重型及危重型新型冠狀病毒感染的早期預(yù)測因素分析

黃彬 盧鳳坤 李小榮 湯展宏 胡軍濤

廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科（南寧 530021）

新型冠狀病毒感染（coronavirus disease 2019，COVID-19）是由新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）引起的嚴(yán)重呼吸道和全身性疾病。COVID-19使世界各地的醫(yī)療保健系統(tǒng)不堪重負(fù)［1］。病毒傳播不僅因無癥狀感染的發(fā)生，而且還因世界各地醫(yī)療保健提供者的廣泛檢測和個(gè)人防護(hù)裝備（PPE）有限而擴(kuò)大。COVID-19 是一種復(fù)雜的疾病，臨床表現(xiàn)范圍廣泛，從無癥狀到重度臨床病程，這種感染被認(rèn)為是一種涉及心血管、呼吸系統(tǒng)、胃腸道、神經(jīng)系統(tǒng)、造血和免疫系統(tǒng)的全身性疾病［2］。經(jīng)過大流行，疫情得到了緩解與控制，但病毒還沒被徹底消滅，在未來，新冠病毒仍會影響我們的健康。重型、危重型COVID-19增加病死率，對重型、危重型的早期預(yù)測對減少病死率至關(guān)重要。因此，我們收集了重型、危重型COVID-19患者的早期臨床數(shù)據(jù)，以發(fā)現(xiàn)他們的早期臨床特征，為及早發(fā)現(xiàn)和預(yù)防重型、危重型COVID-19提供臨床參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象本研究經(jīng)廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（審批編號：2023-E603-01）?；仡櫺赃x擇2022年12月至2023年3月在廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科、呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科、感染病區(qū)住院的COVID-19患者為研究對象，按《新型冠狀病毒感染診療方案（試行第十版）》［3］分型方法將患者分為COVID-19輕/中型組、重型組、危重型組。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡＞18歲；（2）診斷為COVID-19。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）數(shù)據(jù)缺失者；（2）住院不足2 d而自動出院者。

1.2 方法收集患者的一般臨床資料，包括年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、入院時(shí)的生命體征、吸煙史；既往慢性病史，包括高血壓、糖尿病、心臟疾病、腦卒中、腎臟病、呼吸系統(tǒng)疾病、腫瘤病史等；是否合并肺炎、血流感染、是否合并細(xì)菌感染、早期抗病毒藥的使用、急性生理和慢性健康評分（APACHEⅡ評分）；早期（入院48 h內(nèi)）相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，包括新冠病毒 N 基因與 ORF1a/b 基因、血常規(guī)、肝腎功能、C-反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）、D-二聚體（DD）、血沉、血脂、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、淋巴細(xì)胞分型等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法數(shù)據(jù)采用SPSS 26.0進(jìn)行處理，采用 Kolmogorov-Smirno 法對計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，呈正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用單因素方差分析，方差齊時(shí)兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)，方差不齊時(shí)采用 Tamhane's T2檢驗(yàn)；呈非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)）［M（P25，P75）］表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，多組間比較采用非參數(shù)Kruskal-WallisH檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例或率表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本情況共納入242例COVID-19患者，包括117例輕/中型患者，55例重型患者，70例危重型患者；男165例，女77例，中位年齡70（59，80）歲。合并糖尿病71例，高血壓105例，心臟病70例，腦卒中47例，呼吸系統(tǒng)疾病42例，慢性腎臟病17例，腫瘤29例。出院時(shí)死亡31例。

2.2 不同分型COVID-19患者一般資料的比較與輕/中型組相比，危重型組患者的年齡更大、男性占比更高、有糖尿病、心臟病、腦卒中病史率、合并肺炎及血流感染情況更高、APACHEⅡ評分更高、入院時(shí)收縮壓更高、呼吸頻率更快（均P＜0.05）。重型患者的糖尿病、腦卒中、心臟病史率、APACHEⅡ評分更高、入院時(shí)呼吸頻率及收縮壓高于輕/中型患者（均P＜0.05）。三組患者在吸煙史、高血壓、呼吸系統(tǒng)疾病史、慢性腎臟病史、腫瘤病史、合并細(xì)菌感染、早期抗病毒藥的使用、入院時(shí)體溫、脈搏、舒張壓比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。見表1。

2.3 不同分型COVID-19患者實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)的比較與輕/中型組相比，危重型組患者的白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、尿素、肌酐、CRP、PCT、DD、IL-6水平顯著升高（均P＜0.05），而淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（LYM）、白蛋白水平顯著下降（均P＜0.05）。重型組患者的WBC、尿素水平、CRP、PCT、DD比輕/中型高（均P＜0.05），而白蛋白水平比輕/中型組低（P＜0.05）。尿素和DD在三組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其他結(jié)果，包括ORF1ab基因Ct值、N基因Ct值、血紅蛋白（Hb）、血小板（P值校正后）、血脂、CD4/CD8等三組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。見表2。

2.4 影響嚴(yán)重程度危險(xiǎn)因素的有序logistic回歸有序logistic回歸分析顯示，既往心臟病、腦卒中、早期合并血流感染、入院時(shí)WBC、LYM、IL-6水平與COVID-19嚴(yán)重程度相關(guān)。有心臟病的患者患更嚴(yán)重COVID-19的概率比無心臟病患者高，有心臟病患者患重型、危重型COVID-19的風(fēng)險(xiǎn)是無心臟病患者的3.253倍。有腦卒中病史的患者發(fā)展為重型、危重型COVID-19的風(fēng)險(xiǎn)是無腦卒中患者的5.251倍。有血流感染的患者發(fā)展為重型、危重型COVID-19的風(fēng)險(xiǎn)是無血流感染患者的6.920倍。WBC每升高1個(gè)單位，發(fā)展為更嚴(yán)重COVID-19的概率增加11.1%；IL-6每升高1個(gè)單位，發(fā)展為更嚴(yán)重COVID-19的概率增加0.3%。

2.5 ROC曲線分析將重型、危重型COVID-19患者合并成一組，以探討WBC、LYM與IL-6對重型、危重型COVID-19的預(yù)測價(jià)值。ROC曲線分析顯示，WBC、LYM、IL-6及三者聯(lián)合檢測對COVID-19的嚴(yán)重程度均有一定的預(yù)測價(jià)值（均P＜0.05），WBC、LYM與IL-6三者聯(lián)合檢測預(yù)測價(jià)值優(yōu)于單一指標(biāo)（P＜0.05）。見表4、圖1。

圖1 各危險(xiǎn)因素預(yù)測COVID-19嚴(yán)重程度的ROC曲線Fig.1 ROC curve for predicting COVID-19 severity by risk factors

表4 各危險(xiǎn)因素對COVID-19嚴(yán)重程度的預(yù)測價(jià)值Tab.4 Predictive value of each risk factor for COVID-19 severity

3 討論

COVID-19是一種急性傳染病，重型、危重型病情發(fā)展迅速，并發(fā)癥多，臨床預(yù)后較輕型、中型差［4］，加上疫情傳播迅速，可在短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)大量患者，所以，在疾病早期以簡單指標(biāo)快速地識別出可能發(fā)展成重型、危重型的患者并積極施加干預(yù)，對降低COVID-19的病死率有重要意義。本研究以COVID-19嚴(yán)重程度分組，將患者分為輕/中型、重型、危重型組，收集患者的既往病史及入院早期較為常規(guī)的實(shí)驗(yàn)室檢查，運(yùn)用有序logistic回歸分析COVID-19發(fā)展為重型、危重型的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對臨床早期識別重型、危重型COVID-19患者有參考價(jià)值。

本研究表明，心臟疾病是影響COVID-19嚴(yán)重程度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。先前的研究［5］也表明老年人呼吸道病毒感染與心臟疾病相聯(lián)，既往有心血管疾病的患者患肺炎時(shí)的嚴(yán)重程度更高［6］。據(jù)報(bào)道，患有心臟疾病的COVID-19患者更容易發(fā)展成重癥患者［7］，這可能是由于新冠病毒加重原有的心臟疾病導(dǎo)致的［8］。心肌細(xì)胞中含有豐富的ACE-2受體［9］，新冠病毒可與細(xì)胞中的ACE-2受體結(jié)合進(jìn)入細(xì)胞［10］，生理情況下ACE-2受體對細(xì)胞有一定的保護(hù)作用，當(dāng)與新冠病毒結(jié)合后就失去了一部分心腦血管保護(hù)功能，從而導(dǎo)致細(xì)胞的損傷［11］?；加行难芗膊〉幕颊咂銩CE-2受體活性增加，可能導(dǎo)致病情更嚴(yán)重［12］。感染新冠病毒后，有可能會遺留心血管并發(fā)癥［13］，因此我們應(yīng)該關(guān)注COVID-19患者感染前、感染后的心血管問題。研究發(fā)現(xiàn)高血壓是COVID-19最常見的原始合并癥，占所有住院病例的25.3%［14］，有的研究甚至占到了50.8%［15］，高血壓也是COVID-19不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［16］。在本研究中，242例入選患者，有高血壓病史者達(dá)105例，占到了43.4%。然而，本研究雖然高血壓的比例很高，但其并不是影響COVID-19嚴(yán)重程度的因素，這也與一些研究［17-18］的結(jié)果相似。

本研究還表明，腦卒中也是影響COVID-19嚴(yán)重程度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。COVID-19的嚴(yán)重程度與腦卒中相關(guān)，腦卒中COVID-19患者的病死率高于沒有腦卒中的COVID-19患者［19］。病毒可以直接感染神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞或內(nèi)皮細(xì)胞導(dǎo)致急性細(xì)胞死亡［20］，新冠病毒還可通過入侵血管造成血管炎及內(nèi)皮功能障礙、使機(jī)體處于高凝狀態(tài)、以及心功能不全的心源性栓塞增加缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)［21］。COVID-19常常會出現(xiàn)血液學(xué)檢查異常［22］，研究表明，COVID-19的WBC明顯升高，升高程度與病情的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，而LYM則與病情的嚴(yán)重程度負(fù)相關(guān)［23-24］。本研究也表明，COVID-19患者入院時(shí)較高的WBC以及較低的LYM是發(fā)展為重型、危重型的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。此外，早期合并血流感染也與COVID-19的嚴(yán)重程度相關(guān)，血流感染加重了機(jī)體免疫系統(tǒng)的紊亂，影響糖酵解和凝血等過程，從而導(dǎo)致疾病的進(jìn)展［25］。

COVID-19患者也可能會發(fā)生細(xì)胞因子風(fēng)暴，細(xì)胞因子風(fēng)暴是由促炎細(xì)胞因子過度和不受控制地釋放引起的高炎癥性疾病，從而導(dǎo)致疾病進(jìn)展［26］。IL-6在細(xì)胞因子風(fēng)暴的發(fā)生中起重要作用，IL-6水平在急性感染期由于細(xì)胞因子風(fēng)暴也會急劇升高［27］。已經(jīng)觀察到在重癥COVID-19患者中IL-6水平升高［28］，IL-6可作為疾病惡化的預(yù)測因子［29］。IL-6在COVID-19患者發(fā)生急性呼吸窘迫綜合征之前升高［30］，IL-6的最高水平可以高度預(yù)測COVID-19患者的機(jī)械通氣需求，也表明IL-6與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)［31］，IL-6水平也可預(yù)測COVID-19患者死亡情況［32］。IL-6的阻斷劑顯示出對重癥COVID-19的治療潛力［33］，兩種特定的治療方法，即托珠單抗和恢復(fù)期血漿療法（CPT），降低了IL-6的水平并緩解了炎癥［34］。本研究表明入院時(shí)IL-6水平對預(yù)測重型、危重型COVID-19有一定的價(jià)值，并且將IL-6與WBC、LYM聯(lián)合預(yù)測效果更好。在這項(xiàng)回顧性單中心研究中，我們的樣本量較少，沒有獲取患者出院后的情況，不能評估這些危險(xiǎn)因素對患者的長期預(yù)后影響，需要一項(xiàng)更大規(guī)模的多中心前瞻性研究來驗(yàn)證結(jié)果。此外，我們只描述了每個(gè)預(yù)測因子與COVID-19嚴(yán)重程度的關(guān)聯(lián)，需要進(jìn)一步研究這些因素在病理生理學(xué)意義上具有保護(hù)性或危險(xiǎn)性的潛在機(jī)制。

綜上所述，既往心臟病、腦血管疾病，入院早期合并血流感染，入院時(shí)WBC、IL-6水平較高及LYM較低是有助于預(yù)測COVID-19嚴(yán)重程度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。WBC、IL-6、LYM三者聯(lián)合檢測對COVID-19發(fā)展成重型、危重型有一定的預(yù)測價(jià)值。我們相信，這些數(shù)據(jù)提供了既往病史、早期實(shí)驗(yàn)室檢查來預(yù)測COVID-19嚴(yán)重程度的可能性，這將有助于確定治療和管理方案，改善預(yù)后。