中藥干預(yù)腫瘤患者化療后并發(fā)心律失常的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和網(wǎng)狀Meta 分析

許倩倩，韓松潔，尤良震，衛(wèi)曉紅，商洪才

北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門(mén)醫(yī)院 中醫(yī)內(nèi)科學(xué)教育部和北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100700

腫瘤和心血管疾病是常見(jiàn)的威脅人類(lèi)健康的慢性疾病，具有較高的發(fā)病率，其病死率分別為29%和32%，居于總死亡原因的前2 位，而共患病的死亡率超過(guò)60%[1-3]。隨著抗腫瘤靶向藥物及免疫療法的出現(xiàn)，各種腫瘤的死亡率大大降低，生存率隨之提升，腫瘤已經(jīng)成為一種慢性疾病。但抗腫瘤治療相關(guān)心血管毒性的發(fā)生率卻不斷上升，抗腫瘤治療后產(chǎn)生的相關(guān)心血管毒性影響腫瘤患者的預(yù)后，目前已成為腫瘤生存者的主要死亡原因之一[4]。腫瘤患者化療時(shí)可能會(huì)出現(xiàn)廣泛的心律失常，包括竇性心動(dòng)過(guò)速、快速性心律失常、心房顫動(dòng)、室性心動(dòng)過(guò)速以及傳導(dǎo)缺陷，可導(dǎo)致嚴(yán)重的臨床癥狀，甚至危及生命，嚴(yán)重影響腫瘤患者的治療及預(yù)后[5-7]。

腫瘤患者的心律失?？赡馨l(fā)生在治療前、治療期間和治療后不久[6,8]，對(duì)于如何準(zhǔn)確識(shí)別腫瘤化療后并發(fā)心律失常的高?；颊撸^而應(yīng)用抗心律失常藥物進(jìn)行預(yù)防性治療尚無(wú)很好的策略，目前的管理和預(yù)防主要是通過(guò)β 受體阻滯劑、鈣離子阻滯劑、抗心律失常藥物等來(lái)緩解相關(guān)癥狀[9-10]。中藥在防治化療藥物引起的心律失常方面有著潛在優(yōu)勢(shì)，臨床多采用益氣養(yǎng)陰、活血化瘀、化痰散結(jié)等方法辨證施治[11-14]。越來(lái)越多的中藥和相關(guān)成分被證實(shí)能夠改善腫瘤化療引起的心律失常[15-17]，因此本研究擬通過(guò)網(wǎng)狀Meta 分析的方法對(duì)該部分證據(jù)進(jìn)行總結(jié)歸納，評(píng)價(jià)中藥聯(lián)合常規(guī)化療治療腫瘤化療后并發(fā)心律失常的臨床療效及安全性，以期為指導(dǎo)臨床合理用藥提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 如果研究符合以下所有標(biāo)準(zhǔn)，則納入此研究。（1）研究類(lèi)型：臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT），僅限中、英文；（2）研究對(duì)象：①腫瘤患者有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且有具體的出處；②腫瘤患者化療后心律失常包括竇性心動(dòng)過(guò)緩、房室傳導(dǎo)阻滯、病態(tài)竇房結(jié)綜合征等，其種族、國(guó)籍、病程不限；（3）干預(yù)措施：對(duì)照組采用常規(guī)化療，具體化療藥物干預(yù)措施不限；試驗(yàn)組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥治療，治療結(jié)束后進(jìn)行療效評(píng)定；（4）結(jié)局指標(biāo)：①心律失常事件，包括竇性心動(dòng)過(guò)速、竇性心動(dòng)過(guò)緩、房性早搏、室性早搏、束支傳導(dǎo)阻滯、房顫等；②總有效率；③心功能指標(biāo)，包括左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end-diastolic dimension，LVEDD）、肌鈣蛋白T（cardiac troponin T，cTnT）、肌鈣蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）、肌酸激酶（creatine kinase-MB，CK-MB）。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）綜述、動(dòng)物研究、會(huì)議論文和學(xué)位論文；（2）未發(fā)表的報(bào)告、摘要、初步報(bào)告和未發(fā)表的數(shù)據(jù)；（3）重復(fù)發(fā)表和其他可疑的重復(fù)報(bào)道；（4）研究對(duì)象包括無(wú)癌患者和未接受化療的無(wú)癌患者；（5）無(wú)法獲得全文的研究。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索 PubMed、Cochrane Library、Medline、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方（Wanfang）、維普（VIP）等數(shù)據(jù)庫(kù)，搜集有關(guān)中藥聯(lián)合常規(guī)化療治療腫瘤患者化療后心律失常的相關(guān)RCTs。檢索時(shí)間從建庫(kù)時(shí)間至2023年5月。英文檢索詞包括：tumor、cancer、malignancy、malignant neoplasm、neoplasia、neoplasm、chemotherapy、pharmacotherapy、drug therapies、arrhythmia、atrial fibrillation、atrial flutter、bradycardia 等；中文檢索詞包括：腫瘤、癌癥、化療、心律失常、中藥、中醫(yī)藥、房顫、房撲、心動(dòng)過(guò)緩、竇性心動(dòng)過(guò)緩、病態(tài)竇房結(jié)綜合征、病竇綜合征、竇房結(jié)功能障礙、傳導(dǎo)阻滯、竇房傳導(dǎo)阻滯、心房?jī)?nèi)傳導(dǎo)阻滯、房室傳導(dǎo)阻滯等，采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式。此外輔以人工檢索，必要時(shí)追溯與主題相關(guān)系統(tǒng)評(píng)價(jià)及綜述類(lèi)文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)以獲得相關(guān)文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取

由2 位研究者獨(dú)立閱讀所獲文獻(xiàn)題目和摘要，在排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后，對(duì)不確定的文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀，以確定最終納入的文獻(xiàn)。2 位研究者交叉核對(duì)納入研究的結(jié)果，對(duì)有分歧或難以確定其是否納入的文獻(xiàn)通過(guò)討論或咨詢(xún)第3 位研究者解決。采用Microsoft Office Excel 2007 按照預(yù)先制定的資料提取表對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行整理分析。提取信息包括①一般資料：題目、作者姓名、發(fā)表日期；②研究特征：研究對(duì)象的一般情況、臨床指標(biāo)變化、干預(yù)措施等。 同時(shí)根據(jù) Cochrane Library Handbook[18]的建議，對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行以下處理：①臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)3 個(gè)試驗(yàn)或?qū)φ战M情況者，將試驗(yàn)拆分為兩兩對(duì)照的2 個(gè)臨床研究，樣本量減半；②臨床試驗(yàn)中兩組均使用常規(guī)化療藥物時(shí)，對(duì)研究類(lèi)型進(jìn)行降級(jí)處理，即拆分為2 個(gè)病例系列進(jìn)行描述。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入的RCTs 采用Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)[18]推薦的質(zhì)量評(píng)價(jià)表對(duì)納入研究進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)：①采用何種隨機(jī)分配方法，方法是否正確；②是否進(jìn)行分配隱藏，方法是否正確；③是否采用盲法，對(duì)誰(shuí)施盲；④有無(wú)數(shù)據(jù)缺失，若有失訪(fǎng)或退出時(shí)，是否采用意向性分析法；⑤是否存在選擇性報(bào)告研究結(jié)果；⑥是否存在其他方面的偏倚。如果所有6條質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)均完全滿(mǎn)足，則該研究存在偏倚的可能性最??；如果其中任何1 條或多條質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)僅為部分滿(mǎn)足或不清楚，則該研究存在中等程度偏倚的可能性；如果其中任何1 條或多條質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)完全不滿(mǎn)足，則該研究存在高度偏倚的可能性。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析

采用Review Manager 5.4 和Stata 17 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)連續(xù)變量采用加權(quán)平均差法，對(duì)二分類(lèi)變量采用Mantel-Hensel 法，計(jì)算綜合效應(yīng)量。比值比（odds ratio，OR）及其相應(yīng)的95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）也用于表示統(tǒng)計(jì)效應(yīng)大小。如果研究間不存在顯著異質(zhì)性（P≥0.1，I2＜50%），則采用固定效應(yīng)模型，否則采用隨機(jī)效應(yīng)模型（P＜ 0.1，I2≥50%）進(jìn)行分析。此外，對(duì)異質(zhì)性的來(lái)源進(jìn)行亞組分析。網(wǎng)狀Meta 分析中利用Network 組命令進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，繪制不同干預(yù)措施的間接網(wǎng)絡(luò)證據(jù)，計(jì)算累積排序曲線(xiàn)下面積（surface under the cumulative ranking area，SUCRA），比較不同干預(yù)措施間的療效差異并對(duì)其進(jìn)行排序。為了評(píng)估結(jié)果的穩(wěn)定性，通過(guò)逐個(gè)排除個(gè)別研究進(jìn)行敏感性分析。聯(lián)合統(tǒng)計(jì)量的顯著性采用Z檢驗(yàn)，其中P＜0.05 認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，采用漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初步檢索相關(guān)文獻(xiàn)共計(jì)3602 篇，其中中文315篇，英文3287 篇。將這些文獻(xiàn)導(dǎo)入EndNote X9.2并刪除重復(fù)項(xiàng)后，按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)剩余2702篇文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，最終納入16 篇文獻(xiàn)，均為中文。文獻(xiàn)篩選過(guò)程和結(jié)果如圖1 所示。

2.2 納入研究的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)

最終納入的16 篇文獻(xiàn)發(fā)表于2000-2021 年，共涉及11 個(gè)中藥處方。包括中藥結(jié)合化療藥組腫瘤患者647 例，單純化療藥物組腫瘤患者633 例。16項(xiàng)RCTs 均描述了兩組基線(xiàn)資料可比性，其中有7項(xiàng)研究描述了具體的隨機(jī)方法，2 項(xiàng)研究提及對(duì)受試者施以盲法，所有研究均未提及分配隱藏（表1），研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估見(jiàn)圖2、3。

表1 納入的RCTs 基本特征和質(zhì)量評(píng)價(jià)Table 1 Basic characteristics and quality evaluation of included RCTs

圖2 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)Fig. 2 Risk of bias in included literatures

圖3 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)Fig. 3 Summary of bias risk in included literatures

2.3 證據(jù)網(wǎng)絡(luò)

9 種中藥處方涉及心律失常事件指標(biāo)，不同中藥處方聯(lián)合常規(guī)化療藥物干預(yù)腫瘤患者化療后心律失常事件發(fā)生情況的網(wǎng)狀關(guān)系見(jiàn)圖4，不存在閉合環(huán)，且一致性較好。圖中線(xiàn)條粗細(xì)代表各干預(yù)措施的納入研究數(shù)量的多少，圓形面積代表采用該措施的樣本量。

圖4 心律失常事件證據(jù)網(wǎng)絡(luò)Fig. 4 Evidence network of arrhythmia indicators

2.4 中藥改善腫瘤患者化療后心律失常的傳統(tǒng)Meta 分析

2.4.1 療效評(píng)價(jià) 3 項(xiàng)研究[19,31-32]描述了有效率這一結(jié)局指標(biāo)，各研究結(jié)果間存在較小統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2＝29%，P＝0.24），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，其合并效應(yīng)量均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [OR＝2.35,95% CI (1.18, 4.65),P＝0.01]。結(jié)果提示中藥聯(lián)合常規(guī)化療藥的療效明顯優(yōu)于單純常規(guī)化療藥（圖5）。

圖5 有效率的森林圖Fig. 5 Forest map of efficient

2.4.2 心律失常事件發(fā)生情況 14 項(xiàng)研究[20-21,23-34]描述了心律失常事件相關(guān)指標(biāo)（圖6），研究涉及心動(dòng)過(guò)速、室性早搏、房顫和房性早搏、其他心律失常（竇性心律不齊、束支傳導(dǎo)阻滯、室顫等），結(jié)果表明各項(xiàng)研究之間有較好的同質(zhì)性（I2＝0，P＝0.66），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。其合并效應(yīng)量均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [OR＝0.31, 95% CI (0.24,0.40),P＜0.000 01]。結(jié)果顯示，中藥聯(lián)合常規(guī)化療藥治療后心律失常發(fā)生人數(shù)明顯低于單純化療藥物治療。

圖6 心律失常事件的森林圖Fig. 6 Forest map of arrhythmia events

對(duì)心律失常各指標(biāo)進(jìn)一步進(jìn)行亞組分析。（1）心動(dòng)過(guò)速：4 項(xiàng)研究[25,30,32-33]描述了心動(dòng)過(guò)速這一指標(biāo)。結(jié)果提示中藥聯(lián)合常規(guī)化療藥治療后心動(dòng)過(guò)速患者數(shù)量較常規(guī)化療藥物治療顯著降低 [OR＝0.40, 95% CI (0.24, 0.68),P＝0.000 8]。（2）室性早搏：3 項(xiàng)研究[25,32-33]描述了室性早搏這一結(jié)局指標(biāo)，組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [OR＝0.37, 95% CI(0.19, 0.71),P＝0.003]，結(jié)果表明中藥聯(lián)合常規(guī)化療藥治療后患者室性早搏發(fā)生率明顯低于單純常規(guī)化療藥治療。（3）房顫：3 項(xiàng)研究[25,30,32]描述了房顫這一指標(biāo)，但其匯總后合并效應(yīng)量不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [OR＝0.43, 95% CI (0.16, 1.17),P＝0.10]，提示單純常規(guī)化療與中藥聯(lián)合常規(guī)化療藥治療后患者房顫發(fā)生次數(shù)的差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。（4）房性早搏：4 項(xiàng)研究[25,30,32-33]描述了房性早搏這一指標(biāo)，結(jié)果顯示中藥聯(lián)合常規(guī)化療藥治療后患者發(fā)生房性早搏的數(shù)量低于單純常規(guī)化療 [OR＝0.41,95% CI (0.23, 0.75),P＝0.004]。（5）其他心律失常：10 項(xiàng)研究[20-21,23-24,26-29,31,34]描述了心律失常這一結(jié)局指標(biāo)，結(jié)果提示中藥結(jié)合常規(guī)化療藥治療后并發(fā)心律失?；颊叩臄?shù)量低于單純常規(guī)化療 [OR＝0.21, 95% CI (0.14, 0.31),P＜0.000 01]。

2.4.3 心功能指標(biāo) 10 項(xiàng)研究[21-24,26,28-30,33-34]描述了心功能指標(biāo)，各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2＝98%，P＜0.000 01），敏感性分析后異質(zhì)性未消失，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。其合并效應(yīng)量具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [MD＝?0.37, 95% CI (?0.48,0.26),P＜0.000 01]，結(jié)果提示中藥聯(lián)合常規(guī)化療與單純化療相比，中藥能夠更好地改善腫瘤患者化療后的心功能指標(biāo)（圖7）。

圖7 心功能指標(biāo)的森林圖Fig. 7 Forest map of cardiac function indicators

對(duì)心功能各指標(biāo)進(jìn)一步進(jìn)行亞組分析。（1）LVEF：7 個(gè)研究[23,26,28-30,33-34]報(bào)道了LVEF，結(jié)果顯示中藥聯(lián)合常規(guī)化療比單純常規(guī)化療治療改善患者LVEF 的效果更好 [MD＝3.22, 95% CI (0.92, 5.52),P＝0.000 6]；（2）LVEDD：4 項(xiàng)研究[26,28-29,34]報(bào)道了LVEDD，結(jié)果顯示中藥聯(lián)合常規(guī)化療藥治療后改善LVEDD 的效果顯著優(yōu)于單純常規(guī)化療 [MD＝?4.11,95% CI (?6.15, ?2.07),P＜0.000 1]；（3）cTnT：3 項(xiàng)研究[22,28-29]報(bào)道了cTnT 值的變化情況，結(jié)果顯示與單純常規(guī)化療相比，中藥聯(lián)合常規(guī)化療藥治療后患者cTnT 指標(biāo)得到明顯改善 [MD＝?0.03, 95% CI (?0.06,?0.00),P＝0.03]；（4）cTnI：5 項(xiàng)研究[24,26,30,33-34]報(bào)道了cTnI 值的變化情況，結(jié)果顯示中藥聯(lián)合常規(guī)化療后改善cTnI 的效果顯著優(yōu)于單純常規(guī)化療 [MD＝?0.16, 95% CI (?0.26, ?0.06),P＝0.002]；（5）CK-MB：6 項(xiàng)研究[21-23,26,29-30]報(bào)道了CK-MB 值的變化情況，結(jié)果顯示中藥聯(lián)合常規(guī)化療后患者CK-MB 指標(biāo)較單純常規(guī)化療得到明顯改善 [MD＝?5.10, 95% CI(?8.06, ?2.15),P＝0.000 7]。

2.5 網(wǎng)狀Meta 分析

10 項(xiàng)研究[20-21,23-24,26-29,31,34]報(bào)道了腫瘤患者化療后心律失常事件發(fā)生情況，共涉及9 種中藥處方。網(wǎng)狀Meta 分析結(jié)果顯示，穩(wěn)心顆粒[OR＝0.02, 95% CI (0.00, 0.16)]、參麥注射液[OR＝0.23, 95% CI (0.08, 0.63)]、參芪扶正注射液 [OR＝0.20, 95% CI (0.06, 0.66)]、丹紅注射液 [OR＝0.26, 95% CI (0.09, 0.78)]、生脈散[OR＝0.20, 95% CI (0.06, 0.72)]、通絡(luò)寧心湯[OR＝0.16, 95% CI (0.05, 0.49)] 以及益心補(bǔ)氣方 [OR＝0.27, 95% CI (0.10, 0.70)] 聯(lián)合常規(guī)化療后均優(yōu)于單純常規(guī)化療，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

2.6 網(wǎng)狀Meta 分析結(jié)果排序

SUCRA 排序顯示（圖8），穩(wěn)心顆粒＋常規(guī)化療最有可能成為改善腫瘤患者化療后心律失常發(fā)生率的最佳干預(yù)措施。SUCRA 排序：穩(wěn)心顆粒＋常規(guī)化療（SUCRA＝2.7%）＜通絡(luò)寧心湯＋常規(guī)化療（SUCRA＝32.9%）＜參芪扶正注射液＋常規(guī)化療（SUCRA＝40.6%）＜生脈散＋常規(guī)化療（SUCRA＝41.4%）＜參麥注射液＋常規(guī)化療（SUCRA＝45.5%）＜丹紅注射液＋常規(guī)化療（SUCRA＝49.7%）＜益心補(bǔ)氣方＋常規(guī)化療（SUCRA＝52.2%）＜參松養(yǎng)心膠囊＋常規(guī)化療（SUCRA＝55.6%）＜通脈四逆湯＋常規(guī)化療（SUCRA＝85.5%）。

圖8 心律失常指標(biāo)累積概率排序Fig. 8 Ranking of cumulative probability of arrhythmia indicators

2.7 不良反應(yīng)

16 項(xiàng)研究中有3 項(xiàng)研究報(bào)道了不良反應(yīng)事件：①?gòu)?fù)方斑蝥聯(lián)合常規(guī)化療[19]治療非霍奇金淋巴瘤后出現(xiàn)惡心嘔吐12 例、血小板減少11 例、血細(xì)胞減少16 例、貧血7 例、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）升高10 例、ST-T 改變3 例、心臟毒性2 例；與聯(lián)合用藥相比，單純化療后出現(xiàn)惡心嘔吐19 例、血小板減少18 例、血細(xì)胞減少23 例、貧血14 例、ALT 升高17 例、ST-T 改變9 例、心臟毒性9 例。②與參芪扶正注射液聯(lián)合常規(guī)化療[23]相比，單純化療藥治療乳腺癌后出現(xiàn)2 例局部輸液處疼痛不適。③生脈散聯(lián)合常規(guī)化療藥[27]治療乳腺癌后出現(xiàn)白細(xì)胞減少11 例、中性粒細(xì)胞減少10 例、血小板減少7 例、貧血10 例、食欲減退3 例、惡心15例、嘔吐12 例、腹瀉17 例，而單純化療后出現(xiàn)白細(xì)胞減少18 例、中性粒細(xì)胞減少18 例、血小板減少15 例、貧血16 例、食欲減退10 例、惡心17 例、嘔吐9 例、腹瀉17 例。

2.8 發(fā)表偏倚分析

對(duì)于同一結(jié)局指標(biāo)在納入10 篇以上的文獻(xiàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚評(píng)估。結(jié)果顯示心律失?？偸录穆┒穲D基本對(duì)稱(chēng)，提示沒(méi)有明顯的發(fā)表偏倚（圖9）。

圖9 心律失常總事件發(fā)表偏倚的漏斗圖Fig. 9 Funnel-plot of publication bias of total arrhythmia event

3 討論

腫瘤心臟病作為一門(mén)新興交叉學(xué)科，其研究多聚焦于抗腫瘤治療引起的心血管毒性，關(guān)于腫瘤患者治療后并發(fā)心律失常的研究十分有限，而相關(guān)研究結(jié)果提示在不同類(lèi)型腫瘤治療后可能會(huì)出現(xiàn)廣泛的心律失常，包括心房顫動(dòng)、心動(dòng)過(guò)速及室性早搏等[35-36]，心律失常的發(fā)病率高達(dá)20%[37-38]，嚴(yán)重危及患者的生命健康。目前臨床上尚無(wú)有效治療化療藥引起心律失常的藥物，常采用β 受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑、抗心律失常藥物等對(duì)癥治療[9-10]，同時(shí)在使用化療藥物治療期間及治療后定期的心臟檢查和監(jiān)測(cè)也是必要的預(yù)防措施[39]，包括超聲心動(dòng)圖、心電圖監(jiān)測(cè)和心臟生物標(biāo)志物的測(cè)定，以排除可能危及生命的心律失常[40]。中醫(yī)藥理論認(rèn)為腫瘤心臟病的核心病機(jī)為“毒損心絡(luò)”[41]，多數(shù)臨床研究表明[25,34,42]，中藥復(fù)方是研究抗心律失常的一個(gè)重要領(lǐng)域，在抗腫瘤治療期間辨證使用中藥復(fù)方，不僅可以減輕腫瘤患者的心臟損傷，同時(shí)還能顯著增強(qiáng)療效。

本研究采用傳統(tǒng)Meta 和網(wǎng)狀Meta 評(píng)估了中藥聯(lián)合常規(guī)化療改善化療后心律失常的有效性，納入了11 個(gè)中藥處方，并對(duì)3 個(gè)主要結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行了分析。傳統(tǒng)Meta 研究結(jié)果顯示與單純常規(guī)化療相比，中藥聯(lián)合常規(guī)化療可有效降低患者化療后心律失常的發(fā)生率，顯著減少心動(dòng)過(guò)速、室性早搏、房性早搏發(fā)生次數(shù)以及其他類(lèi)型心律失常，同時(shí)提高患者LVEF、LVEDD 值，改善患者cTnT、cTnI 和CK-MB 等指標(biāo)。網(wǎng)狀Meta 分析結(jié)果顯示穩(wěn)心顆粒最有可能成為改善腫瘤患者化療后心律失常發(fā)生率的最佳干預(yù)措施。在安全性方面，中藥聯(lián)合常規(guī)化療的不良反應(yīng)事件均少于單純化療，但由于研究有限，尚不能證明差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

腫瘤患者化療后心律失常的發(fā)生與心臟離子通道的直接和間接影響、活性氧的積累以及促炎途徑的激活密切相關(guān)[43-44]。穩(wěn)心顆粒是治療心律失常常用中藥，由黨參、黃精、三七、琥珀、甘松5 味中藥組成，具有益氣養(yǎng)陰、定悸復(fù)脈、活血化瘀的功效。研究表明，穩(wěn)心顆粒能夠通過(guò)抑制心肌重構(gòu)、改善電生理、減少纖維化、調(diào)節(jié)自主神經(jīng)、減輕缺血再灌注損傷等方面保護(hù)心肌細(xì)胞，而且可以調(diào)節(jié)心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)，抑制心律失常的發(fā)生[45]。穩(wěn)心顆粒中包含甘松新酮、三七皂苷、木犀草素等成分[46]，現(xiàn)代藥理研究表明這些成分可以通過(guò)影響鈣離子通道，減少Ca2+內(nèi)流以及Na+-Ca2+交換，緩解大鼠心肌細(xì)胞內(nèi)鈣超載，從而達(dá)到治療心律失常的作用[47-48]。

本研究首次采用網(wǎng)狀Meta 分析比較了不同中藥聯(lián)合化療后腫瘤患者心律失常的療效及安全性，制定了嚴(yán)格的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，嚴(yán)格把控納入文獻(xiàn)質(zhì)量，以確保研究結(jié)果的質(zhì)量。但仍存在以下局限性：①納入的16 項(xiàng)研究均為中文文獻(xiàn)，患者的腫瘤類(lèi)型不同，可能導(dǎo)致結(jié)果存在潛在的異質(zhì)性；②納入的RCTs 數(shù)量較少，且大部分均未報(bào)道隨機(jī)分配方法和盲法，可能存在發(fā)表、選擇和實(shí)施偏倚，并且每種干預(yù)措施涉及的RCTs 數(shù)量不同；③納入的RCTs 大部分未報(bào)道遠(yuǎn)期隨訪(fǎng)和不良反應(yīng)事件，未能客觀(guān)地評(píng)價(jià)中藥的安全性，因此后續(xù)還需要大量的臨床試驗(yàn)來(lái)證實(shí)這一結(jié)論。

4 結(jié)論

本研究表明中藥聯(lián)合常規(guī)化療在改善腫瘤患者化療后心律失常方面比單獨(dú)使用化療藥更有益。穩(wěn)心顆粒可能是改善腫瘤患者化療后心律失常發(fā)生率的最佳干預(yù)措施。然而，由于研究的局限性，未來(lái)還需要更多的多中心、大樣本RCTs 來(lái)支持這項(xiàng)研究結(jié)果。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突