低強(qiáng)度脈沖超聲調(diào)控治療疼痛性膝骨關(guān)節(jié)炎的臨床研究

胡珊珊 劉曉 羅漢才 吳亞運(yùn) 吳小滿 牛麗麗 潘敏

1廣州中醫(yī)藥大學(xué)深圳醫(yī)院（福田）超聲科（廣東深圳 518034）；2中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院保羅勞特伯生物醫(yī)學(xué)成像研究中心（廣東深圳 518055）

膝骨關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）是一類臨床常見的疾病，以關(guān)節(jié)軟骨的變性、破環(huán)、骨質(zhì)增生為特征，多見于中老年人。目前，KOA發(fā)病機(jī)制尚不明確，但隨著我國(guó)人口結(jié)構(gòu)的改變，老齡化和肥胖人群的日益增多，KOA患病率在逐年升高［1］。據(jù)流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，我國(guó)KOA的總患病率約為15%，60歲以上的患者則高達(dá)50%以上，僅次于腰椎疾?。?-3］。膝關(guān)節(jié)作為人體最重要的承重關(guān)節(jié)之一，受到炎性因子侵襲，輕則關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、僵硬，重則關(guān)節(jié)畸形、變性。但令患者無法忍受的是KOA帶來的長(zhǎng)期疼痛，疼痛會(huì)導(dǎo)致KOA患者產(chǎn)生焦慮、抑郁等心理問題［4］。目前，臨床上對(duì)于KOA的治療多是以藥物、物理及手術(shù)為主。輕、中度KOA患者多選擇藥物和物理療法［1］。關(guān)節(jié)鏡和全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)則是重度KOA患者的最終方案，但仍有30%KOA患者在術(shù)后會(huì)感到疼痛［5］。對(duì)于大多數(shù)不需要手術(shù)的患者來說，其治療的主要目的是止痛和改善功能活動(dòng)障礙。因此，局部治療受到很多輕、中度患者的青睞［6］。局部治療是指將藥物注射到關(guān)節(jié)腔內(nèi)，常用的藥物有玻璃酸鈉、臭氧、富血小板血漿、激素等，能夠?qū)崿F(xiàn)快速止痛，迅速改善活動(dòng)功能，但其存在藥物劑量難以確定、注射感染等風(fēng)險(xiǎn)［7］。近幾年，神經(jīng)調(diào)控成為臨床治療KOA的一種新技術(shù)，臨床應(yīng)用較廣泛的是神經(jīng)阻滯和射頻神經(jīng)調(diào)控［8-12］，但這兩種方法都是有創(chuàng)的，也存在潛在感染風(fēng)險(xiǎn)。

低強(qiáng)度脈沖超聲（low intensity pulsed ultrasound，LIPUS）調(diào)控神經(jīng)是一種無創(chuàng)、精準(zhǔn)、安全的方法，其利用超聲的機(jī)械效應(yīng)和空化效應(yīng)來實(shí)現(xiàn)神經(jīng)無創(chuàng)調(diào)控，具有分辨率高和穿透力強(qiáng)的優(yōu)點(diǎn)［13］。因此，本文擬在利用無創(chuàng)脈沖超聲波進(jìn)行調(diào)控膝周神經(jīng)，以實(shí)現(xiàn)KOA精準(zhǔn)無創(chuàng)治療。本研究旨在探索LIPUS調(diào)控膝內(nèi)上、內(nèi)下神經(jīng)治療內(nèi)側(cè)疼痛性膝骨關(guān)節(jié)的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇廣州中醫(yī)藥大學(xué)深圳醫(yī)院（福田）2022年12月至2023年6月因內(nèi)側(cè)疼痛的KOA患者25例，男9例，女16例，其中左膝關(guān)節(jié)14例，右膝關(guān)節(jié)11例，年齡51～79歲，體質(zhì)量54～95 kg，病程1～10年，本次發(fā)病疼痛持續(xù)時(shí)間在1～3個(gè)月，將其隨機(jī)分為A、B組，A組15例，B組10例。本研究通過廣州中醫(yī)藥大學(xué)深圳醫(yī)院（福田）倫理委員會(huì)（GZYLL（KY）-2022-033）批準(zhǔn)，并在中國(guó)臨床注冊(cè)中心（ChiCTR2300071862）注冊(cè)。患者一般資料見表1。

表1 二組患者一般資料比較Tab.1 Comparison of general data between the two groups ±s

表1 二組患者一般資料比較Tab.1 Comparison of general data between the two groups ±s

注：兩組患者年齡、身高、體重、BMI和疼痛持續(xù)時(shí)間，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＞0.05

組別A組B組疼痛持續(xù)時(shí)間（月）2.13 ± 0.72 2.14 ± 0.93例數(shù)15 10年齡（歲）65.12 ± 10.34 62.26 ± 11.92身高（m）1.65 ± 0.076 1.72 ± 0.08體重（kg）63.04 ± 8.10 67.03 ± 12.96 BMI（kg/m2）23.20 ± 2.15 23.63 ± 3.26

1.2 臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中國(guó)循證醫(yī)學(xué)對(duì)《中國(guó)骨關(guān)節(jié)炎診治指南（2021年版）》［14］的解讀：（1）近1個(gè)月內(nèi)反復(fù)膝關(guān)節(jié)疼痛；（2）X線片（站立或負(fù)重位）示關(guān)節(jié)間隙變窄、軟骨下骨硬化和（或）囊性變、關(guān)節(jié)緣骨贅形成；（3）年齡＞50歲；（4）晨僵時(shí)間＜30 min；（5）活動(dòng)時(shí)有骨摩擦音（感）。滿足診斷標(biāo)準(zhǔn)（1） + （2）、（3）、（4）、（5）條中的任意2條，可診斷為KOA。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）通過X線Kellgren-Lawrence（K-L）量表進(jìn)行分類，符合Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ級(jí)的；（3）VAS評(píng)分＞3分；（4）治療過程中自愿放棄其他治療措施者；（5）年齡50～85歲者，病程在1個(gè)月以上；（6）近1個(gè)月內(nèi)未使用藥物及其他治療方法者；（7）依從性好，能夠完成治療，簽署知情同意書者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）膝蓋處有損傷、破潰、感染；（2）合并有明顯臟器器質(zhì)性病變、嚴(yán)重的高血壓、糖尿病、心腦血管疾病或者合并有惡性腫瘤的患者、孕婦等；（3）炎癥性關(guān)節(jié)炎或膝蓋韌帶或肌腱急性損傷的患者；（4）神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者，包括神經(jīng)根病、多發(fā)性神經(jīng)病或中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾?。唬?）有精神疾病者；（6）患風(fēng)濕或類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等其他類型關(guān)節(jié)炎的患者；（7）既往有關(guān)節(jié)置換術(shù)或關(guān)節(jié)鏡史的患者。

1.4 治療步驟（1）患者在治療前拍X線片確認(rèn)K-L分級(jí)。（2）超聲定位：采用便攜式超聲診斷儀（國(guó)產(chǎn)邁瑞超聲儀M9CV），線陣探頭，檢查模式為常規(guī)肌肉骨骼。①膝內(nèi)上動(dòng)脈和神經(jīng)：二維超聲在長(zhǎng)軸方向從大腿中下段掃查至收肌結(jié)節(jié)與大收肌腱附著點(diǎn)水平，彩色多普勒超聲可見膝內(nèi)上動(dòng)脈。②膝內(nèi)下動(dòng)脈和神經(jīng)：二維超聲長(zhǎng)軸方向掃查顯示膝內(nèi)下神經(jīng)位于鵝足腱下穿過脛骨平臺(tái)與脛骨干的連接處，彩色多普勒超聲可見膝內(nèi)下動(dòng)脈。根據(jù)神經(jīng)與動(dòng)脈伴行的規(guī)律，通過顯示膝內(nèi)上、下動(dòng)脈來定位神經(jīng)，并測(cè)量膝內(nèi)上、下神經(jīng)到皮膚的垂直距離，圖1。（3）治療：連接500 kHz超聲探頭和35 mm的準(zhǔn)直器放置于患者的膝內(nèi)上、內(nèi)下神經(jīng)處，探頭與30 W的功率放大器（Electronlcs& Innovation 型號(hào)：325LA）和發(fā)生器（Tektronix型號(hào)：AFG310）連接。（4）參數(shù)調(diào)節(jié)：發(fā)生器頻率設(shè)置500 kHz，輸出電壓700 mv，脈沖持續(xù)時(shí)間1 s，間隔5 s，聲壓4.46 MPa，占空率5%，脈沖重復(fù)頻率10 Hz。圖2。（5）療程：膝內(nèi)上、下神經(jīng)各刺激10 min，上午、下午各治療1次，連續(xù)治療5 d。所有患者均選擇單側(cè)膝關(guān)節(jié)治療。A、B組按上述操作，A組打開儀器開關(guān)，B組不啟動(dòng)。

圖1 超聲下膝內(nèi)上、膝內(nèi)下神經(jīng)的定位Fig.1 Ultrasound localization of the superior and inferior internal knee nerves

圖2 低強(qiáng)度脈沖超聲調(diào)控示意圖Fig.2 Schematic diagram of low intensity pulsed ultrasound modulation

1.5 療效觀察指標(biāo)（1）疼痛評(píng)定：根據(jù)視覺模擬數(shù)字評(píng)價(jià)量表（visual analogue scale，VAS）［15］對(duì)所有治療前和治療后的患者進(jìn)行評(píng)分，以評(píng)估患者疼痛程度?；颊咭钥谑鲂问街饔^評(píng)價(jià)能代表自身疼痛程度的數(shù)字，分別是0～10分，0分為無痛，10 分為劇痛，VAS 評(píng)分越高，表示患者主觀疼痛感越強(qiáng)。（2）膝關(guān)節(jié)疼痛、僵硬、日常生活評(píng)定：西安大略麥克斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)（the Western Ontario and McMasters Universities Osteoarthritis Index WOMAC）［16］對(duì)治療前和治療后的所有患者進(jìn)行評(píng)分，其中包括疼痛5項(xiàng)（0～20分），僵硬2項(xiàng)（0～8分），日常生活難度17項(xiàng)（0～68分），WOMAC的分?jǐn)?shù)越高，表示患者進(jìn)行日常生活難度越大。（3）膝關(guān)節(jié)功能活動(dòng)評(píng)定：根據(jù)Lysholm膝關(guān)節(jié)量表評(píng)分［17］，包括 8 項(xiàng)內(nèi)容，共計(jì)為 100分：包括跛行（0～5分）、支撐（0～5分）、交鎖（0～15分）、不穩(wěn)定（0～25分）、疼痛（0～25分）、腫脹（0～10分）、爬樓梯（0～10分）、下蹲（0～5分）等，分?jǐn)?shù)越高，則表示患者膝關(guān)節(jié)的功能越好。（4）安全性評(píng)估：在治療前和治療后由2位以上的超聲科主治醫(yī)生對(duì)患者進(jìn)行安全性評(píng)估。

1.6 隨訪通過電話、微信問卷調(diào)查和門診復(fù)查等方式，記錄患者治療前、治療后即刻、治療后1周、2周和4周的VAS、WOMAC和Lysholm的量表。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 26.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，不同組之間采用t檢驗(yàn)分析，同組之間比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者治療前后VAS評(píng)分比較VAS在治療前與治療后即刻、治療后1周、治療后2周比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.000 1）。治療前與治療后4周評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前后VAS、WOMAC（疼痛、僵硬和功能活動(dòng)）與Lysholm評(píng)分Tab.2 VAS，WOMAC （pain，stiffness and functional activity） and Lysholm scores before and after treatment in both groups of patients ±s

表2 兩組患者治療前后VAS、WOMAC（疼痛、僵硬和功能活動(dòng)）與Lysholm評(píng)分Tab.2 VAS，WOMAC （pain，stiffness and functional activity） and Lysholm scores before and after treatment in both groups of patients ±s

注：患者治療前與治療后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，*P＜0.05；治療前與治療后1周比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，#P＜0.05；治療前與治療后2周比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，&P＜0.05

治療后4周4.05 ± 0.76 5.33 ± 1.04 65.36 ± 22.10 68.74 ± 11.31 6.67 ± 1.34 6.58 ± 1.23 1.68 ± 0.34 1.92 ± 0.47 15.61 ± 5.86 15.62 ± 5.66 22.41 ± 4.47 21.62 ± 2.96項(xiàng)目VAS Lysholm WOMAC疼痛WOMAC僵硬WOMAC日?；顒?dòng)WOMAC總分組別A組B組A組B組A組B組A組B組A組B組A組B組例數(shù)15 10 15 10 15 10 15 10 15 10 15 10治療前5.26 ± 1.12 5.54 ± 1.28 66.93 ± 14.14 67.83 ± 10.05 8.04 ± 1.87 7.43 ± 1.96 1.93 ± 0.48 1.86 ± 0.57 17.24 ± 7.03 16.78 ± 6.45 24.03 ± 4.43 23.72 ± 3.69治療后即刻2.76 ± 0.92*4.64 ± 1.53 79.86 ± 10.82*66.44 ± 13.67 2.73 ± 1.15*5.62 ± 1.40 1.00 ± 0.32*1.60 ± 0.47 9.21 ± 3.92*14.62 ± 5.34 12.75 ± 1.63*20.48 ± 2.62治療后1周2.74 ± 1.26#5.23 ± 1.17 81.93 ± 7.67#70.61 ± 15.96 2.94 ± 0.48#5.72 ± 1.67 0.60 ± 0.24#1.85 ± 0.30 8.91 ± 3.09#15.53 ± 6.08 12.76 ± 1.82#20.91 ± 2.95治療后2周3.42 ± 0.93&4.76 ± 1.34 77.08 ± 9.73&70.92 ± 8.96 3.47 ± 0.74&6.32 ± 2.17 1.26 ± 0.33 2.17 ± 0.53 10.46 ± 2.82&15.45 ± 5.67 15.17 ± 2.73&21.35 ± 3.06

2.2 患者治療前后WOMAC評(píng)分比較WOMAC總分治療前與治療后即刻、治療后1周、治療后2周評(píng)分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.000 1），治療前與治療后4周總評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。疼痛和日?；顒?dòng)評(píng)分在治療前與治療后即刻、治療后1周比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.000 1），與治療后2周比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），與治療后4周比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）?；颊呓?jīng)低強(qiáng)度脈沖超聲調(diào)控治療后WOMAC疼痛和日常活動(dòng)均得到顯著改變，日常活動(dòng)困難程度由17.24 ± 7.03降至10.46 ± 2.82，僵硬評(píng)分在治療前與治療后即刻、治療后1周比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），與治療后2周和治療后4周比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

2.3 患者治療Lysholm評(píng)分比較Lysholm評(píng)分治療前與治療后即刻、治療后1周比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.000 1），治療前與治療后2周比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），治療前與治療后4周評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

2.4 安全性評(píng)估患者治療中和治療后，均未見不良反應(yīng)。經(jīng)低強(qiáng)度脈沖超聲調(diào)控治療后，超聲膝關(guān)節(jié)檢查均未見明顯異常。見圖3。

圖3 治療前后超聲影像對(duì)比圖Fig.3 Comparison of ultrasound images before and after treatment

3 討論

KOA的致痛機(jī)制尚不明確，但已有文獻(xiàn)報(bào)道，外周和中樞神經(jīng)機(jī)制均參與KOA疼痛的發(fā)生，鄭潔等［5］認(rèn)為外周神經(jīng)纖維的異常是導(dǎo)致KOA 慢性疼痛的原因之一。毛遠(yuǎn)舟等［8］認(rèn)為膝周神經(jīng)阻滯可以改善血液循環(huán)、局部代謝的機(jī)制，從而減輕疼痛。因此，調(diào)控關(guān)節(jié)周圍神經(jīng)，同時(shí)改善膝關(guān)節(jié)炎癥是緩解疼痛、治療KOA的關(guān)鍵。

LIPUS可以降低腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1b（IL-1b）等炎癥的反應(yīng)［18］。在創(chuàng)建的KOA動(dòng)物模型中予LIPUS刺激，發(fā)現(xiàn)炎癥細(xì)胞有明顯減少，抑制小鼠滑膜中的巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)和炎癥反應(yīng)［19-20］。另外，最新研究表明LIPUS在臨床骨關(guān)節(jié)炎治療中表現(xiàn)出抑制滑膜炎癥、增殖軟骨細(xì)胞和提高軟骨代謝的作用［21-23］。隨著超聲調(diào)控技術(shù)在神經(jīng)科學(xué)中的發(fā)展［24］，LIPUS實(shí)現(xiàn)對(duì)大腦及丘腦核團(tuán)的調(diào)控，現(xiàn)這項(xiàng)技術(shù)被廣泛應(yīng)用于阿爾茨海默病、震顫、癲癇等腦部疾病［25-28］。此外，LIPUS也在外周神經(jīng)調(diào)控中取得了重要進(jìn)展。研究表明LIPUS能夠使大鼠的坐骨神經(jīng)得到再生和修復(fù)［20，29-30］。雖然LIPUS能夠無創(chuàng)調(diào)控神經(jīng)系統(tǒng)，且能夠抑制炎癥，修復(fù)神經(jīng)纖維，但目前鮮見LIPUS調(diào)控膝周神經(jīng)治療KOA患者的相關(guān)報(bào)道。

本研究臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，LIPUS調(diào)控膝周神經(jīng)能夠顯著降低KOA患者的內(nèi)側(cè)疼痛，且療效可以維持到治療后2周。LIPUS對(duì)神經(jīng)的力學(xué)效應(yīng)是有限，無法長(zhǎng)期維持，療效會(huì)隨著時(shí)間的推移逐漸減弱。經(jīng)過LIPUS調(diào)控治療后主要評(píng)估指標(biāo)VAS會(huì)顯著下降，患者自訴疼痛較治療前減輕大約一半，治療1周后，VAS仍然可以維持在與剛治療后的同一水平線上。治療2周后，VAS雖有小幅度上升，但與治療前相比仍具有顯著性差異。次要指標(biāo)Lysholm評(píng)分在治療前與治療后和治療后1周有明顯上升，但在治療后1周之后就開始緩慢下降，在治療后4周就恢復(fù)到治療前的水平。另一個(gè)次要指標(biāo)WOMAC，它是由疼痛、僵硬和日?；顒?dòng)三部分構(gòu)成，疼痛和日?；顒?dòng)評(píng)分可以在治療后、治療后1周和2周都保持在同一水平線上，從治療后2周開始有較大幅度的上升，然后恢復(fù)到治療前的水平，但僵硬程度的改善僅維持了1周，這考慮可能是患者在治療前僵硬程度就較輕，差異較小，與治療后比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。LIPUS在治療4周后恢復(fù)到治療前水平，VAS、WOMAC和Lysholm評(píng)分不再具有顯著性差異，說明LIPUS對(duì)KOA的治療是短期有效。目前，LIPUS調(diào)控神經(jīng)在臨床上應(yīng)用仍具有挑戰(zhàn)，尤其是在外周神經(jīng)系統(tǒng)中，其儀器參數(shù)設(shè)計(jì)和能量輸出正處于不斷的探索過程中［13，31］，存在不穩(wěn)定性，因而維持的時(shí)長(zhǎng)也是有限的。

綜上所述，超聲調(diào)控膝周神經(jīng)在短期緩解內(nèi)側(cè)疼痛性膝骨關(guān)節(jié)炎中顯示出廣闊應(yīng)用前景［32］。在接受低強(qiáng)度脈沖超聲調(diào)控的患者中，被證明這種干預(yù)是安全、有效和高度可接受的。許多患者在研究結(jié)束后主動(dòng)要求增加治療時(shí)間和延長(zhǎng)治療周期，但本研究也存在以下不足之處：（1）試驗(yàn)的有效性是根據(jù)量表評(píng)分評(píng)估，需進(jìn)一步增加客觀評(píng)估指標(biāo)。（2）研究對(duì)象數(shù)量有限，需進(jìn)一步增加樣本量。（3）需進(jìn)一步證明低強(qiáng)度脈沖超聲是聚焦在膝內(nèi)上、內(nèi)下神經(jīng)而發(fā)揮的治療效果。