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    橡子化學成分及藥理作用的研究進展

    2023-12-25 13:20:12靳子旋張巖巖杜黔運趙余慶
    中草藥 2023年24期
    關鍵詞:糖尿病研究

    靳子旋,張巖巖,杜黔運,徐 靜*,趙余慶

    1. 沈陽藥科大學功能食品與葡萄酒學院,遼寧 沈陽 110016

    2. 延邊大學 長白山天然藥物研究教育部重點實驗室,吉林 延吉 133002

    橡子(acorn)又名橡實、橡果、橡栗等,是殼斗科類(Fagaceae)植物的果實[1]。橡子包括櫟屬和青岡屬等,產地廣泛分布于溫帶和亞熱帶,主產于亞洲。因地區(qū)氣候以及環(huán)境差異的不同,北方地區(qū)廣泛分布遼東櫟、蒙古櫟等,而氣候溫濕的南方則分布青岡櫟、高山櫟等。對于環(huán)境適應力較強的栓皮櫟、麻櫟等南北地區(qū)均有分布[2-3]。橡子始載于《本草綱目》,入脾、大腸、腎經,其味苦、微溫、無毒,具有止腸風、崩中、帶下、冷熱瀉痢的功效。橡子可采用煎湯內服、入丸、外敷等治療方式。至目前,已從橡子中分離鑒定出多種化學成分,試驗研究表明橡子具有廣泛的藥理活性。本文主要對橡子化學成分及藥理作用展開討論,以期為橡子今后臨床用藥提供理論依據。

    1 資源分布

    橡子在我國資源分布較為廣泛,我國橡子資源包含7 種,分別為水青岡屬、栗屬、栲屬(錐屬)、柯屬(石櫟屬)、三棱櫟屬、青岡屬以及櫟屬[4-6]。由于各地環(huán)境有所差異,因此各地區(qū)生長的橡子種類會有所不同。其中櫟屬約有60 種,水青岡屬6 種,栗屬3 種,栲屬70 余種,石櫟屬約90 種,青岡屬約70 種,以及三棱櫟屬1 種。我國各地區(qū)橡子資源分布具體見圖1。

    圖1 各地區(qū)橡子資源分布Fig. 1 Distribution of acorn resources in different regions

    2 化學成分

    橡子的化學成分復雜多樣,目前已從橡子果仁、橡子殼中檢測到的化學成分有酚類、萜類、氨基酸以及礦質元素等。

    2.1 酚類物質

    鞣質是橡子中酚類物質的主要成分,如秦巴山區(qū)橡子仁中鞣質占0.26%~17.74%[7],而遼東櫟橡子殼中高達27.8%[8]。鞣質一般分為2 種,其一是水解鞣質,另一是縮合鞣質。在蒙古櫟中[9],水解鞣質為主要成分,占63.15%~84.79%,而栓皮櫟中[10],縮合鞣質占總酚的89%。橡子殼中的水解鞣質主要包括沒食子酸。水解鞣質是由棓酸或棓酸衍生的酚羧酸與多元醇形成的酯,其在酸、堿和酶的作用下發(fā)生斷裂,從而產生的多元醇和酚羧酸,即鞣質水解的產物[11]??s合鞣質主要由花青素衍生出的黃烷-3-醇等結構單元縮合而成,因此又稱原花青素[11]。橡子的提取物中還含有鞣花酸、槲皮素、壬二酸等酚類物質。梁宗瑤等[12]使用乙酸乙酯、正丁醇、水從橡子仁中萃取出沒食子酸等9 種已鑒定鞣質類物質。研究者已考察的各地區(qū)代表性橡子中鞣質含量的具體信息見表1,橡子中已鑒定的鞣質類物質具體信息見表2,結構見圖2。

    表1 各地區(qū)代表性橡子鞣質含量Table 1 Contents of tannins in acorn in different regions

    表2 橡子中已鑒定的鞣質類物質Table 2 Identified tannins in acorns

    圖2 橡子中的鞣質類物質結構Fig. 2 Structure of tannins in acorn

    2.2 萜類

    橡子中的萜類及其化合物主要由多萜 (C5H8)n組成[13]。黎勇等[14]從橡子中提取分離出1 個萜類化合物,即1,2,3,3a,4,5,6,7-八氫-α,α,3,8-四甲基-5-奧甲醇。此外,本課題組還從遼東櫟中分離得到了25 種三萜類化合物,其中包括22 種已知三萜類化合物和3 種新型三萜類化合物[15-16];Huang等[17]從枹櫟中提取了3 種新型三萜類化合物;Mai等[18]從枹櫟中提取了24 種三萜類化合物,包括19 種已知三萜類化合物和5 種新型三萜類化合物。橡子中萜類化合物的具體信息見表3,化學結構見圖3。

    表3 橡子中的萜類結構Table 3 Terpenes and glycosides in acorn

    圖3 橡子中的萜類物質結構Fig. 3 Structure of terpenoids in acorn

    2.3 氨基酸

    石煒先[19]從橡子殼碗中檢測出的氨基酸有胱氨酸、色氨酸、蛋氨酸、精氨酸和賴氨酸。其中胱氨酸含量最少,依次是色氨酸和蛋氨酸,但精氨酸和賴氨酸此谷物類的限制氨基酸含量較為豐富,有利于調節(jié)人體代謝平衡。橡子中的氨基酸的具體信息見表4。

    表4 橡子中的氨基酸Table 4 Amino acids in acorn

    2.4 其他

    曹小勇[20]和陳芳[21]從秦巴山區(qū)栓皮櫟中檢測出了Ca、Fe、Mg、Zn、Cu 和K 6 種礦物質元素。冉曉剛等[7]也從秦巴山區(qū)橡子中提取出了除上述6 中元素外的Mn。敖特根等[22]提取分離并測定了蒙古櫟中的礦物質元素。橡子中礦物質具體含量信息見表5。

    表5 已檢測橡子中的礦物質元素Table 5 Mineral elements detected in acorn

    3 藥理作用

    藥理研究表明,橡子含有的豐富的化學成分具有廣泛的藥理活性,在體內以及體外均表現出重要的生物活性,如抗癌、抗氧化、抑菌、排鉛、抗炎、抗糖尿病等。

    3.1 抗癌

    癌癥是當今世界困擾人類的主要健康問題之一。研究發(fā)現橡子中含有的鞣質類物質對胃癌、子宮頸癌和肝癌等疾病具有顯著治療效果[23]。

    水解鞣質中的沒食子酸(gallic acid,GA)顯示出有效的抗癌活性。沒食子酸在體外癌細胞系中通過影響細胞周期、致使細胞凋亡達到抗癌效果,沒食子酸還可通過對細胞增殖、遷移、侵襲,抑制磷酸化等途徑發(fā)揮抗癌活性[24-25]。細胞周期為細胞完成一次分裂開始到細胞下一次分裂結束之間所經歷的時間期。其大致分為4 部分,分別為DNA 合成前期(G1期)、DNA 合成期(S 期)、DNA 合成后期(G2期)以及最后的分裂期(M 期)。p21 和p27稱為CDK 抑制劑,是一種負性調節(jié)因子,調節(jié)細胞周期的進程。研究發(fā)現[26],GA 處理可通過上調p21和p27 進而誘導G1期停滯和凋亡,從而顯著降低惡性人乳腺癌MDA-MB-231 細胞系和人乳腺癌HS578T 細胞的細胞活力。

    橡子中的鞣酸等已被研究證實其在體內及體外具有抗癌活性。體外細胞實驗研究表明[27],其主要分子機制是抑制細胞增殖,具有顯著的對人喉癌上皮Hep-2 細胞增殖的抑制作用。

    3.2 抗氧化

    目前已有大量研究證明橡子可通過消除活性氧或自由基,從而表現有效的抗氧化活性。研究發(fā)現[28-29],在大鼠體內,橡子中的鞣質酸能顯著提高抗氧化酶系中的谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase,GSH-Px)、過氧化氫酶(catalase,CAT)和超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD),并降低血漿中脂質氧化產物丙二醛(malondialdehyde,MDA)水平,表明鞣質酸能提高抗氧化水平以及降低氧化應激水平。任云等[30]還發(fā)現橡子殼的乙醇提取物對DPPH 自由基的清除率略低于Vc,鐵離子總還原力略高于Vc,證實橡子的抗氧化能力。

    3.3 抑菌

    橡子的提取物有較好的抑菌活性。橡子殼和碗的乙醇提取物對金黃色葡萄球菌、甲型副傷寒沙門氏菌、單增李斯特氏菌均有抑菌活性[31-32]。研究還發(fā)現橡子殼中的鞣花酸和鞣質酸對大腸桿菌有較強抑菌效果,對毛霉和黑曲霉有弱抑制作用,其中對金黃色葡萄球菌的抑制作用報道最多[31]。研究表明[33-34],鞣質通過與蛋白質的高度結合、改變細菌細胞代謝功能(如抑制酶及破壞酶的代謝過程)、結合細胞膜、與金屬離子發(fā)生絡合反應等分子機制表現抑菌活性。

    3.4 排鉛

    鉛屬于重金屬,當人體內的鉛含量超標時,導致兒童智商損失、腸梗阻、貧血、降低細胞免疫功能等健康問題[35-37]。鞣質的排鉛功能主要通過兩個機制完成,分別是物理作用和化學作用。其中物理排鉛即鞣質對重金屬的吸附作用,對重金屬鉛產生拮抗作用[38]。曹輝等[39]發(fā)現鞣質可以吸附胃渣中的Pb2+,使胃液的鉛濃度降低。由于濃度差,血液中的鉛高子會通過擴散作用進入胃液,并與鞣質作用排出體外。化學排鉛為鞣質分子中的多個鄰位的酚羥基團,作為多基配體,與Pb2+絡合形成環(huán)狀螯合物,且在酸性條件下(pH<7)能與Pb2+形成沉淀物[36]。綜上所述,橡子中的鞣質可通過化學和物理兩方面作用實現排鉛。

    3.5 抗炎

    炎癥伴隨著炎性細胞因子的產生而發(fā)生,是一種保護性反應,涉及免疫細胞、血管和分子介質的防御損傷或細菌或病毒感染[17,40]。研究發(fā)現,橡子中的3,23-O-methyl butyrate-2α,3β,19α,23-tetrahydroxyurs-12-en-28-oic acid β-D-glucopyranosyl ester、3,23-O-methyl butyrate-2α,3β,19α,23-tetrahydroxyolean-12-en-28-oic acid β-D-glucopyranosyl ester、23-acetoxy-2α,3β,19α-trihydroxy-urs-12-en-28-oic acid 3 種三萜類化合物分別在最佳濃度80、80、50 mol/L 下抑制脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)誘導的NO 和白細胞介素-6(interleukin-6,IL-6)和白細胞介素-8(interleukin-8,IL-8)2 種促炎細胞因子的產生,顯示出有效的抗炎活性[17]。

    3.6 抗糖尿病

    目前橡子抗糖尿病活性主要集中在酚類物質,大量研究[41-43]對橡子酚類物質抗糖尿病相關活性成分以及作用機制進行了探討。機體中的血糖濃度的調節(jié)主要與3 種物質相關,分別為α-淀粉酶、α-葡萄糖苷酶以及二肽基肽酶-IV(dipeptidyl peptidase-IV,DPP-IV)。研究表明[44],橡子中的酚類提取物中的4種主要成分鞣花酸、槲皮素、壬二酸、沒食子酸通過穩(wěn)定α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶酶活性位點內的高度共軛π-系統(tǒng)的形成、結合DPP-IV 活性位點等作用機制,達到間接調節(jié)血糖濃度的效果。除此之外,研究還表明,橡子中含有的淀粉和鞣花酸、槲皮素、壬二酸、沒食子酸等酚類物質通過疏水作用和共價鍵形成復合物,上述復合物可抑制胃腸道中的淀粉消化,從而降低血糖,達到抗糖尿病的效果。

    提高抗氧化應激對糖尿病也有很好抵抗作用。橡子中含有的酚類物質鞣花酸(ellagic acid,EA),通過腸道細菌的進一步代謝尿石素A(urolithin A,UA)。EA 及其代謝產物UA 在抗糖尿病方面也發(fā)揮著不可忽視的作用。研究顯示[45],在高脂肪/高蔗糖飲食誘導的胰島素抵抗(insulin resistance,IR)的小鼠模型中,EA 及其微生物代謝產物UA 均有不同的代謝益處。二者也是一種有效的空腹血糖( fasting plasma glucose/fasting blood glucose ,FPG/FBG)、脂聯素(adiponectin,ADPN)和線粒體動力學調節(jié)劑,通過提高線粒體的氧化能力來減少細胞內的脂質積聚,從而對肥胖癥以及相關代謝紊亂有所調節(jié)。

    2 型糖尿病是非胰島素依賴性糖尿病,約占糖尿病患者的90%。其中在眾多引發(fā)2 型糖尿病因素中,由免疫炎癥反應引起胰島β 細胞損傷和功能障礙占主導[46]。脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)可通過直接激活胰島內β 細胞TLR4-NFκB 信號通路引起固有免疫反應,釋放NO 等炎癥因子造成β細胞損傷[47]。而橡子中的兒茶素等多酚物質通過抑制炎癥信號通路,逆轉LPS 所造成的胰島β 細胞功能障礙,起到改善胰島β 細胞功能,從而實現抗糖尿病藥效[47]。此外本課題組前期的研究發(fā)現遼東櫟的乙醇提取物通過抑制MAPK p38 信號通路和激活Nrf2 信號通路,從而保護胰島β 細胞,改善糖尿病[48]。

    3.7 其他

    氨基酸是維持人體正常生命活動不可缺少的元素。研究還發(fā)現[3],橡子中的氨基酸可促進人體細胞新陳代謝,激發(fā)腦垂體激素和腎上激素分泌,促進微循環(huán),從而提高人的機體活力。

    4 臨床應用

    由于橡子豐富的化學成分和有效的藥理作用,研究人員也從橡子的臨床試驗著手,為橡子的臨床應用提供科學基礎。Mohsen Mohammadi-Sartang 等[49]將橡子應用于肥胖癥以及代謝綜合征中。在這項隨機雙盲研究中,84 名受試者被隨機分配到能量限制飲食加2 份(2×30 g)/d 的功能性橡子蛋糕(干預組由橡子制成的蛋糕)(FC)(n=42)或能量限制飲食加安慰劑蛋糕(PC)(n=42),在干預10 周前后測量身體成分和生化參數,其中73 名受試者完成了這項試驗。結果表明FC 的消耗導致IR 顯著降低(P=0.02),超敏C 反應蛋白(hypersensitive3 Creactive protein,hsCRP)(P=0.04),ADPN 顯著升高(P=0.04)。此項研究對于橡子在肥胖癥患者臨床上具有較大意義。陳樹清[50]用配方中具有橡子的蒙藥十三味紅湯對患有慢性前列腺炎患者進行灌腸,在治療期間患者尿頻、尿急、神疲乏力等癥狀均有了明顯改善,致使前列腺炎癥消退,應用結果顯示治療組50 例,顯效31 例,有效14 例,無效5例,總有效率90%。研究發(fā)現[50],此配方不僅在控制前列腺內的細菌感染上具有顯著效果,同時具有抗內毒素,促進血中粒細胞的吞噬能力及提高血清補體水平功能,從而迅速恢復前列腺的分泌排泄等生理功能的功效。復發(fā)性口瘡性口炎(recurrent aphthous stomatitis,RAS)是一種日常出現頻率較高的一種炎癥,即,口腔疼痛性潰瘍病變。Babadi 等[40]將橡子殼水提取物和香青蘭水提取物的混合提取物以漱口水的方式每次1 min,每日4 次,持續(xù)10 d,研究結果表明86.6%的病例顯示與對照組以第一天的潰瘍大小相比,其中病例組的改善時間為(1.200±0.584)d,而對照組為(3.800±1.437)d,并且病例組在治療(3.530±1.664)d 后獲得完全緩解。因此,橡子果殼具有極大地改善RAS的治療效果,可用作RAS的替代治療劑。

    5 結語

    橡子具有悠久的藥用歷史,資源廣泛分布,在泄瀉、脫肛等疾病中具有良好療效。隨著研究人員對其深入研究,橡子中的復雜成分也逐漸被分離鑒定,如酚類、萜類、氨基酸、礦質元素等。

    橡子具有抗癌、抗氧化、抗菌、排鉛、抗炎、抗糖尿病以及提高機體活力等藥理活性。尤其對橡子的抗糖尿病方面進行了深入研究。橡子成分復雜,現代研究機制證明其通過多種方式來達到治療效果,但當前對橡子的基礎研究相對不夠充分,且基礎研究在臨床上的應用還不夠廣泛。目前,橡子的臨床應用主要集中于與其他食品或中藥材原料共同食用,以及橡子在抗炎、抗氧化、抑菌等系列產品研發(fā)較少。未來可深入研究主成分為橡子的降糖抗炎產品,以及通過對其多作用靶點和通路進行深入探索,嘗試對其進入人體內其化學成分的毒性、藥效、以及劑量使用范圍等進行明確。通過對橡子減少肥胖癥以及抗糖尿病進行更加深入的臨床研究以及研發(fā)新藥等研究,挖掘橡子藥用的巨大潛力,拓寬中藥的發(fā)展。

    利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

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