藥物洗脫支架治療股腘動脈硬化閉塞癥的效果分析

鄭浩哲 王兵 牛曉陽 崔文軍 王嶺 呂正佐

鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院血管外科（鄭州 450052）

股腘動脈硬化閉塞癥是血管外科的常見疾病，該病導(dǎo)致下肢跛行、靜息痛，甚至截肢，嚴(yán)重危害生命健康［1］。治療方法主要圍繞重建病變段動脈的血流而展開。近年來腔內(nèi)治療技術(shù)突飛猛進(jìn)，已成為重建下肢血運的首選方法。

經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)（percutaneous transluminal angioplasty，PTA）和腔內(nèi)植入金屬裸支架（bare metal stent，BMS）可以通過球囊或支架的擴張作用解除血管狹窄、閉塞，但是術(shù)后中短期通暢率與再狹窄率均不理想［2］。隨著治療理念的更新與技術(shù)的不斷發(fā)展，藥物洗脫支架（drug-eluting stents，DES）打開了將載藥技術(shù)與支架結(jié)合的新思路。它具備支架對管腔的支撐作用與負(fù)載藥物的抗增殖作用，能夠達(dá)到維持管腔長期通暢的目的，已經(jīng)在臨床股腘動脈硬化閉塞癥治療上得到應(yīng)用［3］。本研究通過對近年于鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院接受DES治療與BMS治療的股腘動脈硬化閉塞癥患者進(jìn)行分析，了解其近中期的治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料及分組收集2020年10月至2021年6月收治入院的47例股腘動脈閉塞患者臨床資料，平均年齡（68.4 ± 8.2）歲。患者資料分為DES組（n=24）和BMS（n=23），所有患者接受治療前均進(jìn)行影像學(xué)檢查，包括多普勒超聲、CT血管成像（CTA）及數(shù)字減影血管造影（DSA）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)下肢動脈超聲或 CTA檢查顯示股腘動脈狹窄或閉塞，經(jīng)數(shù)字減影血管造影（DSA）證實病變血管狹窄程度≥ 50%；（2）有明確臨床癥狀如患肢麻、涼，跛行，靜息痛和破潰，或Rutherford 分級為2～5級；（3）初發(fā)病例，此前未接受過血管外科介入及手術(shù)治療；（4）參照血管直徑為≥ 4 mm 且≤ 7 mm；（5）患肢遠(yuǎn)端流出道狀況良好。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）拒絕血管支架和/或不同意參與隨訪；（2）對紫杉醇及抗凝抗血小板等藥物有嚴(yán)重過敏反應(yīng)；（3）嚴(yán)重的凝血功能障礙；（4）合并有嚴(yán)重心、肺、腎等重要器官功能衰竭無法耐受手術(shù)。

兩組患者一般情況、高危因素、血管病變情況比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05，表1）。本研究獲醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（編號：KY2023029）。

表1 兩組患者一般情況Tab.1 Comparison of the general situation between the two groups ±s

表1 兩組患者一般情況Tab.1 Comparison of the general situation between the two groups ±s

因素年齡（歲）男性［例（%）］合并癥［例（%）］高血壓高血脂糖尿病腎功能不全腦梗死冠心病吸煙［例（%）］ABI病變長度［例（%）］≤ 10 cm＞10 cm～≤ 20 cm＞20 cm～≤ 30 cm閉塞性病變 ［例（%）］參考血管直徑（cm）病變鈣化［例（%）］無鈣化或輕度鈣化中度鈣化重度鈣化Rutherford分級［例（%）］2 3 4 5 DES組（n=24）69.13 ± 7.69 15（62.5）BMS組（n=23）67.57 ± 8.87 13（56.5）χ2/t /z值0.645 0.174 P 值0.522 0.676 12（50.0）16（66.7）16（66.7）6（25.0）5（20.8）6（29.2）18（75.0）0.36 ± 0.14 16.13 ± 3.45 8（33.3）10（41.7）6（25.0）12（50.0）4.81 ± 0.85 13（56.5）14（60.9）12（52.2）8（34.8）6（26.1）3（13.0）14（60.9）0.37 ± 0.13 15.27 ± 3.08 10（43.5）9（39.1）5（21.7）10（43.5）4.75 ± 0.93 0.201 0.171 1.024 0.537 0.181 0.104 1.079 0.331 0.899 0.654 0.679 0.312 0.464 0.671 0.747 0.299 0.742 0.373 0.201 1.513 0.344 0.654 0.317 0.731 11（45.8）6（25.0）7（29.2）11（47.8）7（30.4）5（21.7）1.298 0.767 4（16.7）6（25.0）6（25.0）8（33.3）6（26.1）4（17.4）4（17.4）9（39.1）

1.2 手術(shù)方法患者術(shù)前均進(jìn)行血管超聲及CTA檢查，明確病變情況，選擇穿刺點及入路。在局麻下，使用改良Seldinger法穿刺患側(cè)或健側(cè)股動脈。穿刺成功后置入5F血管鞘，行下肢動脈造影確認(rèn)病變范圍和程度。如需“翻山”操作，在超選入對側(cè)股總動脈后更換6F或7F“翻山”鞘，通過造影確認(rèn)股淺動脈、股深動脈及遠(yuǎn)端的通暢情況。靜脈推注肝素（80 U/kg）使全身肝素化后，使用導(dǎo)絲配合導(dǎo)管開通閉塞段，造影確認(rèn)導(dǎo)管導(dǎo)絲位于真腔。必要時更換加硬導(dǎo)絲，配合支持導(dǎo)管向下開通。在正向開通困難時，采用超聲及透視引導(dǎo)下逆穿技術(shù)，逆行開通病變段通路。根據(jù)病變狹窄情況，兩組病例在植入支架前，均選擇合適的球囊進(jìn)行預(yù)擴張。對于長段病變，可以使用2個重疊支架覆蓋病變，重疊區(qū)域約1 cm。共植入支架60枚，其中DES支架31枚（Eluvia，波士頓科學(xué)公司）；BMS支架29枚（11枚Innova支架，波士頓科學(xué)公司；15枚Lifestent支架，碧迪公司；3枚Supera支架，雅培公司），支架釋放后根據(jù)造影情況使用球囊進(jìn)行適度后擴張，使支架完整的貼附于血管內(nèi)膜。所有患者支架均成功釋放，造影觀察未見支架傾斜或展開不良，股腘動脈段及遠(yuǎn)端動脈顯影良好，手術(shù)成功。術(shù)后即刻給予患者抗凝治療（低分子肝素鈉，0.1 mL/kg，q12h，連用3 d），同時單藥抗血小板治療（阿司匹林100 mg/d或氯吡格雷75 mg/d）。3 d后停用抗凝治療，改為雙重抗血小板治療3個月。之后在無禁忌證前提下長期單藥抗血小板治療，并服用瑞舒伐他汀降脂治療。

1.3 隨訪及觀察指標(biāo)術(shù)后通過門診或電話對患者進(jìn)行隨訪，主要隨訪指標(biāo)包括ABI、Rutherford分級、靶血管通暢率等?；贾纂胖笖?shù)（ABI）：分別測量并記錄患者術(shù)前、術(shù)后7 d及術(shù)后3、6、12、24個月的ABI，ABI ≥ 0.9為正常。Rutherford分級變化：分別記錄患肢在術(shù)前、術(shù)后7 d及術(shù)后3、6、12、24個月時的Rutherford 分級。靶血管一期通暢率定義為靶血管維持通暢，術(shù)后復(fù)查血管彩超及CTA，未出現(xiàn)明顯的再狹窄或閉塞且沒有臨床癥狀，不需要再次干預(yù)治療者。靶病變血運重建率（target lesion revascularizition，TLR）：術(shù)后病變段出現(xiàn)血管再狹窄或閉塞，需要再次手治療所占百分率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 26.0軟件分析和處理數(shù)據(jù)。計量資料呈正態(tài)分布以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗，計數(shù)資料以例（%）表示，兩組比較采用χ2檢驗，等級資料組間比較采用秩和檢驗。Kaplan-Meier生存分析用于表示兩組一期通暢率，采用Log-rank檢驗組間有無差異。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 手術(shù)情況47例患者手術(shù)均取得成功，未發(fā)生與手術(shù)相關(guān)的重大不良事件（截肢、死亡），技術(shù)成功率100%。DES組24例患者，其中20例術(shù)中經(jīng)真腔下開通病變段，4例經(jīng)內(nèi)膜下開通病變段，5例采用逆穿逆行開通病變段。24例患者術(shù)后臨床癥狀均較術(shù)前明顯改善。術(shù)后1例患者出現(xiàn)肺部感染，經(jīng)抗菌藥物治療后痊愈。2例患者出現(xiàn)穿刺點血腫，經(jīng)超聲明確病情后，停用抗凝治療，對穿刺點壓迫止血后血腫消失。BMS組23例患者，21例患者經(jīng)真腔下開通病變段，2例經(jīng)內(nèi)膜下開通病變段，2例采用逆穿逆行開通病變段。術(shù)后癥狀改善率95.7%（22/23）。術(shù)后1例患者穿刺點假性動脈瘤形成，在超聲引導(dǎo)下行瘤腔內(nèi)注射凝血酶、局部加壓治療后痊愈，1例患者術(shù)后3 d突發(fā)急性左心衰竭，給予鎮(zhèn)靜、吸氧、利尿、擴血管治療后好轉(zhuǎn)。

2.2 隨訪結(jié)果47例患者均獲得隨訪，隨訪時間20～27個月，平均隨訪（24.18 ± 2.65）個月。

2.2.1 兩組患者ABI及Rutherford分級比較術(shù)前、術(shù)后7 d、3個月兩組患者ABI比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），術(shù)后6、12、24個月DES組患者ABI增長值均高于BMS組（P＜0.05，表2）。術(shù)后DES組和BMS組各有 1 例患者癥狀改善不明顯，其余患者均達(dá)到輕度間歇性跛行水平，術(shù)后6、12 、24個月比較中，兩組患者 Rutherford 分級變化差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，圖1）。

圖1 兩組患者隨訪期間Rutherford 分級分布Fig.1 Rutherford grading distribution during follow-up between the two groups

表2 兩組患者隨訪期間ABI對比Tab.2 Comparison of the ABI between the two groups during follow-up ±s

表2 兩組患者隨訪期間ABI對比Tab.2 Comparison of the ABI between the two groups during follow-up ±s

時間術(shù)前術(shù)后7 d術(shù)后3個月術(shù)后6個月術(shù)后12個月術(shù)后24個月術(shù)后6個月較術(shù)前增長術(shù)后12個月較術(shù)前增長術(shù)后24個月較術(shù)前增長DES組0.36 ± 0.14 0.88 ± 0.12 0.86 ± 0.19 0.82 ± 0.23 0.80 ± 0.21 0.75 ± 0.25 0.48 ± 0.16 0.45 ± 0.18 0.42 ± 0.09 BMS組0.37 ± 0.13 0.83 ± 0.22 0.78 ± 0.21 0.65 ± 0.33 0.61 ± 0.27 0.57 ± 0.23 0.31 ± 0.17 0.26 ± 0.13 0.18 ± 0.11 t值0.331 0.614 0.501 2.088 2.517 3.156 2.739 3.014 3.739 P值0.742 0.653 0.127 0.043 0.014 0.029 0.031 0.017 0.015

2.2.2 Kaplan-Meier生存分析DES組術(shù)后3、6、12、24個月一期通暢率分別為100%、95.8%、91.7%、83.3%；BMS組術(shù)后3、6、12、24個月一期通暢率分別為95.7%、91.3%、65.2%、56.5%。兩組患者術(shù)后3、6個月通暢率對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.975、0.525），兩組患者術(shù)后12、24個月通暢率對比差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.027、0.045）。Log-rank檢驗顯示DES組12、24個月一期通暢率均高于BMS組（P=0.031，圖2）。

圖2 兩組患者術(shù)后一期通暢率對比Fig.2 Comparison of primary patency rate in two groups

TLR 對比：DES組術(shù)后24個月發(fā)現(xiàn)4 例患者靶血管再狹窄＞50%，其中1例合并房顫的患者在術(shù)后4個月突發(fā)下肢動脈栓塞，明確診斷后給予抽栓治療后血流恢復(fù)通暢。3例患者下肢缺血癥狀不明顯，給予抗凝、擴血管、活血化瘀等對癥治療后癥狀消失。BMS組術(shù)后24個月發(fā)現(xiàn)10例患者靶血管再狹窄＞50%，4 例患者保守治療，6例患者對病變血管再次干預(yù)，給予抽栓及支架內(nèi)球囊擴張后血流部分通暢。對比兩組患者的TLR，DES組較BMS組有明顯的優(yōu)勢（4.0%vs.26.1%，P＜0.05）。

3 討論

腔內(nèi)治療因其創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、易耐受、可重復(fù)等優(yōu)點，逐漸成為股腘動脈閉塞癥血運重建治療的首選方法［4］。PTA和BMS曾是治療股腘動脈硬化閉塞癥的主要手段，但是血管彈性回縮、擴張產(chǎn)生限流性夾層以及血管內(nèi)膜增生等問題，導(dǎo)致治療后血管再狹窄，嚴(yán)重影響管腔長期通暢［5］。紫杉醇作為抑制平滑肌細(xì)胞增殖的細(xì)胞毒性藥物，能夠有效減輕腔內(nèi)治療后血管內(nèi)膜增生，降低治療后血管再狹窄風(fēng)險［6］。DES將支架與抗細(xì)胞增殖藥物結(jié)合，從理論上講，可以發(fā)揮支架對管腔的支撐作用，同時利用攜載的藥物抑制支架植入后的內(nèi)膜增生，降低支架內(nèi)再狹窄的風(fēng)險。將DES應(yīng)用于股腘動脈閉塞癥血運重建治療有望達(dá)到長期維持管腔通暢的目標(biāo)。

1代DES（Zilver PTX，COOK公司）嘗試在支架上噴涂紫杉醇藥物，單位面積的載藥劑量3 μg/mm2，KICHIKAWA等［7］研究顯示，在平均病變長度146 mm，CTO病變占41.5% 的患者群體中使用ZilverDES，2年一期通暢率為70.3%，免于CD-TLR發(fā)生率為83.7%。這初步說明了將紫杉醇與支架結(jié)合而成的DES在股腘動脈病變的治療中的有效性。但是也有研究質(zhì)疑，使用直接噴涂方式的DES在長段、嚴(yán)重鈣化病變中抑制再狹窄的能力欠佳［8-10］。本研究使用的2代DES，載藥方式為將紫杉醇混入聚合物后附著在支架上，單位面積載藥量更?。?.167 μg/mm2），并且通過聚合物載藥方式實現(xiàn)藥物緩慢釋放，使組織中的有效藥物濃度維持12～15個月，覆蓋股腘動脈病變再狹窄進(jìn)程的最高峰時期［11］。此外，聚合物良好的生物兼容性也減小了支架對血管內(nèi)膜的刺激。MAJESTIC試驗對接受2代DES治療的患者進(jìn)行了長達(dá)3年隨訪，其表現(xiàn)出了優(yōu)異的長期通暢率及免于TLR率，并且未發(fā)現(xiàn)支架斷裂和主要靶肢體截肢［12］。在隨后的IMPEARIAL試驗［13-14］中也發(fā)現(xiàn)，使用聚合物涂層載藥的2代DES在通暢率、TLR及臨床改善方面的表現(xiàn)也均優(yōu)于無聚合涂層的1代DES。

在國外關(guān)于DES的多項研究中已報道了DES與BMS在股腘動脈硬化閉塞癥治療上的療效對比，在隨訪結(jié)果中均發(fā)現(xiàn)DES在提高長期通暢率及降低再狹窄率方面優(yōu)于BMS，國內(nèi)相關(guān)臨床報道目前較少［15］。本研究分析對比了DES和BMS治療股腘動脈硬化閉塞癥的中短期臨床療效，結(jié)果顯示：術(shù)后6、12、24個月DES組患者ABI增長值均高于BMS組。DES組術(shù)后12、24個月一期通暢率分別為91.7%、83.3%，術(shù)后24個月TLR為4.0%，各項指標(biāo)均優(yōu)于BMS組（均P＜0.05），表明了DES治療股腘動脈硬化閉塞癥的有效性和優(yōu)越性。在術(shù)后并發(fā)癥方面，DES組與BMS組，組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，且兩組均未見明顯貧血、白細(xì)胞和血小板計數(shù)減少、肝腎功能損傷、過敏反應(yīng)等不良事件，也進(jìn)一步證明紫杉醇治療外周血管疾病的安全性。GOU?FFIC等［16］研究中觀察到，接受DES與BMS治療的患者12個月免于支架內(nèi)再狹窄率無差異，在24個月的隨訪中，也未觀察到DES較BMS在通暢率方面的優(yōu)勢，考慮原因可能為其研究使用的DES載藥方式是支架表面直接噴涂紫杉醇，而在支架內(nèi)再狹窄超過1年的進(jìn)程中，藥物并不能達(dá)到持續(xù)釋放。在隨后GOU?FFIC等［17］進(jìn)行的EMINENT試驗中，對比了BMS和聚合物涂層載藥的新一代DES在治療股腘動脈病變的臨床療效，結(jié)果顯示接受DES治療的患者12個月時一期通暢率顯著高于BMS，這說明相較于BMS，采用聚合物涂層載藥技術(shù)后的DES治療股腘動脈硬化閉塞癥具有更加顯著且持久的優(yōu)勢。

在此前的研究中，受到支架內(nèi)再狹窄的困擾，在股腘動脈病變中使用支架變得越來越謹(jǐn)慎［18］。藥物涂層球囊（drug-coated balloon，DCB）因其無支架植入和抑制內(nèi)膜增生的優(yōu)勢，在臨床股腘動脈硬化閉塞癥治療上取得較為滿意的效果［19］。但是，針對長段、CTO、嚴(yán)重鈣化等復(fù)雜病變，應(yīng)用DCB的結(jié)果并不理想［20-22］。而DES依靠支架載藥維持管腔，支架具備優(yōu)異的抗壓縮能力和徑向外擴力，可以抵抗由于生物機械應(yīng)力而造成的血管彈性回縮，維持長段困難病變的管腔開通。在支架上涂附的聚合物載藥涂層能夠緩慢持續(xù)地釋放紫杉醇藥物，延長藥物的抗內(nèi)膜增生作用時間，有助于克服由于病變鈣化而導(dǎo)致的藥物生物利用度降低［12］，更加適應(yīng)復(fù)雜病變。STAVROULAKIS等［23］對使用DES治療的137處靶病變進(jìn)行了2年隨訪，病變長度為（194 ± 108）mm，其中74%為CTO病變，72%存在明顯鈣化，24個月一期通暢率為71%，二期通暢率及免于TLR為80%，免于大截肢率為98%，顯示了DES治療長段、CTO、鈣化性病變優(yōu)勢顯著。BAUSBACK等［24］研究還對比了DES與DCB在復(fù)雜病變中的長期療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)DES組和DCB組的12個月一期通暢率分別為 79%和80%（P=0.96），36個月時分別降至54%和38%（P=0.17），在長達(dá)36個月的時間內(nèi)觀察到了使用DES的優(yōu)勢。在本研究中，DES應(yīng)用于復(fù)雜性股腘動脈病變獲得了令人滿意的一期通暢率。特別是本研究DES組納入病例病變長度（16.13 ±3.45）cm，中長段病變占比66.7%，閉塞性病變占比45.8%，中重度鈣化性病變占比54.2%。同時發(fā)現(xiàn)在短段病變與中長段病變、輕中度鈣化與重度鈣化病變的12、24個月一期通暢率均無差異。

通過本組臨床研究結(jié)合既往研究報道筆者對DES有以下治療經(jīng)驗可供參考：（1）DES植入前需要進(jìn)行血管準(zhǔn)備和預(yù)擴張，對于鈣化嚴(yán)重病變使用高壓球囊或巧克力球囊預(yù)擴張進(jìn)行適當(dāng)?shù)难軠?zhǔn)備，有利于支架的展開于貼合。支架釋放后為了支架和血管壁充分貼合，必要時進(jìn)行后擴，防止貼壁不良可能導(dǎo)致的支架內(nèi)血栓。（2）參考血管直徑（RVD）的選擇建議≥ 4.5 mm，目前所能使用的DES支架最小直徑為6 mm，雖然適度的超尺寸支架有利于與血管壁充分貼合，發(fā)揮抑制內(nèi)膜增生的效果，但是過大的超尺寸支架會對靶血管產(chǎn)生不利影響，CAPSICUM研究也將參考血管直徑（RVD）＜4.5 mm列為再狹窄危險因素［25］，所以在4.5 mm以上病變管徑應(yīng)用DES支架是相對安全的。（3）應(yīng)用DES應(yīng)避免延長到腘動脈P2段。金屬支架在跨關(guān)節(jié)病變處容易發(fā)生支架彎折斷裂，避免DES遠(yuǎn)端延伸至P2段，可以降低由此引起的支架內(nèi)再狹窄的風(fēng)險。（4）盡量避免內(nèi)膜下開通，減少其所導(dǎo)致的管徑增粗、瘤樣變性等血管退行性病變的風(fēng)險。對于無法避免的內(nèi)膜下開通，應(yīng)減少過度的血管準(zhǔn)備。

本研究的不足之處在于單中心回顧性分析，臨床應(yīng)用及研究樣本量較少，此外研究未納入覆膜支架、DCB等其他類型治療方式進(jìn)行對照，未來需要進(jìn)一步臨床應(yīng)用和多中心大樣本多亞組的研究、驗證。

綜上所述，筆者認(rèn)為DES作為一種新型腔內(nèi)治療手段，在股腘動脈病變，特別是復(fù)雜性病變的治療中有優(yōu)異的表現(xiàn)。遺憾的是DES目前仍存在部分缺陷，例如在處理跨關(guān)節(jié)病變時，關(guān)節(jié)運動擠壓血管彎折扭曲，而造成支架斷裂。此外，有研究表明［25］雖然DES可以抑制內(nèi)膜增生降低再狹窄風(fēng)險，但是藥物技術(shù)增加了血栓形成的風(fēng)險進(jìn)而導(dǎo)致閉塞性再狹窄，仍需要進(jìn)一步研究，避免出現(xiàn)血栓性不良事件。