內(nèi)膜厚度與體外受精-胚胎移植妊娠結(jié)局的研究進(jìn)展

王世銘 祁琳 劉亞平 蘇迎春

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心（鄭州 450052）

體外受精-胚胎移植（invitrofertilization-embryo transfer，IVF-ET）為自然妊娠失敗人群提供妊娠機(jī)會［1］，但可能增加了不良妊娠風(fēng)險，如異位妊娠、前置胎盤和低出生體重等［2］。子宮內(nèi)膜容受性是成功妊娠的關(guān)鍵［3］，子宮內(nèi)膜類型、厚度、血流和體積是評估子宮內(nèi)膜容受性的參數(shù)［4］。其中，經(jīng)陰道超聲測定的子宮內(nèi)膜厚度（endometrial thickness，EMT）已成為ART過程中的常規(guī)監(jiān)測指標(biāo)。

目前關(guān)于EMT與IVF-ET妊娠結(jié)局的研究，相關(guān)性仍存在爭議［5-6］。由于研究中EMT時機(jī)的選取不同，代表子宮內(nèi)膜容受性的最佳內(nèi)膜時機(jī)存在爭議。大多研究證明了適度的EMT范圍是獲得良好妊娠結(jié)局的關(guān)鍵因素，而薄型子宮內(nèi)膜與IVF不良妊娠結(jié)局有關(guān)。但是，獲得良好妊娠結(jié)局的EMT范圍是不統(tǒng)一的，本文的總結(jié)旨在為臨床工作提供參考。故本文結(jié)合最新的研究進(jìn)展，主要從EMT測量時機(jī)、臨床妊娠率（clinical pregnancy rate，CPR）、活產(chǎn)率（live birth rate，LBR）、異位妊娠率、前置胎盤及低出生體重等方面闡述EMT對IVF-ET妊娠結(jié)局的影響，以及闡述薄型子宮內(nèi)膜的發(fā)生機(jī)制和治療，供臨床工作參考以改善IVF妊娠結(jié)局。

1 EMT的測量時機(jī)

EMT測量時機(jī)的選擇在研究EMT與IVF-ET結(jié)局的文獻(xiàn)中有不同報道，代表子宮內(nèi)膜容受性的最佳測量時機(jī)仍有爭議。多數(shù)研究選取hCG日或取卵日進(jìn)行內(nèi)膜評估，選取胚胎移植（embryo transfer，ET）日的研究較少。但不可否認(rèn)的是，ET日內(nèi)膜是移植胚胎直接接觸的內(nèi)膜狀態(tài)。之前的研究［7］證明新鮮周期和復(fù)蘇 （frozen-thawed embryo transfer，F(xiàn)ET）周期ET日EMT的增加有利于妊娠結(jié)局。最近的一項Meta分析［8］則認(rèn)為ET日EMT是一項比較差的妊娠結(jié)局預(yù)測因子。此外，DECHAUD等［9］的研究表明與取卵日和ET日相比，hCG日子宮內(nèi)膜與臨床妊娠結(jié)局更具有相關(guān)性。有研究［5］證明新鮮周期中hCG日EMT能夠預(yù)測臨床妊娠。但張琦華等［10］發(fā)現(xiàn)在新鮮周期hCG日及FET周期轉(zhuǎn)化日EMT ≤ 7 mm的患者中妊娠結(jié)局無顯著差異。新鮮周期取卵日EMT和FET周期孕激素補(bǔ)充日EMT也被證明與臨床妊娠有關(guān)，取卵日EMT的預(yù)測價值更高［11］。最近，也有研究［7］認(rèn)為在FET改良自然周期中LH峰日EMT是妊娠結(jié)局的有效預(yù)測因子。目前關(guān)于hCG日、取卵日、ET日內(nèi)膜評估時機(jī)的選擇問題仍未明確，hCG日EMT對妊娠結(jié)局的預(yù)測價值更被認(rèn)可，未來仍需進(jìn)行系統(tǒng)性的比較。

2 EMT對IVF-ET妊娠結(jié)局的影響

2.1 EMT與臨床妊娠率、活產(chǎn)率EMT與CPR、LBR的相關(guān)性已被許多研究證明［5］，內(nèi)膜的適度增厚對CPR和LBR存在積極影響。有研究表明hCG日EMT與CPR［12］、LBR［13］存在正相關(guān)關(guān)系。LV等［14］進(jìn)行的15 012個周期的多中心研究再次驗證了hCG日EMT與LBR的非線性正相關(guān)性。新鮮周期取卵日EMT也被證明能夠預(yù)測活產(chǎn)，截斷值為8.75 mm［11］。隨后，丁喚飛等［15］發(fā)現(xiàn)FET自然周期排卵日EMT和人工周期轉(zhuǎn)化日EMT為7～14 mm時妊娠結(jié)局最佳。ZHANG等［16］的研究顯示HRT-FET周期移植日EMT為8.7～14.5 mm時CPR和LBR最高。另一研究［7］表明FET自然周期中CPR和LBR隨著LH激增日EMT或移植日EMT的增加而顯著升高，回歸分析表明LH激增日EMT預(yù)測價值更高。即使EMT測量時機(jī)不同，但內(nèi)膜適當(dāng)增厚有利于妊娠結(jié)局。以上部分文獻(xiàn)報道的與CPR、LBR相關(guān)的EMT范圍及其研究的EMT測量時機(jī)、胚胎發(fā)育天數(shù)等具體信息列舉于表1中。

表1 EMT與IVF-ET臨床妊娠率、活產(chǎn)率的相關(guān)性Tab.1 Correlation between EMT and IVF-ET clinical pregnancy and live birth rates

EMT過度增厚可能會對妊娠結(jié)局產(chǎn)生不利影響。ZHANG等［17］的研究表明hCG日EMT在7～10 mm時CPR和LBR顯著增高，但EMT＞12 mm時二者顯著下降。但也有不少研究［12，18-20］認(rèn)為較大的hCG日EMT（＞14 mm）對妊娠結(jié)局無不良影響。

薄型子宮內(nèi)膜被大多數(shù)學(xué)者定義為EMT＜7 mm 或＜8 mm，其發(fā)生率因不同EMT截斷值而不同。一項含40800周期的大型回顧性研究［21］發(fā)現(xiàn)EMT截斷值為7 mm和8 mm時，薄型子宮內(nèi)膜在新鮮周期中發(fā)病率分別為3.9%和12.3%，而在FET周期中從3.1% 增加到14.9%。兩項Meta分析［4，20］均表明hCG日薄型子宮內(nèi)膜與顯著降低的CPR、LBR相關(guān)。LIU等［22］研究證明新鮮周期hCG日EMT＜8 mm或FET周期LH激增日EMT＜7 mm時，CPR和LBR隨EMT降低而降低。丁喚飛等［23］的研究表明FET周期排卵日或激素替代治療（hormone replacement therapy，HRT）周期轉(zhuǎn)化日EMT ≤6 mm時，CPR和LBR顯著降低。綜上，由于周期類型或EMT測量時機(jī)不同，CPR和LBR顯著降低的EMT閾值不同。

EMT是否能作為IVF-ET中CPR、LBR的預(yù)測因子一直存在爭議，有研究［8，24］表示EMT作為IVF結(jié)局預(yù)測因子是不合理的。因此，EMT與IVF-ET中CPR、LBR的關(guān)系需要進(jìn)一步地探索，但大多研究的結(jié)果是EMT與IVF妊娠結(jié)局是存在相關(guān)性的，EMT在臨床中的指示作用是不可或缺的。

2.2 EMT與異位妊娠率異位妊娠（ectopic pregnancy，EP）是一種嚴(yán)重的產(chǎn)科并發(fā)癥，可能導(dǎo)致輸卵管等生殖器官的損傷、切除。IVF-ET人群EP率為2.1%～8.6%，高于自然妊娠人群的1%～2%［27］。EMT預(yù)測EP風(fēng)險具有統(tǒng)計學(xué)意義［28］，但降低EP風(fēng)險的EMT范圍不盡相同。FANG等［28］報道了新鮮周期hCG日EMT＞10 mm時EP風(fēng)險降低約50%。MA等［18］證明新鮮周期中EP率與hCG日EMT成反比，EMT ≥ 15 mm時顯著降低。ROMBAUTS等［29］發(fā)現(xiàn)在新鮮和FET周期中與hCG日EMT＜9 mm患者相比，EMT＞12 mm患者發(fā)生EP的風(fēng)險降低3倍。另一項研究［30］采用傾向得分匹配法證明了新鮮和FET周期中hCG日EMT＞12 mm時EP發(fā)生風(fēng)險較低。LIU等［31］的研究表明FET周期中hCG日EMT與EP率呈負(fù)相關(guān)，EMT是子宮內(nèi)膜容受性的潛在標(biāo)志物。路錦等［32］發(fā)現(xiàn)HRT-FET周期轉(zhuǎn)化日EMT＜9 mm時，EP率隨EMT增加而下降。綜上，內(nèi)膜增厚能夠降低EP風(fēng)險。然而，GAO等［4］的Meta分析認(rèn)為hCG日EMT對EP結(jié)局無影響，這需要進(jìn)一步驗證。

對于薄型子宮內(nèi)膜患者，雖然存在hCG日EMT為4 mm和4.8 mm 成功妊娠的報道［18］，但薄型子宮內(nèi)膜患者發(fā)生EP風(fēng)險較大，因此建議在適度EMT時進(jìn)行移植以尋求更佳的妊娠機(jī)會。臨床醫(yī)生應(yīng)當(dāng)根據(jù)患者的實際情況多方面考慮，但不能忽略薄型子宮內(nèi)膜成功妊娠的可能性。

2.3 EMT與前置胎盤、低出生體重等產(chǎn)科并發(fā)癥子宮內(nèi)膜重塑失敗與前置胎盤、胎兒生長受限等產(chǎn)科并發(fā)癥密切相關(guān)，EMT是子宮內(nèi)膜容受性代表性的指標(biāo)。前置胎盤是一種嚴(yán)重的產(chǎn)科并發(fā)癥，增加了子宮出血和胎兒生長受限等其他并發(fā)癥的風(fēng)險，ART使其發(fā)病風(fēng)險增加了2～6倍［33］。一項包含新鮮（n=2 951）、HRT-FET（n=355）和FET自然周期（n=1 231）的研究［34］證明EMT＞12 mm的患者發(fā)生前置胎盤的風(fēng)險是EMT＜9 mm時的4倍，并認(rèn)為這種差異不是由新鮮和FET周期的不同所導(dǎo)致的。與之截然相反的是，最近有研究［33］表明FET周期中薄型內(nèi)膜使前置胎盤風(fēng)險顯著增加，該作者解釋為前者主要是新鮮周期，而其均為FET周期。這種解釋有據(jù)可循，MAHESHWARI等［35］Meta分析表明與新鮮周期相比，F(xiàn)ET周期早產(chǎn)、低出生體重的風(fēng)險降低，這可能由于新鮮胚胎移植時母體E2水平較高。此外，也有研究［20］認(rèn)為新鮮周期中hCG日EMT與前置胎盤的發(fā)生無關(guān)。關(guān)于EMT與前置胎盤的研究比較有限，因此進(jìn)一步的研究是必要的。

EMT與低出生體重（low birth weight，LBW）的相關(guān)性得到了許多研究的支持。ZHANG等［36］表明FET周期hCG日EMT＜8 mm與LBW風(fēng)險增加顯著相關(guān)，與ZHENG等［37］研究一致。另一研究表明HRT-FET周期E2期EMT峰值與新生兒出生體重呈正相關(guān)，EMT＜7 mm時新生兒出生體重更低、出生時間更早［6］。HE等［38］在FET周期中發(fā)現(xiàn)EMT＜7.5 mm是LBW風(fēng)險增加的獨立影響因素，這與一些其他研究結(jié)果［13，39］相似。子癇前期、胎盤早剝和妊娠高血壓疾病等其他產(chǎn)科并發(fā)癥也被證明與hCG日EMT 較薄顯著相關(guān)［40-41］。綜上，內(nèi)膜較薄與低出生體重等產(chǎn)科并發(fā)癥相關(guān)。

3 EMT與IVF-ET妊娠結(jié)局的相關(guān)機(jī)制

薄型子宮內(nèi)膜與IVF不良妊娠結(jié)局相關(guān)［5，18］，但其機(jī)制尚無定論。有部分學(xué)者認(rèn)為是氧張力的影響，植入的胚胎因子宮內(nèi)膜功能層薄或缺失而更接近內(nèi)膜基底層的螺旋動脈，從而暴露于更高氧濃度中，導(dǎo)致其生長發(fā)育受到抑制［42］。另有部分學(xué)者認(rèn)為薄型子宮內(nèi)膜血流阻力高，特別是子宮放射動脈，引起血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)降低，血管發(fā)育不良，易導(dǎo)致孕期血液供應(yīng)不足，阻礙了胎兒生長，胎盤為了獲取足夠的營養(yǎng)向下生長而形成前置胎盤［43］。

在分子病理生理學(xué)水平，ZIGANSHINA等［44］研究表明薄型子宮內(nèi)膜管腔上皮細(xì)胞頂端表面MECA-79聚糖的表達(dá)比正常內(nèi)膜減少1.3倍，而MECA-79被認(rèn)為是子宮內(nèi)膜容受性和妊娠結(jié)局的一項預(yù)測指標(biāo)［24］。此外，該研究［44］還表明了內(nèi)膜管腔上皮和腺上皮中LeY聚糖表達(dá)水平與薄型子宮內(nèi)膜存在顯著相關(guān)性，可能反映了組織穩(wěn)態(tài)紊亂。在單細(xì)胞分辨率下，LV等［45］發(fā)現(xiàn)與正常內(nèi)膜相比，薄型子宮內(nèi)膜增殖相關(guān)基因（POLR2I、NME4和MKI67）表達(dá)下調(diào)、細(xì)胞衰老相關(guān)基因（p21或p16）表達(dá)顯著上調(diào)、以及血管周圍細(xì)胞Ⅳ型膠原α-1鏈基因COL4A1表達(dá)較高等，這提示薄型子宮內(nèi)膜基質(zhì)和上皮細(xì)胞增殖減少、衰老增加和膠原過度沉積［45］。此外，巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和T細(xì)胞等免疫細(xì)胞在薄型子宮內(nèi)膜中的丟失損害了其生長［45］。

4 薄型子宮內(nèi)膜的治療

薄型子宮內(nèi)膜的常見原因有既往宮內(nèi)手術(shù)史和內(nèi)膜炎癥等，移植前的治療可分為調(diào)節(jié)內(nèi)分泌、增加內(nèi)膜血流灌注和促進(jìn)內(nèi)膜再生三種方式。調(diào)節(jié)內(nèi)分泌包括外源性E2、他莫昔芬和GnRH-a的應(yīng)用；低劑量阿司匹林、維生素E及己酮可可堿、枸櫞酸西地那非等可增加內(nèi)膜血流灌注；促進(jìn)內(nèi)膜再生方式包括宮腔物理操作、粒細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor，G-CSF）、hCG和生長激素［46］、富血小板血漿自體移植（plateletrich plasma，PRP）和干細(xì)胞等應(yīng)用。

在新鮮周期中添加外源性E2的效果已被探索［47］，57例EMT＜8 mm患者從hCG日到妊娠12周接受4 mg/d的外源性E2治療，但取卵日EMT、CPR和LBR并未顯著升高。然而，LIU等［48］認(rèn)為15～18 mg/d外源性E2治療保持血清E2＞600 pg/mL，能使EMT增加到8 mm以上且持續(xù)時間與EMT增加程度相關(guān)，但CPR與對照組相似。低劑量阿司匹林已應(yīng)用于薄型子宮內(nèi)膜的臨床治療，有研究證明能夠預(yù)防早產(chǎn)［49］。但是一些研究［50］認(rèn)為目前的證據(jù)不足以支持阿司匹林對IVF/ICSI妊娠結(jié)局的顯著改善。枸櫞酸西地那非除了治療勃起障礙還能改善EMT，ABOELROOSE等［51］證明在克羅米芬檸檬酸鹽的基礎(chǔ)上添加西地那非顯著提高了EMT和CPR。

GLEICHER等［52］首次報道4例被贈卵患者接受宮腔輸注G-CSF后EMT由≤ 6.5 mm變?yōu)椤?7.3 mm并成功妊娠，隨后驗證了其治療效果。最近的一項Meta分析［53］也證明了G-CSF能夠提高CPR。對于難治性薄型子宮內(nèi)膜可選擇PRP，能顯著改善EMT和妊娠結(jié)局［54］。

5 總結(jié)

目前大多數(shù)研究認(rèn)為EMT與妊娠結(jié)局存在相關(guān)性。適當(dāng)增加EMT可提高IVF-ET 臨床妊娠率及活產(chǎn)率，并降低異位妊娠率及低出生體重兒率等產(chǎn)科并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險，但由于周期類型或EMT測量時機(jī)不同，獲得的最適EMT范圍存在不同?？傊珽MT可作為常規(guī)監(jiān)測指標(biāo)助力IVF-ET診療過程，適度增加的EMT對妊娠結(jié)局存在積極影響。對于薄型子宮內(nèi)膜，目前很少有大量證據(jù)支持特定藥物或方案的治療有效性，未來仍需更多的臨床大樣本研究探討薄型子宮內(nèi)膜治療的最佳用藥方案。