢性阻塞性肺疾病15例（7.25%）、慢性肝病14例（6.76%）、慢性腎臟病4例（1.93%）、血液系統(tǒng)疾病3例（1.45%）。IAC患者最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)為腹痛，有165例（79.71%），其次為發(fā)熱，有98例（47.34%）。絕大部分患者接受了不同的侵入性操作。IAC患者除本身腹腔真菌感染外，還常常合并腹腔細(xì)菌感染（56.52%），同時(shí)不同程度的合并其他部位感染。207例患者中149例存活，11例失訪，失訪率為5.31%，47例死亡，30d全因死亡率為23.98%。IAC患者臨床特征總結(jié)具體見(jiàn)表1。

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

收集IAC患者取腹腔標(biāo)本送檢當(dāng)天的實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)，具體見(jiàn)表2。

2.4 真菌藥敏試驗(yàn)結(jié)果及抗真菌治療情況

藥敏試驗(yàn)結(jié)果顯示：白念珠菌對(duì)氟康唑、伏立康唑及棘白菌素類的耐藥率為0；而非白念珠菌則存在不同程度的耐藥。不同菌種對(duì)抗真菌藥物的耐藥率情況具體見(jiàn)表3。

207例患者中有154例（74.4%）接受抗真菌藥物治療，其中114例（55.1%）單用唑類、10例（4.8%）單用棘白菌素類、30例（14.5%）聯(lián)合使用唑類和棘白菌素類，統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)抗真菌治療藥物種類以及療程對(duì)IAC 30d預(yù)后無(wú)影響（P＞0.05）?？拐婢委熐闆r見(jiàn)表4。

2.5 IAC預(yù)后單因素分析

單因素分析顯示：年齡、住院天數(shù)、糖尿病、高血壓、慢性腎臟病、發(fā)熱、靜脈置管、CRRT、手術(shù)、腹腔合并細(xì)菌感染、肺部感染、入住ICU、血紅蛋白、白蛋白、尿素、肌酐、尿酸、鈣離子、凝血酶原活動(dòng)度、活化部分凝血活酶時(shí)間與患者預(yù)后相關(guān)（P＜0.05），見(jiàn)表1～2。

2.6 IAC預(yù)后多因素分析

將單因素分析中P＜0.05的指標(biāo)納入二元Logistic回歸，統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)：年齡、住院天數(shù)、發(fā)熱、CRRT是IAC患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素，見(jiàn)表5。

3 討論

歐洲一項(xiàng)多中心回顧性研究顯示IAC 30 d全因死亡率為27.0%，首位致病菌為白念珠菌（64.0%），其次為光滑念珠菌（16.0%）[8]。Ulrych等[9]在外科ICU中發(fā)現(xiàn)IAC 30d全因死亡率為25.0%，首位致病菌為白念珠菌（50.0%），其次為光滑念珠菌（21.4%）。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)多中心回顧性研究發(fā)現(xiàn)IAC病死率為25.12%，首位致病菌為白念珠菌（66.0%），其次為熱帶念珠菌（11.8%）和近平滑念珠菌（5.4%）[10]。本研究發(fā)現(xiàn)30 d全因死亡率為23.98%，與其他研究結(jié)果相似，同時(shí)發(fā)現(xiàn)致病菌中最常見(jiàn)的為白念珠菌（57.00%），其次為光滑念珠菌（19.80%）、熱帶念珠菌（13.53%）、近平滑念珠菌（4.38%）、克柔念珠菌（4.38%）。各項(xiàng)研究均顯示白念珠菌為首位致病菌，但由于地區(qū)、人群和基礎(chǔ)疾病等不同，非白念珠菌分布有差異。本研究中白念菌組和非白念菌組30 d死亡率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2=0.642，P=0.423）。

國(guó)內(nèi)外指南均指出IAC治療原則為盡早啟動(dòng)抗真菌藥物治療和采取措施控制感染源，藥物治療療程取決于臨床療效和感染源控制情況，通常療程至少10～14 d[6，11]。本研究納入的207例患者中，154例（74.4%）接受藥物治療，中位療程為13（7， 18） d，統(tǒng)計(jì)分析未發(fā)現(xiàn)抗真菌藥物種類、療程對(duì)30 d預(yù)后有影響，原因可能在于缺少對(duì)抗真菌藥物治療的時(shí)機(jī)、劑量、敏感性方面的綜合評(píng)估。全球SENTRY抗真菌監(jiān)測(cè)計(jì)劃顯示白念珠菌對(duì)氟康唑耐藥率為0.5%，而光滑念珠菌、近平滑念珠菌和熱帶念珠菌對(duì)氟康唑的耐藥率分別為7.8%、3.7%和3.3%[12]。中國(guó)侵襲性真菌監(jiān)測(cè)網(wǎng)（CHIFNET）2015—2017連續(xù)3年監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示，白念珠菌和近平滑念珠菌對(duì)氟康唑耐藥率為4.1%和5.2%，而光滑念珠菌及熱帶念珠菌對(duì)氟康唑耐藥率為10.2%和36.5%[13]。與其他研究相比，本研究分離菌中白念珠菌、光滑念珠菌和近平滑念珠菌對(duì)氟康唑耐藥率較低（分別為：0、2.4%和0），原因可能在于白念珠菌對(duì)唑類普遍敏感，而光滑念珠菌及近平滑念珠菌分離株數(shù)相對(duì)較少（分別為41例、9例）；但我國(guó)熱帶念珠菌對(duì)氟康唑的耐藥率普遍較高，ERG11基因的A395T突變是其耐藥的主要分子機(jī)制，既往有研究發(fā)現(xiàn)國(guó)內(nèi)超過(guò)八成的唑類耐藥熱帶念珠菌攜帶這一基因突變[14]。

本研究多因素Logistic回歸分析顯示年齡、發(fā)熱、CRRT是死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而住院天數(shù)為保護(hù)因素。國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究表明年齡是侵襲性念珠病死亡的獨(dú)立因素，高齡患者往往機(jī)體免疫能力低下，合并更多基礎(chǔ)疾病且更不易接受抗真菌藥物治療或感染源控制從而導(dǎo)致死亡率更高[15-16]。本研究發(fā)現(xiàn)發(fā)熱患者預(yù)后不良，這提示我們?cè)谂R床上發(fā)現(xiàn)IAC患者發(fā)熱時(shí)，需盡早采取措施控制感染源、啟動(dòng)抗真菌治療。另外我們發(fā)現(xiàn)CRRT是預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，原因可能在于：一方面這部分患者全身炎癥反應(yīng)重、腎功能衰竭導(dǎo)致病情進(jìn)展，另一方面行CRRT的同時(shí)可能改變藥物的藥動(dòng)學(xué)影響抗真菌藥物在人體的分布和代謝導(dǎo)致藥效欠佳[17]。有研究顯示感染性休克是念珠菌病患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[18]，而本研究尚未觀察到休克與預(yù)后不良的獨(dú)立相關(guān)關(guān)系，與Lagunes等[19]研究結(jié)果相似。合并細(xì)菌感染是否影響患者預(yù)后生存結(jié)局尚有爭(zhēng)議，Pieralli等[20]發(fā)現(xiàn)合并菌血癥增加侵襲性念珠菌患者90 d死亡風(fēng)險(xiǎn)，而Vergidis等[21]對(duì)比念珠菌單獨(dú)感染與合并細(xì)菌感染的IAC患者，發(fā)現(xiàn)死亡率無(wú)顯著差別。本研究中所有患者住院期間均有抗細(xì)菌藥物使用記錄，單因素分析顯示合并腹腔細(xì)菌感染與預(yù)后不良相關(guān)，但多因素分析未發(fā)現(xiàn)獨(dú)立相關(guān)關(guān)系，尚需大樣本人群進(jìn)一步研究驗(yàn)證。既往研究表明念珠菌定植是呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎發(fā)生、死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[22-23]。本研究單因素分析提示肺炎是IAC患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，原因可能在于本研究納入的人群中79.23%有入住ICU病史、43%有機(jī)械通氣史，但本研究中肺炎的診斷主要基于影像學(xué)證據(jù)及臨床表現(xiàn)，缺少病原學(xué)依據(jù)，因此尚不能明確念珠菌感染與肺炎發(fā)生、預(yù)后相關(guān)關(guān)系。本研究還觀察到住院天數(shù)是30 d預(yù)后的保護(hù)因素，這與其他研究不一致，原因可能在于本研究中將放棄治療、自動(dòng)出院的這部分患者歸為了死亡，這部分患者病情危重、疾病進(jìn)展迅速、住院時(shí)間短暫。

本研究存在局限性：①作為單中心回顧性研究，病例數(shù)量有限，因此主要揭示本區(qū)域IAC的流行病學(xué)現(xiàn)狀及臨床特點(diǎn)；②預(yù)后指標(biāo)為全因死亡率，而不是念珠菌歸因死亡率，可能存在其他因素對(duì)預(yù)后的干擾，IAC患者常伴隨有細(xì)菌感染，本研究中存活組與死亡組總體細(xì)菌感染率未見(jiàn)明顯差異，且多因素分析未發(fā)現(xiàn)細(xì)菌感染與預(yù)后不良相關(guān)關(guān)系；③ IAC包含不同疾病類型，如腹膜炎、腹腔膿腫和膽道感染等，未針對(duì)IAC的不同類型展開(kāi)預(yù)后因素探究；④前期因醫(yī)院未常規(guī)開(kāi)展分離菌株對(duì)棘白菌素類藥敏試驗(yàn)，故缺少部分藥敏結(jié)果，且未對(duì)耐藥菌株從分子層面進(jìn)行耐藥機(jī)制的探索。需進(jìn)一步擴(kuò)大地區(qū)、樣本對(duì)IAC進(jìn)行更全面、更深層次的研究。但本研究作為重慶地區(qū)病例數(shù)最多的IAC回顧性研究，豐富了本區(qū)域內(nèi)IAC病例數(shù)，同時(shí)對(duì)IAC患者的臨床輔助檢查、分離菌藥敏試驗(yàn)結(jié)果、危險(xiǎn)因素資料收集較完備，能夠?yàn)榕R床IAC的診治提供一定參考依據(jù)。

綜上所述，IAC患者病情危重、預(yù)后差，致病菌以白念珠菌為主，非白念珠菌耐藥率高，多因素分析提示年齡、發(fā)熱、CRRT、住院天數(shù)是IAC患者30 d死亡的獨(dú)立影響因素。

參 考 文 獻(xiàn)

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收稿日期：2022-11-10

作者簡(jiǎn)介：劉靜，女，生于1996年，碩士，主要研究方向?yàn)楦腥拘约膊?，E-mail： liujane45@163.com

*通信作者，E-mail： jiabei@hospital.cqmu.edu.cn