益氣活血方防治慢性腎臟病的研究進(jìn)展

李世杰，張?jiān)娪?，?雪，萬 晨，王幼平

河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 心臟中心，河南 鄭州 450000

慢性腎臟?。╟ hronic kidney disease，CKD）具有高發(fā)病率、高致殘率和高醫(yī)療費(fèi)用等特點(diǎn)，已成為影響我國(guó)乃至世界的重大公共衛(wèi)生問題[1-3]。在過去20 多年中，隨著腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）抑制劑等現(xiàn)代藥物的應(yīng)用，CKD 得到了較好的控制，但現(xiàn)有藥物僅能延緩疾病的進(jìn)展而未能降低患者進(jìn)展為終末期腎病的比率[4-6]。隨著更長(zhǎng)時(shí)間的循證醫(yī)學(xué)研究，醛固酮逃逸、高鉀血癥等不良反應(yīng)限制了臨床用藥，相關(guān)藥物對(duì)腎功能和腎臟纖維化改善作用不佳促使尋求新的替代療法[7-8]。中醫(yī)藥自古對(duì)腎臟疾病有著獨(dú)特的見解并取得了顯著的療效?，F(xiàn)代研究已證實(shí)，在中醫(yī)基礎(chǔ)理論指導(dǎo)下，合理運(yùn)用中藥方劑可顯著改善糖尿病腎?。╠iabetic kidney disease，DKD）、高血壓腎病和慢性腎小球腎炎（chronic glomerulonephritis，CGN）等CKD 腎臟功能及臨床癥狀[9-10]。

益氣活血法出自王清任補(bǔ)陽還五湯，原為治療中風(fēng)之法，現(xiàn)作為基本治則指導(dǎo)組方用藥廣泛用于以氣虛血瘀為主要證候的心腦血管疾?。ㄈ缒X梗死和冠心病等）、CKD 和糖尿病的防治[11-14]。

大量報(bào)道已經(jīng)證實(shí)，血管內(nèi)皮功能障礙、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)等是公認(rèn)的CKD 致病機(jī)制，通過抑制這些病理生理學(xué)機(jī)制可以保護(hù)足細(xì)胞并改善微循環(huán)障礙，抑制腎臟纖維化，從而改善腎功能和蛋白尿等臨床癥狀，抑制CKD 的進(jìn)展[15-17]。越來越多的臨床和基礎(chǔ)研究證實(shí)，益氣活血法能夠改善血管內(nèi)皮功能障礙，抑制氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)進(jìn)而改善腎功能、降低蛋白尿和抑制腎臟纖維化，但目前尚未有文獻(xiàn)系統(tǒng)闡述益氣活血法在防治腎臟疾病中的應(yīng)用。因此，本文旨在系統(tǒng)論述益氣活血法在CKD 臨床和基礎(chǔ)研究中的成果和進(jìn)展，為CKD 防治和益氣活血法在腎臟疾病中的應(yīng)用提供參考依據(jù)。

1 氣虛血瘀是CKD 的基本病機(jī)

中醫(yī)認(rèn)為，除腎臟外傷及腫瘤等特殊情況，腎臟病的發(fā)生大多在于外感六淫之邪和瘡毒之流及各種原因所致的腎氣不足[18]。暴病多實(shí)，久病多虛，腎病亦是如此。隨著現(xiàn)代醫(yī)療水平的提高，腎病由急病轉(zhuǎn)歸于慢性腎病者甚多。內(nèi)經(jīng)有曰：“正氣存內(nèi)，邪不可干，邪之所湊，其氣必虛?！蹦I者氣之根也，脾胃者氣之源也，腎主封藏，匯先天元?dú)夂衔迮K六腑之精藏而不泄。CKD 的治療自古就有脾腎論治之說，脾腎衰憊是氣虛的重要因素，調(diào)補(bǔ)脾腎之氣是治療的關(guān)鍵。因此，氣虛是CKD 發(fā)生和發(fā)展的重要前提。

氣虛可導(dǎo)致氣的各項(xiàng)功能障礙，最終表現(xiàn)為血液外溢和停滯，津液的化生和輸布及化汗化尿異常，臟腑功能障礙等病理改變。氣虛則無力推動(dòng)精血運(yùn)行，精微停滯脈中，久而成濁，血液停而成瘀，進(jìn)一步導(dǎo)致精氣血運(yùn)行不暢，濁淤久釀成毒，產(chǎn)生其他病理產(chǎn)物，如朱丹溪謂：“濕熱熏蒸而為瘀”。病理產(chǎn)物損傷腎絡(luò)，腎臟藏精納氣障礙，精微物質(zhì)隨尿液漏出，氣運(yùn)行深度亦不足。精盈則氣盛，精少則氣衰，由氣虛所導(dǎo)致的病理損傷又進(jìn)一步加重了氣虛的程度。因此，氣虛血瘀是腎病的基本病機(jī)，氣虛是腎臟發(fā)病的基礎(chǔ)和關(guān)鍵，貫穿疾病發(fā)生發(fā)展的始終，而血瘀是病變過程中的主要病理特征?，F(xiàn)代研究通過對(duì)DKD、高血壓腎病、CGN 等CKD 中醫(yī)證型的研究也證實(shí)，CKD 虛證以氣虛為主，實(shí)證以濕熱或血瘀為主，但隨著疾病的發(fā)展，最終均以氣虛血瘀為基本病機(jī)[19-23]。

2 益氣活血方治療CKD 的臨床應(yīng)用

益氣活血法來源于王清任之補(bǔ)陽還五湯，王氏重視人體氣血的作用，主張從氣血方面治療疾病，認(rèn)為“元?dú)馑ィ瑒t氣絕，則死矣”。益氣活血方是在益氣活血原則指導(dǎo)下配伍而成的，具有益氣活血作用的中藥組方。本類方多以黃芪、人參、太子參等補(bǔ)氣藥為君，配以丹參、丹皮、桃仁等活血化瘀藥，并兼有川芎、當(dāng)歸、茯苓等以行氣、養(yǎng)血、滲濕，合而成方，共奏益氣活血之效。在臨床應(yīng)用中根據(jù)實(shí)際情況辨證論治，或益腎、助陽、養(yǎng)陰、祛濕、利水、解毒，可用于多種腎臟疾病。此類方藥所用黃芪、人參等君藥，能夠起到益氣生氣、氣行血行、活血生血之效。尤其是黃芪，以其能補(bǔ)氣、補(bǔ)血、活血及利水等功效，除了能夠助機(jī)體修復(fù)已損之組織，還特別適用于由CKD 導(dǎo)致的腎性貧血等并發(fā)癥?！堆C論》有云：“舊血不去，新血不生。”益氣活血方除補(bǔ)氣藥外還輔以丹參、水蛭、三棱等以活血通絡(luò)、祛瘀生新，一方面祛瘀以使脈道通暢，另一方面助君藥行血，使君藥補(bǔ)益而無壅滯之弊。

益氣藥配合活血化瘀藥已貫穿CKD 治療的始終[24-25]。通過對(duì)諸多益氣活血方的臨床應(yīng)用分析總結(jié)，選取補(bǔ)陽還五湯、參芪地黃湯、當(dāng)歸補(bǔ)血湯、黃芪注射液、參芪顆粒及腎炎康復(fù)片等作為本研究的研究對(duì)象。

2.1 益氣活血方治療DKD 的臨床研究

益氣活血加減方治療DKD 的臨床應(yīng)用效果已經(jīng)得到廣泛驗(yàn)證，大量報(bào)道證實(shí)以黃芪作為主要成分的組方/藥對(duì)對(duì)DKD 具有顯著療效[30-32]?？刂蒲呛偷鞍啄蚴翘悄虿》乐蔚闹饕緩?，既往研究已經(jīng)充分證實(shí)通過在常規(guī)化學(xué)藥的基礎(chǔ)上加用益氣活血方能夠降低患者蛋白尿及血糖指標(biāo)，并抑制腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等炎癥因子水平[33-34]。進(jìn)一步研究展示了益氣活血方新的治療途徑，符楊浠等[35]和郝堯等[36]發(fā)現(xiàn)對(duì)于DKD 患者，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用參芪地黃湯加減有利于改善患者血糖、血脂、炎癥因子及腎功能指標(biāo)，還可降低全血黏度、血漿黏度及纖維蛋白原等血液動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，表明益氣活血方可能通過改善血糖、血脂及血流動(dòng)力學(xué)從而起到腎臟保護(hù)作用。王愛媛等[37]發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸補(bǔ)血湯加味能夠顯著降低炎癥因子水平和改善腎功能，并能夠降低轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子水平，結(jié)果表明益氣活血方可能通過降低患者微炎癥狀態(tài)，抑制腎纖維化，改善腎功能從而對(duì)DKD 起到保護(hù)作用。張善寶等[38]通過對(duì)2 型DKD（CKDIII 期）患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用黃芪注射液也得出了相似結(jié)論，其能夠有效提高腎功能水平和治療有效率，顯著降低炎癥因子、血糖、胰島素抵抗和谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、丙二醛水平，結(jié)果表明黃芪注射液可能通過抑制胰島素抵抗和炎癥反應(yīng)，抑制氧化應(yīng)激從而保護(hù)腎功能，對(duì)DKD 患者起到治療作用。鄭安等[39]和張良等[40]研究證實(shí)，參芪地黃湯能夠改善血糖、血脂、腎功能和氧化應(yīng)激水平，降低炎癥因子，并能夠降低血管緊張素II（angiotensin II，AngII）水平，提示參芪地黃湯可以通過抑制炎癥、氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和RAAS 系統(tǒng)對(duì)DKD 起到治療作用。

2.2 益氣活血方治療高血壓腎病的臨床研究

高血壓腎病是我國(guó)常見的CKD 之一，長(zhǎng)期高血壓導(dǎo)致的腎臟損害是高血壓腎病的主要病因[41]。高血壓腎病臨床常有夜尿增多、蛋白尿和腎小球?yàn)V過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）進(jìn)行性下降等表現(xiàn)，良性或惡性的小動(dòng)脈硬化癥是其主要病理表現(xiàn)?，F(xiàn)代研究表明，RAAS 的激活、交感神經(jīng)興奮性的升高、血管內(nèi)皮功能障礙、氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致高血壓腎病的主要病理機(jī)制[42-43]。

目前認(rèn)為，對(duì)于合并CKD 和高血壓的患者應(yīng)控制血壓＜130/80 mmHg，臨床研究表明應(yīng)用益氣活血方有利于控制高血壓和白蛋白尿，延緩疾病進(jìn)展[41]。一項(xiàng)薈萃分析表明，對(duì)于高血壓腎病患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用黃芪注射液有利于降低血壓水平，但具體機(jī)制尚不清楚[44]。楊雅琴等[45]在常規(guī)用藥的基礎(chǔ)上加用參芪地黃湯治療3 個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，參芪地黃湯可顯著改善血清胱抑素-C（cystatin-C，Cys-C）、估算eGFR 和尿微量白蛋白等腎功能指標(biāo)，表明參芪地黃湯具有腎臟保護(hù)作用。年士艷等[46]和尹胡海等[47]通過益氣活血方（黃芪、太子參和牛膝等）治療原發(fā)性高血壓早期腎損傷患者取得了相似結(jié)果，益氣活血方組血壓更低，療效更優(yōu)，能夠改善腎功能，降低炎癥因子和內(nèi)皮素-1（endothelin-1，ET-1）水平，改善血管內(nèi)皮功能障礙和微循環(huán)。袁曉冬等[48]通過對(duì)老年高血壓腎病患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上分別給予黃芪注射液、丹參川芎嗪注射液和二者聯(lián)合注射治療發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合注射可顯著降低血肌酐（serum creatinine，SCr）、血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、β2-微球蛋白（β2-microglobulin，β2-MG）等腎功能和TNF-α 等炎癥因子指標(biāo)，并降低ET-1 水平，提示綜合應(yīng)用益氣活血法可能通過抑制血管內(nèi)皮功能障礙，抑制炎癥反應(yīng)，從而改善腎功能，且結(jié)果表明益氣和活血二者需相互配合才能發(fā)揮最佳效果。郭玲等[49]發(fā)現(xiàn)黃芪注射液能夠改善急診高血壓腎病患者腎功能指標(biāo)，改善氧化應(yīng)激指標(biāo)丙二醛、SOD、一氧化氮及一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）等水平，提示黃芪注射液改善高血壓腎病患者的腎功能的作用與改善血管內(nèi)皮功能障礙和抗氧化應(yīng)激密切相關(guān)。

2.3 益氣活血方治療CGN 的臨床研究

腎小球疾病的主要臨床表現(xiàn)為水腫、蛋白尿和血尿等，原發(fā)性腎小球疾病遷延不愈可發(fā)展為CGN。根據(jù)病理學(xué)特征，CGN 可主要分為系膜增生性腎小球腎炎 [包括免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）腎病和非IgA 系膜增生性腎小球腎炎]、膜性腎病和微小病變腎病等。與DKD 和高血壓腎病不同，CGN 多發(fā)于青壯年男性[50]。目前，CGN 的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，可能與免疫介導(dǎo)炎癥反應(yīng)和血管動(dòng)力學(xué)改變等有關(guān)[51]。

益氣活血法已廣泛應(yīng)用于CGN 的臨床實(shí)踐中[13,52]。Chen 等[53]一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)表明，加用參芪顆?？梢栽谀ば阅I病的治療中取得與潑尼松和環(huán)磷酰胺相似的療效，且對(duì)腎功能的改善作用更優(yōu)，具有更高的安全性。谷粒等[54]通過對(duì)CGN 患者應(yīng)用腎炎康復(fù)片聯(lián)合氯沙坦鉀片治療發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合用藥可顯著降低白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）及VEGF 等炎癥因子水平，表明腎炎康復(fù)片可能通過抑制炎癥反應(yīng)對(duì)CGN 患者起到治療作用。魏明剛等[55]發(fā)現(xiàn)對(duì)于IgA 腎病患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，加用當(dāng)歸補(bǔ)血湯可改善腎功能，并降低單核細(xì)胞趨化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）、巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子和TGF-β1 等纖維化指標(biāo)，提示當(dāng)歸補(bǔ)血湯可能通過抑制巨噬細(xì)胞聚集和腎臟纖維化，從而起到對(duì)腎功能的保護(hù)作用。

綜上，益氣活血方能降低CKD 患者血壓、血糖、血脂并改善血流變；下調(diào)TNF-α、IL-6、丙二醛及TGF-β1 等水平，上調(diào)SOD 等抗氧化酶的表達(dá)，抑制炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激和腎臟纖維化；降低ET-1和提高一氧化氮水平，改善血管內(nèi)皮功能障礙；并顯著改善SCr、BUN、Cys-C 等腎功能指標(biāo)。因此，益氣活血方能夠改善糖脂代謝及降低血壓，改善血管內(nèi)皮功能障礙，抑制氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，從而抑制腎臟纖維化和降低蛋白尿，對(duì)CKD 起到顯著的治療作用。益氣活血方治療CKD 的相關(guān)劑量信息及簡(jiǎn)要作用機(jī)制見表1。

3 益氣活血方治療CKD 的基礎(chǔ)研究

近年來研究表明，在CKD 的發(fā)病過程中氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)等病理學(xué)機(jī)制貫穿疾病的始終，參與血管內(nèi)皮功能障礙、足細(xì)胞損傷和微循環(huán)障礙等病理學(xué)過程，而引起的腎小球?yàn)V過屏障損傷和腎臟纖維化等進(jìn)一步加劇腎臟損傷，各種因素相互影響最終導(dǎo)致腎臟疾病的進(jìn)展[16-18,56-58]。氧化應(yīng)激和炎癥密切相關(guān)，二者不僅在高血壓、糖尿病等代謝性疾病發(fā)生和發(fā)展中起到重要作用，還參與了CKD 的病理學(xué)過程[59-62]。足細(xì)胞損傷可以引起腎小球?yàn)V過屏障損傷，從而導(dǎo)致蛋白尿。而近期研究表明，蛋白尿作為病理產(chǎn)物又是加重腎損害的病理因素，可以促進(jìn)CKD 的進(jìn)展和提高心血管事件幾率。少量尿蛋白通常會(huì)通過腎小管上皮細(xì)胞重吸收，但蛋白尿的持續(xù)存在會(huì)損傷這一病理生理學(xué)機(jī)制，并通過激活炎癥反應(yīng)和間質(zhì)纖維化及腎小球硬化，引起腎臟纖維化[63]。

6綜上所述，醫(yī)療作為農(nóng)民最關(guān)心的公共服務(wù)，新型農(nóng)村合作醫(yī)療制度的健康發(fā)展直接關(guān)系到農(nóng)民的切身利益和國(guó)家的長(zhǎng)治久安。政府在供給新農(nóng)合的過程中，一定要把握供給質(zhì)量，切忌急于求成，單純的追求參保率。另外，政府要合理配置醫(yī)療資源，發(fā)揮社會(huì)力量的作用，真正使新型農(nóng)村合作醫(yī)療制度惠及廣大農(nóng)民。

既往研究證實(shí)，以黃芪為代表的補(bǔ)氣藥能夠改善能量代謝，抑制多種疾病病理過程中氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，并改善血管內(nèi)皮功能障礙[64]。有學(xué)者認(rèn)為活血藥的抗血栓作用主要與抑制白細(xì)胞和血小板與血管內(nèi)皮的黏附有關(guān)[65]。而現(xiàn)代研究表明，血管內(nèi)皮細(xì)胞功能是決定炎癥反應(yīng)發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵病理因素，白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用，尤其是白細(xì)胞的滲出和聚集是炎癥的中心環(huán)節(jié)[66-67]。綜上，大量基礎(chǔ)研究證實(shí)，益氣活血藥物可通過改善能量代謝及血管內(nèi)皮功能障礙，抑制炎癥和改善微循環(huán)障礙，抑制足細(xì)胞損傷和腎臟纖維化等病理學(xué)過程，對(duì)CKD 起到治療作用。

3.1 抑制氧化應(yīng)激

Liu 等[68]研究發(fā)現(xiàn)黃芪總苷與姜黃素合劑（3∶7）可降低DKD 大鼠丙二醛水平，提高SOD 和GSHPx 水平，并同時(shí)改善糖脂代謝和胰島素抵抗，提示益氣活血方可以通過提高抗氧化酶的表達(dá)從而抑制氧化應(yīng)激。黎海翔等[69]通過高血壓腎病大鼠證實(shí)，當(dāng)歸補(bǔ)血湯通過激活磷酸腺苷活化蛋白激酶（adenylate activated protein kinase，AMPK）/沉默信息調(diào)節(jié)因子3（sirtuin 3，SIRT3）信號(hào)通路，降低血清活性氧水平，并抑制IL-17、IL-6 等炎癥因子水平，減輕腎組織損傷程度。而強(qiáng)家維等[70]和丁鑫等[71]通過系列動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，加味當(dāng)歸補(bǔ)血湯分別通過抑制晚期糖基化終末產(chǎn)物受體/煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4/活性氧和激活A(yù)MPK/過氧化物酶體增殖物激活受體γ 共激活因子-1α（ peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator-1α，PGC-1α）信號(hào)通路改善DKD 大鼠線粒體生物發(fā)生和抑制氧化應(yīng)激，表明益氣活血湯通過改善線粒體功能障礙、抑制氧化應(yīng)激起到保護(hù)腎臟的作用。

以上研究表明，益氣活血方能夠通過AMPK/PGC-1α 和AMPK/SIRT3 等信號(hào)通路降低活性氧水平，提高SOD、GSH-Px 等抗氧化酶的表達(dá)，從而抑制氧化應(yīng)激，發(fā)揮腎臟保護(hù)作用，其機(jī)制可能與改善線粒體功能障礙有關(guān)。

3.2 抑制炎癥反應(yīng)

楊帆等[72]通過DKD 小鼠模型發(fā)現(xiàn)，加味補(bǔ)陽還五湯干預(yù)可通過抑制核因子-κB（nuclear factorκB，NF-κB）信號(hào)通路，提高NF-κBα 抑制蛋白（inhibitor of NF-κBα，IκBα）的表達(dá)，下調(diào)磷酸化IκBα 和NF-κB 的蛋白表達(dá)及核轉(zhuǎn)移，降低下游TNF-α、IL-1β、MCP-1 等炎癥因子的表達(dá)，通過抑制炎癥反應(yīng)起到治療作用。傅天嘯等[73]和梅莎莎等[74]分別通過體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，黃芪注射液可以抑制NF-κB 的表達(dá)，下調(diào)MCP-1 和TNF-α 水平，從而起到腎臟保護(hù)作用。朱景天等[75]和孫杰等[76]通過體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)同樣證實(shí)，益氣活血方通過抑制NF-κB/NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3（NODlike receptor pyrin domain containing 3，NLRP3）信號(hào)通路，下調(diào)NLRP3 炎癥小體活性及NLRP3、凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白（apoptosis-associated speck-like protein，ASC）和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（cysteinasparate protease-3，Caspase-3），從而保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞和腎臟組織，提示益氣活血方可以通過抑制炎癥反應(yīng)保護(hù)腎臟。

上述研究證實(shí)，益氣活血方可以通過抑制NFκB/NLRP3 信號(hào)通路，降低TNF-α、IL-1β、MCP-1等炎癥因子表達(dá)，從而起到對(duì)腎臟的保護(hù)作用。

3.3 改善血管內(nèi)皮功能障礙

曲怡等[77]通過鹽敏感性高血壓腎損害大鼠證實(shí)，補(bǔ)陽還五湯干預(yù)能夠激活鈣調(diào)素/eNOS/一氧化氮信號(hào)通路，提高鈣調(diào)素、eNOS 和一氧化氮的表達(dá)，起到改善血管內(nèi)皮功能的作用。Chen 等[78]和Zhang 等[79]通過體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，補(bǔ)陽還五湯分別通過調(diào)節(jié)SIRT1 和細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）1/2 抑制血管平滑肌細(xì)胞的遷移和增值，從而起到保護(hù)血管內(nèi)皮的作用。Lin 等[80]通過動(dòng)物模型證實(shí)當(dāng)歸補(bǔ)血湯不僅能夠促進(jìn)正常血管發(fā)育和改善血管損傷，還可呈劑量相關(guān)性調(diào)節(jié)血管張力，起到改善血管內(nèi)皮功能障礙的作用。而Gong 等[81]證實(shí)當(dāng)歸補(bǔ)血湯能夠改善內(nèi)皮功能障礙，其機(jī)制涉及誘導(dǎo)eNOS 和蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）的磷酸化，增加一氧化氮的釋放。

綜上，益氣活血方可以通過調(diào)節(jié)磷脂酰肌醇3-激酶/Akt/eNOS/一氧化氮、鈣調(diào)素/eNOS/一氧化氮和ERK1/2 等信號(hào)通路，促進(jìn)一氧化氮的產(chǎn)生，改善血管損傷和抑制血管平滑肌細(xì)胞的遷移和增殖，從而改善血管內(nèi)皮功能障礙，發(fā)揮其腎臟保護(hù)作用。

3.4 保護(hù)足細(xì)胞

翟若男等[82]通過DKD 大鼠使用黃芪三七合劑（2∶1）干預(yù)發(fā)現(xiàn)，益氣活血方能夠保護(hù)足細(xì)胞，從而降低蛋白尿和改善腎臟病理改變，葉太生等[83]通過對(duì)當(dāng)歸補(bǔ)血湯的研究也證實(shí)了相關(guān)結(jié)論。靳賀超等[84-85]通過多項(xiàng)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，當(dāng)歸補(bǔ)血湯能夠通過抑制硫氧還蛋白相互作用蛋白（thioredoxin interacting protein，TXNIP）/NLRP3/消皮素 D（gasdermin D，GSDMD）和受體相互作用蛋白激酶1（receptor interacting protein kinase 1，RIPK1）/RIPK3/混合系激酶區(qū)域樣蛋白（mixed lineage kinase domain-like protein，MLKL）信號(hào)通路，抑制腎臟氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，下調(diào)TNF-α、IL-1β 和IL-18 等炎癥因子水平和丙二醛、活性氧等氧化應(yīng)激指標(biāo)，上調(diào)PGC-1α 蛋白及其mRNA 的表達(dá)，并抑制足細(xì)胞焦亡。相關(guān)結(jié)果證實(shí)，益氣活血方能夠通過改善線粒體功能障礙，抑制炎癥和足細(xì)胞焦亡，從而保護(hù)DKD 大鼠足細(xì)胞。

以上研究表明，益氣活血方可通過抑制TXNIP/NLRP3/GSDMD 和RIPK1/RIPK3/MLKL 等信號(hào)通路，抑制炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，從而抑制足細(xì)胞的損傷和焦亡并維持腎小球?yàn)V過屏障。

3.5 抗腎臟纖維化

Wang 等[86]和郭帥等[87-88]通過體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，益氣活血方通過抑制Wnt/β-catenin 信號(hào)通路和NLRP3 炎癥小體活性，提高E-鈣黏蛋白表達(dá)，降低α-平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA）、β-catenin 和TGF-β1 等的表達(dá)，結(jié)果表明益氣活血方可通過抑制腎小管上皮細(xì)胞間充質(zhì)轉(zhuǎn)化從而改善腎臟纖維化。Zhao 等[89]和Zhang 等[90]的體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)同樣得到了相似的結(jié)論，當(dāng)歸補(bǔ)血湯可通過抑制NF-κB 和TGF-β1/Smads 信號(hào)通路，抑制炎癥因子和纖維化相關(guān)指標(biāo)TGF-β1、Smad3 和α-SMA 等的表達(dá)，并增加了IκB 激酶（IκB kinase，IKK）和Smad5 表達(dá)，結(jié)果表明益氣活血方通過抑制炎癥反應(yīng)及腎小管上皮細(xì)胞間充質(zhì)轉(zhuǎn)分化，抑制細(xì)胞外基質(zhì)的積累，從而抑制腎臟纖維化保護(hù)腎臟。

綜上，益氣活血方可以通過抑制Wnt/β-catenin、NF-κB 和TGF-β1/Smads 等信號(hào)通路，減輕和緩解炎癥和纖維化反應(yīng)，從而發(fā)揮腎臟保護(hù)作用。

3.6 降低蛋白尿

蛋白尿是診斷CKD 的關(guān)鍵生物標(biāo)志物。蛋白尿能夠進(jìn)一步損傷足細(xì)胞，加重炎癥反應(yīng)和血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，因此，控制蛋白尿是治療CKD 的途徑之一。益氣活血方能夠顯著減少蛋白尿，起到腎臟保護(hù)作用[68-73,75,82-85,87,89]。益氣活血方治療CKD所涉及的信號(hào)通路和機(jī)制見表2 和圖1。

表2 益氣活血方治療CKD 所涉及的信號(hào)通路Table 2 Signaling pathways involved in treatment of CKD by invigorating qi and blood activation formula

圖1 益氣活血方治療CKD 的作用機(jī)制Fig. 1 Mechanism of invigorating qi and blood activation formula in treating CKD

4 結(jié)語與展望

隨著高血壓、糖尿病等代謝性疾病發(fā)病率的逐年上升，進(jìn)一步推高了腎臟疾病的發(fā)病率。雖然近年來隨著降壓藥、降糖藥和降脂藥的廣泛應(yīng)用，極大改善了廣大患者的生活質(zhì)量，但未能顯著降低DKD、高血壓腎病等為代表的慢性腎病發(fā)病率，數(shù)據(jù)顯示至少有80%的終末期腎病患者是由糖尿病、高血壓或二者合并引起[91]。隨著臨床病例的不斷增多，各種藥物的不良反應(yīng)和難治型腎病的出現(xiàn)，促使臨床尋找新的替代治療。中醫(yī)藥對(duì)腎臟病有著獨(dú)特的見解，在長(zhǎng)久的醫(yī)療過程中形成了諸多行之有效的治療方法，以中醫(yī)藥或中西醫(yī)結(jié)合療法治療CKD 已成為學(xué)界研究的熱點(diǎn)。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，氣虛血瘀證是CKD 的基本病機(jī)，益氣活血是CKD 的主要治法。益氣活血方能夠通過控制血壓、血糖及蛋白尿，抑制氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)和血管內(nèi)皮功能障礙，抑制腎臟纖維化，保護(hù)足細(xì)胞從而起到保護(hù)腎臟的作用，有大量臨床實(shí)踐和基礎(chǔ)研究證明了這一結(jié)論。

綜上所述，益氣活血法應(yīng)用于腎臟疾病的治療符合中醫(yī)藥理論，且具有豐富的現(xiàn)代基礎(chǔ)研究和循證證據(jù)。但由于種種原因，益氣活血方的研究目前仍存在以下問題：（1）臨床研究研究質(zhì)量不高，存在納入樣本含量較少，隨機(jī)化方法不合理等問題；（2）大量臨床研究屬于化學(xué)藥＋中藥聯(lián)合用藥，單獨(dú)中醫(yī)治療的臨床研究較少，或存在使用其他中醫(yī)理療方法，控制方法不唯一，研究結(jié)果可能存在偏倚；（3）雖然目前氣虛血瘀已經(jīng)公認(rèn)為腎臟疾病的基本病機(jī)，但仍未形成較為統(tǒng)一的中藥組方，現(xiàn)用組方多為自擬方或其他名方之變方；（4）益氣活血法代表中藥黃芪存在對(duì)血壓的雙向調(diào)節(jié)作用，但具體藥理學(xué)機(jī)制尚不完全清楚。

對(duì)于益氣活血法尚存在的問題，提出以下建議：（1）凝聚共識(shí)，結(jié)合臨床實(shí)際，既緊貼氣虛血瘀的基本病機(jī)，又兼顧腎臟病病理生理學(xué)特點(diǎn)，選取合適古方或經(jīng)驗(yàn)方，形成一系列益氣活血法中藥組方；（2）進(jìn)一步開展高質(zhì)量、大規(guī)模的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來驗(yàn)證益氣活血法，為益氣活血方的推廣應(yīng)用提供堅(jiān)實(shí)的循證醫(yī)學(xué)支持；（3）中醫(yī)藥對(duì)改善蛋白尿和腎臟纖維化等方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，針對(duì)益氣活血方聯(lián)合其他療法的臨床研究，需要進(jìn)一步豐富樣本量，合理設(shè)置動(dòng)物或細(xì)胞模型，從循證和基礎(chǔ)2個(gè)方面深入研究，體現(xiàn)益氣活血方治療的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)；（4）在既往研究的基礎(chǔ)上，對(duì)黃芪及其生物有效成分深入研究，探索其雙向調(diào)節(jié)作用的核心機(jī)制，明確其對(duì)血壓的作用效果，為成分含有黃芪的益氣活血組方在臨床的合理運(yùn)用提供支持。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突