胡珊珊 劉曉 羅漢才 吳亞運 吳小滿 牛麗麗 潘敏
1廣州中醫(yī)藥大學(xué)深圳醫(yī)院(福田)超聲科(廣東深圳 518034);2中國科學(xué)院深圳先進技術(shù)研究院保羅勞特伯生物醫(yī)學(xué)成像研究中心(廣東深圳 518055)
膝骨關(guān)節(jié)炎(knee osteoarthritis,KOA)是一類臨床常見的疾病,以關(guān)節(jié)軟骨的變性、破環(huán)、骨質(zhì)增生為特征,多見于中老年人。目前,KOA發(fā)病機制尚不明確,但隨著我國人口結(jié)構(gòu)的改變,老齡化和肥胖人群的日益增多,KOA患病率在逐年升高[1]。據(jù)流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn),我國KOA的總患病率約為15%,60歲以上的患者則高達50%以上,僅次于腰椎疾?。?-3]。膝關(guān)節(jié)作為人體最重要的承重關(guān)節(jié)之一,受到炎性因子侵襲,輕則關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、僵硬,重則關(guān)節(jié)畸形、變性。但令患者無法忍受的是KOA帶來的長期疼痛,疼痛會導(dǎo)致KOA患者產(chǎn)生焦慮、抑郁等心理問題[4]。目前,臨床上對于KOA的治療多是以藥物、物理及手術(shù)為主。輕、中度KOA患者多選擇藥物和物理療法[1]。關(guān)節(jié)鏡和全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)則是重度KOA患者的最終方案,但仍有30%KOA患者在術(shù)后會感到疼痛[5]。對于大多數(shù)不需要手術(shù)的患者來說,其治療的主要目的是止痛和改善功能活動障礙。因此,局部治療受到很多輕、中度患者的青睞[6]。局部治療是指將藥物注射到關(guān)節(jié)腔內(nèi),常用的藥物有玻璃酸鈉、臭氧、富血小板血漿、激素等,能夠?qū)崿F(xiàn)快速止痛,迅速改善活動功能,但其存在藥物劑量難以確定、注射感染等風(fēng)險[7]。近幾年,神經(jīng)調(diào)控成為臨床治療KOA的一種新技術(shù),臨床應(yīng)用較廣泛的是神經(jīng)阻滯和射頻神經(jīng)調(diào)控[8-12],但這兩種方法都是有創(chuàng)的,也存在潛在感染風(fēng)險。
低強度脈沖超聲(low intensity pulsed ultrasound,LIPUS)調(diào)控神經(jīng)是一種無創(chuàng)、精準、安全的方法,其利用超聲的機械效應(yīng)和空化效應(yīng)來實現(xiàn)神經(jīng)無創(chuàng)調(diào)控,具有分辨率高和穿透力強的優(yōu)點[13]。因此,本文擬在利用無創(chuàng)脈沖超聲波進行調(diào)控膝周神經(jīng),以實現(xiàn)KOA精準無創(chuàng)治療。本研究旨在探索LIPUS調(diào)控膝內(nèi)上、內(nèi)下神經(jīng)治療內(nèi)側(cè)疼痛性膝骨關(guān)節(jié)的療效及安全性。
1.1 一般資料選擇廣州中醫(yī)藥大學(xué)深圳醫(yī)院(福田)2022年12月至2023年6月因內(nèi)側(cè)疼痛的KOA患者25例,男9例,女16例,其中左膝關(guān)節(jié)14例,右膝關(guān)節(jié)11例,年齡51~79歲,體質(zhì)量54~95 kg,病程1~10年,本次發(fā)病疼痛持續(xù)時間在1~3個月,將其隨機分為A、B組,A組15例,B組10例。本研究通過廣州中醫(yī)藥大學(xué)深圳醫(yī)院(福田)倫理委員會(GZYLL(KY)-2022-033)批準,并在中國臨床注冊中心(ChiCTR2300071862)注冊。患者一般資料見表1。
表1 二組患者一般資料比較Tab.1 Comparison of general data between the two groups ±s
表1 二組患者一般資料比較Tab.1 Comparison of general data between the two groups ±s
注:兩組患者年齡、身高、體重、BMI和疼痛持續(xù)時間,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義,P>0.05
組別A組B組疼痛持續(xù)時間(月)2.13 ± 0.72 2.14 ± 0.93例數(shù)15 10年齡(歲)65.12 ± 10.34 62.26 ± 11.92身高(m)1.65 ± 0.076 1.72 ± 0.08體重(kg)63.04 ± 8.10 67.03 ± 12.96 BMI(kg/m2)23.20 ± 2.15 23.63 ± 3.26
1.2 臨床診斷標準參照中國循證醫(yī)學(xué)對《中國骨關(guān)節(jié)炎診治指南(2021年版)》[14]的解讀:(1)近1個月內(nèi)反復(fù)膝關(guān)節(jié)疼痛;(2)X線片(站立或負重位)示關(guān)節(jié)間隙變窄、軟骨下骨硬化和(或)囊性變、關(guān)節(jié)緣骨贅形成;(3)年齡>50歲;(4)晨僵時間<30 min;(5)活動時有骨摩擦音(感)。滿足診斷標準(1) + (2)、(3)、(4)、(5)條中的任意2條,可診斷為KOA。
1.3 納入與排除標準納入標準:(1)符合診斷標準;(2)通過X線Kellgren-Lawrence(K-L)量表進行分類,符合Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ級的;(3)VAS評分>3分;(4)治療過程中自愿放棄其他治療措施者;(5)年齡50~85歲者,病程在1個月以上;(6)近1個月內(nèi)未使用藥物及其他治療方法者;(7)依從性好,能夠完成治療,簽署知情同意書者。排除標準:(1)膝蓋處有損傷、破潰、感染;(2)合并有明顯臟器器質(zhì)性病變、嚴重的高血壓、糖尿病、心腦血管疾病或者合并有惡性腫瘤的患者、孕婦等;(3)炎癥性關(guān)節(jié)炎或膝蓋韌帶或肌腱急性損傷的患者;(4)神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者,包括神經(jīng)根病、多發(fā)性神經(jīng)病或中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾??;(5)有精神疾病者;(6)患風(fēng)濕或類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等其他類型關(guān)節(jié)炎的患者;(7)既往有關(guān)節(jié)置換術(shù)或關(guān)節(jié)鏡史的患者。
1.4 治療步驟(1)患者在治療前拍X線片確認K-L分級。(2)超聲定位:采用便攜式超聲診斷儀(國產(chǎn)邁瑞超聲儀M9CV),線陣探頭,檢查模式為常規(guī)肌肉骨骼。①膝內(nèi)上動脈和神經(jīng):二維超聲在長軸方向從大腿中下段掃查至收肌結(jié)節(jié)與大收肌腱附著點水平,彩色多普勒超聲可見膝內(nèi)上動脈。②膝內(nèi)下動脈和神經(jīng):二維超聲長軸方向掃查顯示膝內(nèi)下神經(jīng)位于鵝足腱下穿過脛骨平臺與脛骨干的連接處,彩色多普勒超聲可見膝內(nèi)下動脈。根據(jù)神經(jīng)與動脈伴行的規(guī)律,通過顯示膝內(nèi)上、下動脈來定位神經(jīng),并測量膝內(nèi)上、下神經(jīng)到皮膚的垂直距離,圖1。(3)治療:連接500 kHz超聲探頭和35 mm的準直器放置于患者的膝內(nèi)上、內(nèi)下神經(jīng)處,探頭與30 W的功率放大器(Electronlcs& Innovation 型號:325LA)和發(fā)生器(Tektronix型號:AFG310)連接。(4)參數(shù)調(diào)節(jié):發(fā)生器頻率設(shè)置500 kHz,輸出電壓700 mv,脈沖持續(xù)時間1 s,間隔5 s,聲壓4.46 MPa,占空率5%,脈沖重復(fù)頻率10 Hz。圖2。(5)療程:膝內(nèi)上、下神經(jīng)各刺激10 min,上午、下午各治療1次,連續(xù)治療5 d。所有患者均選擇單側(cè)膝關(guān)節(jié)治療。A、B組按上述操作,A組打開儀器開關(guān),B組不啟動。
圖1 超聲下膝內(nèi)上、膝內(nèi)下神經(jīng)的定位Fig.1 Ultrasound localization of the superior and inferior internal knee nerves
圖2 低強度脈沖超聲調(diào)控示意圖Fig.2 Schematic diagram of low intensity pulsed ultrasound modulation
1.5 療效觀察指標(1)疼痛評定:根據(jù)視覺模擬數(shù)字評價量表(visual analogue scale,VAS)[15]對所有治療前和治療后的患者進行評分,以評估患者疼痛程度?;颊咭钥谑鲂问街饔^評價能代表自身疼痛程度的數(shù)字,分別是0~10分,0分為無痛,10 分為劇痛,VAS 評分越高,表示患者主觀疼痛感越強。(2)膝關(guān)節(jié)疼痛、僵硬、日常生活評定:西安大略麥克斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)(the Western Ontario and McMasters Universities Osteoarthritis Index WOMAC)[16]對治療前和治療后的所有患者進行評分,其中包括疼痛5項(0~20分),僵硬2項(0~8分),日常生活難度17項(0~68分),WOMAC的分數(shù)越高,表示患者進行日常生活難度越大。(3)膝關(guān)節(jié)功能活動評定:根據(jù)Lysholm膝關(guān)節(jié)量表評分[17],包括 8 項內(nèi)容,共計為 100分:包括跛行(0~5分)、支撐(0~5分)、交鎖(0~15分)、不穩(wěn)定(0~25分)、疼痛(0~25分)、腫脹(0~10分)、爬樓梯(0~10分)、下蹲(0~5分)等,分數(shù)越高,則表示患者膝關(guān)節(jié)的功能越好。(4)安全性評估:在治療前和治療后由2位以上的超聲科主治醫(yī)生對患者進行安全性評估。
1.6 隨訪通過電話、微信問卷調(diào)查和門診復(fù)查等方式,記錄患者治療前、治療后即刻、治療后1周、2周和4周的VAS、WOMAC和Lysholm的量表。
1.7 統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用統(tǒng)計軟件SPSS 26.0進行統(tǒng)計分析,符合正態(tài)分布的計量資料采用均值±標準差表示,不同組之間采用t檢驗分析,同組之間比較采用重復(fù)測量方差分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。
2.1 患者治療前后VAS評分比較VAS在治療前與治療后即刻、治療后1周、治療后2周比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.000 1)。治療前與治療后4周評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。
表2 兩組患者治療前后VAS、WOMAC(疼痛、僵硬和功能活動)與Lysholm評分Tab.2 VAS,WOMAC (pain,stiffness and functional activity) and Lysholm scores before and after treatment in both groups of patients ±s
表2 兩組患者治療前后VAS、WOMAC(疼痛、僵硬和功能活動)與Lysholm評分Tab.2 VAS,WOMAC (pain,stiffness and functional activity) and Lysholm scores before and after treatment in both groups of patients ±s
注:患者治療前與治療后比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義,*P<0.05;治療前與治療后1周比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義,#P<0.05;治療前與治療后2周比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義,&P<0.05
治療后4周4.05 ± 0.76 5.33 ± 1.04 65.36 ± 22.10 68.74 ± 11.31 6.67 ± 1.34 6.58 ± 1.23 1.68 ± 0.34 1.92 ± 0.47 15.61 ± 5.86 15.62 ± 5.66 22.41 ± 4.47 21.62 ± 2.96項目VAS Lysholm WOMAC疼痛WOMAC僵硬WOMAC日常活動WOMAC總分組別A組B組A組B組A組B組A組B組A組B組A組B組例數(shù)15 10 15 10 15 10 15 10 15 10 15 10治療前5.26 ± 1.12 5.54 ± 1.28 66.93 ± 14.14 67.83 ± 10.05 8.04 ± 1.87 7.43 ± 1.96 1.93 ± 0.48 1.86 ± 0.57 17.24 ± 7.03 16.78 ± 6.45 24.03 ± 4.43 23.72 ± 3.69治療后即刻2.76 ± 0.92*4.64 ± 1.53 79.86 ± 10.82*66.44 ± 13.67 2.73 ± 1.15*5.62 ± 1.40 1.00 ± 0.32*1.60 ± 0.47 9.21 ± 3.92*14.62 ± 5.34 12.75 ± 1.63*20.48 ± 2.62治療后1周2.74 ± 1.26#5.23 ± 1.17 81.93 ± 7.67#70.61 ± 15.96 2.94 ± 0.48#5.72 ± 1.67 0.60 ± 0.24#1.85 ± 0.30 8.91 ± 3.09#15.53 ± 6.08 12.76 ± 1.82#20.91 ± 2.95治療后2周3.42 ± 0.93&4.76 ± 1.34 77.08 ± 9.73&70.92 ± 8.96 3.47 ± 0.74&6.32 ± 2.17 1.26 ± 0.33 2.17 ± 0.53 10.46 ± 2.82&15.45 ± 5.67 15.17 ± 2.73&21.35 ± 3.06
2.2 患者治療前后WOMAC評分比較WOMAC總分治療前與治療后即刻、治療后1周、治療后2周評分比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.000 1),治療前與治療后4周總評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。疼痛和日?;顒釉u分在治療前與治療后即刻、治療后1周比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.000 1),與治療后2周比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),與治療后4周比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。患者經(jīng)低強度脈沖超聲調(diào)控治療后WOMAC疼痛和日?;顒泳玫斤@著改變,日?;顒永щy程度由17.24 ± 7.03降至10.46 ± 2.82,僵硬評分在治療前與治療后即刻、治療后1周比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),與治療后2周和治療后4周比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。
2.3 患者治療Lysholm評分比較Lysholm評分治療前與治療后即刻、治療后1周比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.000 1),治療前與治療后2周比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),治療前與治療后4周評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。
2.4 安全性評估患者治療中和治療后,均未見不良反應(yīng)。經(jīng)低強度脈沖超聲調(diào)控治療后,超聲膝關(guān)節(jié)檢查均未見明顯異常。見圖3。
圖3 治療前后超聲影像對比圖Fig.3 Comparison of ultrasound images before and after treatment
KOA的致痛機制尚不明確,但已有文獻報道,外周和中樞神經(jīng)機制均參與KOA疼痛的發(fā)生,鄭潔等[5]認為外周神經(jīng)纖維的異常是導(dǎo)致KOA 慢性疼痛的原因之一。毛遠舟等[8]認為膝周神經(jīng)阻滯可以改善血液循環(huán)、局部代謝的機制,從而減輕疼痛。因此,調(diào)控關(guān)節(jié)周圍神經(jīng),同時改善膝關(guān)節(jié)炎癥是緩解疼痛、治療KOA的關(guān)鍵。
LIPUS可以降低腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-1b(IL-1b)等炎癥的反應(yīng)[18]。在創(chuàng)建的KOA動物模型中予LIPUS刺激,發(fā)現(xiàn)炎癥細胞有明顯減少,抑制小鼠滑膜中的巨噬細胞浸潤和炎癥反應(yīng)[19-20]。另外,最新研究表明LIPUS在臨床骨關(guān)節(jié)炎治療中表現(xiàn)出抑制滑膜炎癥、增殖軟骨細胞和提高軟骨代謝的作用[21-23]。隨著超聲調(diào)控技術(shù)在神經(jīng)科學(xué)中的發(fā)展[24],LIPUS實現(xiàn)對大腦及丘腦核團的調(diào)控,現(xiàn)這項技術(shù)被廣泛應(yīng)用于阿爾茨海默病、震顫、癲癇等腦部疾病[25-28]。此外,LIPUS也在外周神經(jīng)調(diào)控中取得了重要進展。研究表明LIPUS能夠使大鼠的坐骨神經(jīng)得到再生和修復(fù)[20,29-30]。雖然LIPUS能夠無創(chuàng)調(diào)控神經(jīng)系統(tǒng),且能夠抑制炎癥,修復(fù)神經(jīng)纖維,但目前鮮見LIPUS調(diào)控膝周神經(jīng)治療KOA患者的相關(guān)報道。
本研究臨床試驗結(jié)果表明,LIPUS調(diào)控膝周神經(jīng)能夠顯著降低KOA患者的內(nèi)側(cè)疼痛,且療效可以維持到治療后2周。LIPUS對神經(jīng)的力學(xué)效應(yīng)是有限,無法長期維持,療效會隨著時間的推移逐漸減弱。經(jīng)過LIPUS調(diào)控治療后主要評估指標VAS會顯著下降,患者自訴疼痛較治療前減輕大約一半,治療1周后,VAS仍然可以維持在與剛治療后的同一水平線上。治療2周后,VAS雖有小幅度上升,但與治療前相比仍具有顯著性差異。次要指標Lysholm評分在治療前與治療后和治療后1周有明顯上升,但在治療后1周之后就開始緩慢下降,在治療后4周就恢復(fù)到治療前的水平。另一個次要指標WOMAC,它是由疼痛、僵硬和日常活動三部分構(gòu)成,疼痛和日?;顒釉u分可以在治療后、治療后1周和2周都保持在同一水平線上,從治療后2周開始有較大幅度的上升,然后恢復(fù)到治療前的水平,但僵硬程度的改善僅維持了1周,這考慮可能是患者在治療前僵硬程度就較輕,差異較小,與治療后比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。LIPUS在治療4周后恢復(fù)到治療前水平,VAS、WOMAC和Lysholm評分不再具有顯著性差異,說明LIPUS對KOA的治療是短期有效。目前,LIPUS調(diào)控神經(jīng)在臨床上應(yīng)用仍具有挑戰(zhàn),尤其是在外周神經(jīng)系統(tǒng)中,其儀器參數(shù)設(shè)計和能量輸出正處于不斷的探索過程中[13,31],存在不穩(wěn)定性,因而維持的時長也是有限的。
綜上所述,超聲調(diào)控膝周神經(jīng)在短期緩解內(nèi)側(cè)疼痛性膝骨關(guān)節(jié)炎中顯示出廣闊應(yīng)用前景[32]。在接受低強度脈沖超聲調(diào)控的患者中,被證明這種干預(yù)是安全、有效和高度可接受的。許多患者在研究結(jié)束后主動要求增加治療時間和延長治療周期,但本研究也存在以下不足之處:(1)試驗的有效性是根據(jù)量表評分評估,需進一步增加客觀評估指標。(2)研究對象數(shù)量有限,需進一步增加樣本量。(3)需進一步證明低強度脈沖超聲是聚焦在膝內(nèi)上、內(nèi)下神經(jīng)而發(fā)揮的治療效果。