聯(lián)苯八元氧橋環(huán)新煙堿增效劑的設(shè)計、合成及其增效活性

王軼平, 須志平, 徐曉勇, 李 忠

(上海市化學(xué)生物學(xué)重點實驗室，華東理工大學(xué) 藥學(xué)院，上海 200237)

新煙堿類殺蟲劑作為第4 代殺蟲劑的代表，可選擇性地作用于昆蟲煙堿乙酰膽堿受體 (nicotinic acetylcholine receptors, nAChRs)，具有速殺、高效、對哺乳動物安全等特點，在作物保護(hù)和衛(wèi)生害蟲防治中已廣泛應(yīng)用[1-2]。自1991 年吡蟲啉 (imidacloprid, IMI) 上市以后，新煙堿類殺蟲劑一度成為殺蟲劑研發(fā)的熱點[3]，之后的幾年間不斷有新品種上市，如烯啶蟲胺 (nitenpyram, NIT)[4]、噻蟲嗪 (thiamethoxam, TMX)[5]、呋蟲胺 (dinotefuran, DIN)[6]等。隨著推廣范圍的擴(kuò)大和應(yīng)用時間的延長，新煙堿殺蟲劑的發(fā)展面臨著兩類主要問題：害蟲抗性和對非靶標(biāo)生物的毒性[7-8]。一方面，自1996 年首次報道害蟲對新煙堿類殺蟲劑抗性問題以來，對其產(chǎn)生抗性的昆蟲種類逐年增加，抗性水平不斷增強(qiáng)[9]；另一方面，21 世紀(jì)初新煙堿類殺蟲劑對重要傳粉昆蟲蜜蜂的毒性作用引起了廣泛討論，已有多個新煙堿類殺蟲劑品種被限制使用[10-13]。

開發(fā)結(jié)構(gòu)新穎的化合物是解決殺蟲劑抗性和非靶標(biāo)生物毒性問題的常用策略，如與吡蟲啉等傳統(tǒng)新煙堿類殺蟲劑無交互抗性的氟啶蟲胺腈(sulfoxaflor, NIT)[14]和三氟苯嘧啶(triflumezopyrim, TFM)[15]、對蜜蜂低毒的氟吡呋喃酮(flupyradifurone, FPF)[16]等。本課題組基于固定新煙堿化合物硝基烯順式構(gòu)型的設(shè)計思路[17]，通過圖式1 中的化合物6-Cl-PMNI與二醛化合物反應(yīng)合成了一類含氧橋環(huán)結(jié)構(gòu)的新煙堿化合物[18]，其中七元氧橋環(huán)化合物環(huán)氧蟲啶 (cycloxaprid, CYC)能夠高效殺滅吡蟲啉抗性品系飛虱[19]。八元氧橋環(huán)化合物IPPA08 則能有效增強(qiáng)吡蟲啉對褐飛虱Nilaparvata lugens、棉蚜Aphis gossypii、煙粉虱Bemisia tabaci和家蠅Musca domestica等已對新煙堿產(chǎn)生抗性的昆蟲的殺蟲活性[20-21]，為解決新煙堿殺蟲劑抗性問題提供了新的思路。之后對IPPA08進(jìn)行優(yōu)化衍生，合成了一系列含不同取代苯環(huán)的八元氧橋環(huán)化合物 (圖式1)，構(gòu)效關(guān)系研究顯示，當(dāng)苯環(huán)的對位為較大空間位阻的取代基團(tuán)時，化合物表現(xiàn)出較好的增效活性，如當(dāng)1 mg/L 的增效劑與1 mg/L 的吡蟲啉聯(lián)用時，IPP217D24 (R = 4-Ph)、IPP217D25 (R = 4-t-Bu)、IPP217D26 (R = 4-i-Pr)分別將苜蓿蚜的死亡率從30%～40%提升至71.9%、94.2%和82.0%；對增效作用最好的化合物IPP217D25 進(jìn)行蜜蜂毒性測試，發(fā)現(xiàn)其不會增加吡蟲啉對蜜蜂的毒性作用，即其增效作用對苜蓿蚜和蜜蜂具有選擇性[22]。為進(jìn)一步探究八元氧橋環(huán)新煙堿類似物對吡蟲啉的增效活性，本研究以化合物IPP217D24 為先導(dǎo)，設(shè)計合成了一系列苯聯(lián)芳環(huán)八元氧橋環(huán)新煙堿化合物，并測試其與吡蟲啉聯(lián)用時的增效活性，以期篩選出對吡蟲啉具有良好增效作用的新化合物。目標(biāo)化合物的合成路線見圖式2。

圖式 1 目標(biāo)化合物的設(shè)計思路Scheme 1 Design of target compounds

圖式 2 目標(biāo)化合物的合成路線Scheme 2 Synthesis of target compounds

1 材料與方法

1.1 儀器與試劑

Bruker AV-400 (1H NMR, 400 MHz;13C NMR,101 MHz) 核磁共振儀 (TMS 為內(nèi)標(biāo)，CDCl3或DMSO-d6為溶劑)；MicroMass GCT CA 055 質(zhì)譜儀 (ESI 源)；Büchi Melting Point B-540 熔點儀。藥品均為市售，制備和分離過程中所用試劑均為分析純，除特殊說明外，均未做無水處理。

1.2 化合物的合成

1.2.1 化合物A1～A23 的合成

方法1：參考文獻(xiàn)方法[23]，將不同取代的硼酸化合物 (1, 10 mmol)、對位 (或鄰位、或間位) 溴代芐氯 (2, 2.05 g, 10 mmol)、PCy ·HBF4(147 mg,0.4 mmol) 和Cs2CO3(6.52 g, 20 mmol) 依次加入圓底燒瓶中，加入25 mL 甲苯和2.5 mL 水作為溶劑。將體系中的氣體置換為氬氣，加入Pd(OAc)2(45 mg, 0.2 mmol) 后，再次置換體系中的氣體為氬氣。升溫至80 °C 反應(yīng)8 h。反應(yīng)完畢，冷卻至室溫，加水 (20 mL) 淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯 (20 mL × 3)萃取，收集有機(jī)相并用無水Na2SO4干燥，減壓蒸餾得到相應(yīng)的芐氯化合物A1～A13、A15～A16及A18～A23，收率在60%～95%之間。

方法2：參考文獻(xiàn)方法[24]，將不同取代的硼酸化合物 (1, 10 mmol) 和對溴甲苯 (3, 1.71 g, 10 mmol)溶于甲苯 (10 mL) 和乙醇 (10 mL) 的混合溶劑中，加入10 mL 2 mol/L 的Na2CO3水溶液。將體系中的氣體置換為氬氣，加入Pd(PPh3)4(578 mg,0.5 mmol)，再次將體系中的氣體置換為氬氣，在回流條件下反應(yīng)8 h，冷卻至室溫，加水 (20 mL)淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯 (20 mL ×3) 萃取，收集有機(jī)相并用無水Na2SO4干燥，減壓蒸餾得到化合物4。將化合物4 溶于四氯化碳中，加入N-溴代琥珀酰亞胺 (NBS, 1.78 g, 10 mmol) 和過氧化二苯甲酰 (BPO, 24 mg, 0.1 mmol)，將體系中的氣體置換為氬氣，在回流條件下反應(yīng)8 h。反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，加水 (20 mL) 淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯(20 mL × 3) 萃取，收集有機(jī)相并用無水Na2SO4干燥，減壓蒸餾得到相應(yīng)的芐溴化合物A14 和A17，兩步的收率在35%～70%之間。

1.2.2 化合物A24～A28 的合成

1.2.2.1 化合物8 的合成 參考文獻(xiàn)方法[25]，將唑類化合物 (5, 12 mmol) 和對氟苯甲醛 (6, 1.24 g,10 mmol) 溶于N,N-二甲基甲酰胺 (DMF, 10 mL)中，加入粉末狀無水K2CO3(1.66 g, 12 mmol)，升溫至120 °C 反應(yīng)5 h。反應(yīng)完全后，冷卻至室溫，加入乙酸乙酯 (30 mL)，分別用水和飽和食鹽水洗滌，除去DMF。收集有機(jī)相并用無水Na2SO4干燥，通過柱層析 (V(正庚烷) :V(乙酸乙酯) = 3 : 1)純化，得到化合物7a～7c, 收率在40%～65%之間。將化合物7 溶于乙醇 (20 mL) 中，冷卻至0 °C，分步加入硼氫化鈉 (454 mg, 12 mmol)，室溫條件下攪拌2 h，反應(yīng)結(jié)束后，加入20 mL 冰水淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯 (20 mL × 3) 萃取，減壓蒸餾得到化合物8a～8c，收率在80%～95%之間。

1.2.2.2 化合物A24～A26 的合成 將化合物8a～8c (4 mmol) 溶于二氯甲烷 (20 mL) 中，在0 °C 下滴加氯化亞砜 (0.58 mL, 8 mmol)，室溫條件下攪拌2 h，加水 (20 mL) 淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯(20 mL × 3) 萃取，收集有機(jī)相并用無水Na2SO4干燥，減壓蒸餾得到不同唑類取代的芐氯化合物A24～A26，收率在50%～70%之間。

1.2.2.3 化合物A27 的合成 參考文獻(xiàn)方法[26]，將對甲?；郊姿峒柞?(9, 1.64 g, 10 mmol) 和對甲苯磺酰甲基異氰 (2.05 g, 10.5 mmol) 溶于甲醇(20 mL) 中，加入粉末狀無水K2CO3(1.45 g,10.5 mmol)，升溫至回流，反應(yīng)3 h。反應(yīng)完全后，冷卻至室溫，加入乙酸乙酯 (30 mL)，分別用水和飽和食鹽水洗滌，收集有機(jī)相并用無水Na2SO4干燥，通過柱層析(V(正庚烷) :V(乙酸乙酯) = 2 :1) 純化得到化合物10 (1.52g, 75%)。將氫化鋁鋰(285 mg, 7.5 mmol) 溶于無水四氫呋喃 (20 mL)，冷卻至0 °C，滴加化合物10 (1.52 g，7.5 mmol) 的無水四氫呋喃 (20 mL) 溶液，攪拌反應(yīng)30 min，加入NaF (1.26 g, 30 mmol) 淬滅反應(yīng)，室溫下繼續(xù)攪拌30 min，抽濾并收集濾液，減壓蒸餾得到化合物11 (1.04 g, 79%)。按照1.2.2.2 節(jié)的方法氯化得到化合物A27 (665 mg, 58%)。

1.2.2.4 化合物A28 的合成 參考文獻(xiàn)方法[26]，將對甲?；郊姿峒柞?(9, 3.28 g, 20 mmol) 溶于40 mL 乙醇中，冷卻至0 °C，分步加入硼氫化鈉(378 mg, 10 mmol)，攪拌30 min，倒入冰水中淬滅反應(yīng)，用二氯甲烷 (20 mL × 3) 萃取，收集有機(jī)相，分別用水和飽和食鹽水洗滌，加入無水Na2SO4干燥，減壓蒸餾得到對羥甲基苯甲酸甲酯。將對羥甲基苯甲酸甲酯和咪唑 (2.72 g, 40 mmol) 溶于DMF (25 mL) 中，在5 °C 下分步加入叔丁基二甲基氯硅烷 (TBDMSCl, 3.16 g, 21 mmol)，升溫至室溫反應(yīng)2 h，加入0.1 mol/L 的鹽酸溶液 (20 mL)，用乙酸乙酯 (20 mL × 3) 萃取。收集有機(jī)相，減壓蒸餾后直接溶于乙醇 (20 mL) 中，加入水合肼(4.85 mL, 100 mmol)，在回流條件下反應(yīng)1 h，反應(yīng)完全后，加入20 mL 水，乙酸乙酯 (20 mL × 3)萃取，收集有機(jī)相并用無水Na2SO4干燥，減壓蒸餾得到化合物12。將化合物12 (4.62 g, 16.4 mmol)，亞氨基乙酸乙酯鹽酸鹽 (2.43 g, 19.7 mmol) 和三乙胺 (2.74 mL, 19.7 mmol) 依次加入乙醇 (40 mL)中，在室溫條件下攪拌30 min，減壓蒸餾除去溶劑，加入20 mL 水，用乙酸乙酯 (20 mL × 3) 萃取，收集有機(jī)相并用無水Na2SO4干燥，再次減壓蒸餾，將收集的產(chǎn)物加熱至200 °C，攪拌反應(yīng)10 min，冷卻至室溫，通過柱層析 (V(正庚烷) :V(乙酸乙酯) = 2 : 1) 純化得到化合物13 (1.00 g,20%)。將化合物13 (1.00 g, 3.3 mmol) 溶于20 mL甲醇中，在5 °C 下滴加1 mol/L 的鹽酸溶液 (6.6 mL,6.6 mmol)，室溫下攪拌反應(yīng)1 h，再次將反應(yīng)體系冷卻至5 °C，分步加入碳酸氫鈉 (742 mg, 7 mmol)，加入20 mL 水，二氯甲烷 (20 mL × 3) 萃取，收集有機(jī)相并用無水Na2SO4干燥，減壓蒸餾得到化合物14 (458 mg, 73%)。按照1.2.2.2 節(jié)的方法氯化得到化合物A28 (336 mg, 67%)。

1.2.3 化合物C1～C28 的合成 參考文獻(xiàn)方法[22]，將無水乙二胺 (2.00 mL, 30 mmol) 溶于乙腈 (10 mL)中，冷卻至 -20 °C，滴加化合物A (6 mmol) 的乙腈 (10 mL) 溶液，在低溫條件下反應(yīng)30 min，緩慢升溫至室溫，薄層層析(TLC)跟蹤 (V(二氯甲烷) :V(甲醇) = 15 : 1)至反應(yīng)完畢。減壓蒸餾除去溶劑和過量的乙二胺，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(10 mL)，用二氯甲烷 (20 mL × 3) 萃取。收集有機(jī)相并用無水Na2SO4干燥，減壓蒸餾，將濃縮得到化合物B 溶于無水乙醇 (30 mL) 中，加入1,2-二硫甲基硝基烯 (990 mg, 6 mmol)，回流反應(yīng)過夜。減壓蒸餾除去乙醇溶劑，加入20 mL 水，用二氯甲烷 (20 mL × 3) 萃取，收集有機(jī)相并用無水Na2SO4干燥，濃縮后加入無水乙醇冷卻結(jié)晶，抽濾分離出純化的中間體C，兩步反應(yīng)收率在30%～75% 之間。以化合物C3 為例，其結(jié)構(gòu)表征如下：淡黃色固體1.37g, 產(chǎn)率73.4%, m.p.168.4～170.0 ℃.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.89 (s,1H), 7.38 - 7.15 (m, 8H), 6.77 (s, 1H), 4.50 (s, 2H),3.71 - 3.51 (m, 4H), 2.22 (s, 3H).13C NMR (101 MHz,DMSO-d6)δ158.64, 140.82, 140.55, 134.69, 134.59,130.35, 129.49, 129.29, 127.36, 127.31, 125.96,95.89, 48.10, 47.99, 42.42, 20.19.

1.2.4 化合物D1～D28 的合成 參考文獻(xiàn)方法[22]，室溫條件下，在20 mL 乙腈中加入2 mmol 中間體C 和催化量的濃鹽酸 (0.05 mL, 0.6 mmol)，向反應(yīng)體系中滴加質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50% 的戊二醛水溶液 (0.45 mL, 3 mmol)，在室溫下繼續(xù)攪拌反應(yīng)1 h，加入飽和NaHCO3水溶液調(diào)節(jié)pH 為7，用二氯甲烷 (20 mL × 3) 萃取，收集有機(jī)相并用無水Na2SO4干燥，濃縮，通過柱層析 (V(二氯甲烷) :V(甲醇) = 15 : 1) 分離純化，得到目標(biāo)化合物D，收率在25%～65%之間。

其結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下：

1-([1,1′-聯(lián)苯]-2-亞甲基)-10-硝基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫-5,9-環(huán)氧二氫咪唑并[1,2-a]氮雜環(huán)辛烯 (D1): 淡黃色固體318 mg, 產(chǎn)率42.1%, m.p.151.8～156.6 ℃.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ7.52 - 7.33 (m, 6H), 7.30 (d,J= 7.2 Hz,2H), 7.23 (d,J= 7.2 Hz, 1H), 5.05 (s, 1H), 5.01 (d,J= 2.4 Hz,1H), 4.88 (d,J= 16.0 Hz, 1H), 4.74 (d,J= 16.0 Hz, 1H), 3.61 -3.45 (m, 3H), 3.44 - 3.32 (m, 1H), 1.81 (d,J= 13.2 Hz, 1H),1.76 - 1.64 (m, 3H), 1.52 (d,J= 13.6 Hz, 1H), 1.48 - 1.34 (m,3H).13C NMR (101 MHz, DMSO-d6)δ156.18, 140.79,140.03, 133.92, 129.78, 128.77, 128.37, 127.75, 127.52,127.24, 127.11, 104.96, 81.35, 68.51, 52.37, 48.96, 45.76,28.42, 26.58, 14.44.ESI-HRMS:m/z[M + H]+C22H24N3O3計算值: 378.1812, 測量值: 378.1804.

1-([1,1′-聯(lián)苯]-3-亞甲基)-10-硝基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫-5,9-環(huán)氧二氫咪唑并[1,2-a]氮雜環(huán)辛烯 (D2): 淡黃色固體445 mg, 產(chǎn)率59.0%, m.p.136.7～139.8 ℃.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ7.65 (d,J= 7.6 Hz, 2H), 7.59 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 7.51 - 7.43 (m, 3H), 7.41 - 7.32 (m, 2H), 5.12 (s,1H), 5.10 - 5.01 (m, 2H), 4.83 (d,J= 15.2 Hz, 1H), 3.82 -3.68 (m, 2H), 3.67 - 3.59 (m, 2H), 1.83 - 1.65 (m, 4H), 1.49(d,J= 14.4 Hz, 1H), 1.41 - 1.26 (m, 1H).13C NMR (101 MHz,DMSO-d6)δ156.06, 140.34, 139.99, 137.67, 129.06, 128.88,127.48, 126.86, 126.67, 126.23, 125.77, 105.46, 81.26, 68.51,53.65, 49.31, 45.83, 28.17, 26.78, 14.29.ESI-HRMS：m/z[M +H]+C22H24N3O3計算值: 378.1812, 測量值: 378.1804.

1-(2′-甲基-[1,1′-聯(lián)苯]-4-亞甲基)-10-硝基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫-5,9-環(huán)氧二氫咪唑并[1,2-a]氮雜環(huán)辛烯 (D3): 淡黃色固體 327 mg, 產(chǎn)率41.8%, m.p.177.5～179.7 ℃.1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ7.40 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 7.33 (d,J=8.0 Hz, 2H), 7.31 - 7.22 (m, 3H), 7.21 - 7.17 (m, 1H), 5.13 (s,1H), 5.10 - 5.01 (m, 2H), 4.82 (d,J= 15.2 Hz, 1H), 3.82 -3.61 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 1.85 - 1.66 (m, 4H), 1.58 - 1.48(m, 1H), 1.44 - 1.28 (m, 1H).13C NMR (101 MHz, DMSO-d6)δ156.07, 140.91, 140.32, 135.66, 134.67, 130.32, 129.45,129.01, 127.60, 127.28, 125.92, 105.36, 81.24, 68.51, 53.47,49.40, 45.80, 28.18, 26.77, 20.13, 14.31.ESI-HRMS:m/z[M +H]+C23H26N3O3計算值: 392.1969, 測量值: 392.1961.

1-(3′-甲基-[1,1′-聯(lián)苯]-4-亞甲基)-10-硝基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫-5,9-環(huán)氧二氫咪唑并[1,2-a]氮雜環(huán)辛烯 (D4): 白色固體478 mg, 產(chǎn)率61.0%, m.p.178.1～179.5 ℃.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ7.65 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.45(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz,1H), 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.12 (s, 1H), 5.09 (d, J = 2.4 Hz,1H), 5.02 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.78 -3.59 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 1.83 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.80 -1.66 (m, 3H), 1.54 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.47 - 1.32 (m, 1H).13C NMR (101 MHz, DMSO-d6)δ156.11, 139.75, 139.39,138.07, 136.18, 128.83, 128.36, 128.08, 127.27, 126.73,123.74, 105.39, 81.31, 68.56, 53.43, 49.23, 45.85, 28.30,26.73, 21.12, 14.39.ESI-HRMS:m/z[M + H]+C23H26N3O3計算值: 392.1969, 測量值: 392.1961.

1-(4′-甲基-[1,1′-聯(lián)苯]-4-亞甲基)-10-硝基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫-5,9-環(huán)氧二氫咪唑并[1,2-a]氮雜環(huán)辛烯 (D5): 淡黃色固體465 mg, 產(chǎn)率59.4%, m.p.166.7～169.1 ℃.1H NMR(400 MHz, Chloroform-d)δ7.56 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 7.48 (d,J=8.0 Hz, 2H), 7.38 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 7.25 (d,J= 8.0 Hz, 2H),5.36 (d,J= 2.4 Hz, 1H), 5.06 (d,J= 15.2 Hz, 1H), 4.96 (s,1H), 4.89 (d,J= 15.2 Hz, 1H), 3.83 - 3.45 (m, 4H), 2.39 (s,3H), 2.17 (d,J= 13.6 Hz, 1H), 1.96 - 1.80 (m, 2H), 1.69 (d,J=13.6 Hz, 1H), 1.65 - 1.53 (m, 2H).13C NMR (101 MHz,CDCl3)δ156.67, 140.97, 137.76, 137.40, 135.15, 129.67, 128.86,127.45, 127.00, 106.90, 83.14, 69.85, 54.68, 48.76, 46.81,29.70, 26.62, 21.23, 15.14.ESI-HRMS:m/z[M + H]+C23H26N3O3計算值: 392.1969, 測量值: 392.1961.

1-(3′-甲氧基-[1,1′-聯(lián)苯]-4-亞甲基)-10-硝基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫-5,9-環(huán)氧二氫咪唑并[1,2-a]氮雜環(huán)辛烯 (D6): 黃色固體348 mg, 產(chǎn)率42.7%, m.p.154.8～158.2 ℃.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ7.67 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 7.42 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 7.37 (t,J= 8.0 Hz, 1H), 7.23 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 7.19(t,J= 2.0 Hz, 1H), 6.93 (dd,J= 8.0, 2.0 Hz, 1H), 5.12 (s, 1H),5.10 - 5.07 (m, 2H), 5.01 (d,J= 15.2 Hz, 1H), 4.83 (d,J=15.2 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.76 - 3.58 (m, 4H), 1.84 (d,J=13.6 Hz, 1H), 1.81 - 1.64 (m, 3H), 1.54 (d,J= 14.0 Hz, 1H),1.48 - 1.33 (m, 1H).13C NMR (101 MHz, DMSO)δ159.72,156.05, 141.27, 139.13, 136.41, 129.94, 128.29, 126.82,118.91, 113.00, 112.10, 105.36, 81.28, 68.54, 55.09, 53.39,49.22, 45.82, 28.30, 26.71, 14.38.ESI-HRMS:m/z[M + H]+C23H26N3O4計算值: 408.1918, 測量值: 408.1931; [M + Na]+C23H25N3O4Na 計算值: 430.1737, 測量值: 430.1748.

1-(4′-叔丁基-[1,1′-聯(lián)苯]-4-亞甲基)-10-硝基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫-5,9-環(huán)氧二氫咪唑并[1,2-a]氮雜環(huán)辛烯 (D7): 淡黃色固體485 mg, 產(chǎn)率55.9%, m.p.189.0～191.1 ℃.1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ7.64 (d,J= 8.4 Hz, 2H), 7.59 (d,J=8.4 Hz, 2H), 7.48 (d,J= 8.4 Hz, 2H), 7.41 (d,J= 8.4 Hz, 2H),5.12 (s, 1H), 5.10 - 5.07 (m, 1H), 5.01 (d,J= 15.2 Hz, 1H),4.82 (d,J= 15.4 Hz, 1H), 3.78 - 3.57 (m, 4H), 1.83 (d,J=12.8 Hz, 1H), 1.80 - 1.66 (m, 3H), 1.54 (d,J= 13.6 Hz, 1H),1.48 - 1.34 (m, 1H), 1.31 (s, 9H).13C NMR (101 MHz,DMSO)δ156.03, 149.83, 139.15, 136.91, 135.94, 128.31,126.51, 126.25, 125.66, 105.35, 81.27, 68.53, 53.39, 49.23,45.81, 34.21, 31.07, 28.28, 26.72, 14.36.ESI-HRMS:m/z[M +H]+C26H32N3O3計算值: 434.2438, 測量值: 434.2450; [M +Na]+C26H31N3O3Na 計算值: 456.2258, 測量值: 456.2268.

1-(3′-氯-[1,1′-聯(lián)苯]-4-亞甲基)-10-硝基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫-5,9-環(huán)氧二氫咪唑并[1,2-a]氮雜環(huán)辛烯 (D8): 白色固體379 mg, 產(chǎn)率46.0%, m.p.174.6～176.4 ℃.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ7.75 - 7.68 (m, 3H), 7.65 (dt,J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.49 (t,J= 8.0 Hz, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 3H), 5.13 (s,1H), 5.10 - 5.07 (m, 1H), 5.03 (d,J= 15.2 Hz, 1H), 4.83 (d,J=15.2 Hz, 1H), 3.75 - 3.61 (m, 4H), 1.84 (d,J= 13.6 Hz, 1H),1.80 - 1.67 (m, 3H), 1.55 (d,J= 13.6 Hz, 1H), 1.48 - 1.33 (m, 1H).13C NMR (101 MHz, DMSO)δ156.08, 141.91, 137.63, 137.05,133.72, 130.73, 128.42, 127.24, 126.88, 126.29, 125.29, 105.34,81.27, 68.53, 53.43, 49.27, 45.82, 28.30, 26.71, 14.38.ESI-HRMS:m/z[M + H]+C22H23N3O335Cl 計算值: 412.1422, 測量值: 412.1436;m/z[M + H]+C22H23N3O337Cl 計算值: 414.1393, 測量值:414.1402;m/z[M + H]+C22H22N3O337ClNa 計算值: 434.1242,測量值: 434.1255; [M + Na]+C22H22N3O337ClNa 計算值:436.1212, 測量值: 436.1223.

1-(4′-氯-[1,1′-聯(lián)苯]-4-亞甲基)-10-硝基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫-5,9-環(huán)氧二氫咪唑并[1,2-a]氮雜環(huán)辛烯 (D9): 淡黃色固體368 mg, 產(chǎn)率44.7%, m.p.190.6～191.9 ℃.1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ7.73 - 7.65 (m, 4H), 7.51 (d,J= 8.8 Hz, 2H), 7.43 (d,J= 8.4 Hz, 2H), 5.12 (s, 1H), 5.08 (d,J= 2.4 Hz, 1H), 5.02 (d,J= 15.2 Hz, 1H), 4.82 (d,J= 15.2 Hz, 1H),3.78 - 3.60 (m, 4H), 1.83 (d,J= 13.2 Hz, 1H), 1.79 - 1.66 (m,3H), 1.54 (d,J= 13.6 Hz, 1H), 1.47 - 1.32 (m, 1H).13C NMR(101 MHz, DMSO)δ156.06, 138.55, 137.86, 136.70, 132.28,128.85, 128.44, 128.34, 126.67, 105.35, 81.27, 68.53, 53.41,49.24, 45.82, 28.29, 26.71, 14.38.ESI-HRMS:m/z[M + H]+C22H23N3O335Cl 計算值: 412.1422, 測量值: 412.1436;m/z[M + H]+C22H23N3O337Cl 計算值: 414.1393, 測量值:414.1403;m/z[M + H]+C22H22N3O337ClNa 計算值: 434.1242,測量值: 434.1256; [M + Na]+C22H22N3O337ClNa 計算值:436.1212, 測量值: 436.1222.

1-(2′-氟-[1,1′-聯(lián)苯]-4-亞甲基)-10-硝基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫-5,9-環(huán)氧二氫咪唑并[1,2-a]氮雜環(huán)辛烯 (D10): 白色固體322 mg, 產(chǎn)率40.7%, m.p.175.4～178.6 ℃.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ7.58 - 7.50 (m, 3H), 7.47 - 7.38 (m, 3H),7.35 - 7.27 (m, 2H), 5.13 (s, 1H), 5.10 - 5.07 (m, 1H), 5.04 (d,J= 15.2 Hz, 1H), 4.83 (d,J= 15.2 Hz, 1H), 3.79 - 3.60 (m,4H), 1.83 (d,J= 13.2 Hz, 1H), 1.80 - 1.66 (m, 3H), 1.54 (d,J=13.6 Hz, 1H), 1.47 - 1.32 (m, 1H).13C NMR (101 MHz,DMSO-d6)δ159.06 (d,J= 245.9 Hz), 156.09, 136.77, 134.10,130.69 (d,J= 3.3 Hz), 129.51 (d,J= 8.4 Hz), 128.83 (d,J=2.9 Hz), 127.92, 127.87 (d,J= 9.9 Hz), 124.91 (d,J= 3.4 Hz),116.07 (d,J= 22.6 Hz), 105.33, 81.27, 68.53, 53.51, 49.33,45.82, 28.29, 26.72, 14.36.ESI-HRMS:m/z[M + H]+C22H23N3O3F 計算值: 396.1718, 測量值: 396.1732; [M +Na]+C22H22N3O3FNa 計算值: 418.1537, 測量值: 418.1551.

1-(3′-氟-[1,1′-聯(lián)苯]-4-亞甲基)-10-硝基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫-5,9-環(huán)氧二氫咪唑并[1,2-a]氮雜環(huán)辛烯 (D11): 白色固體407 mg, 產(chǎn)率51.5%, m.p.176.6～179.3 ℃.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ7.71 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 7.57 - 7.48 (m,3H), 7.44 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 7.19 (td,J= 8.0, 2.4 Hz, 1H),5.13 (s, 1H), 5.11 - 5.07 (m, 1H), 5.03 (d,J= 15.2 Hz, 1H),4.83 (d,J= 15.2 Hz, 1H), 3.78 - 3.58 (m, 4H), 1.84 (d,J=13.2 Hz, 1H), 1.80 - 1.67 (m, 3H), 1.55 (d,J= 14.0 Hz, 1H),1.48 - 1.33 (m, 1H).13C NMR (101 MHz, DMSO-d6)δ162.69(d,J= 243.2 Hz), 156.08, 142.21 (d,J= 7.9 Hz), 137.79 (d,J=1.8 Hz), 137.00, 130.82 (d,J= 8.6 Hz), 128.40, 126.85, 122.63(d,J= 2.7 Hz), 114.11 (d,J= 21.1 Hz), 113.26 (d,J= 22.1 Hz), 105.36, 81.28, 68.54, 53.42, 49.27, 45.83, 28.31, 26.71,14.39.ESI-HRMS:m/z[M + H]+C22H23N3O3F 計算值:396.1718, 測量值: 396.1731; [M + Na]+C22H22N3O3FNa 計算值: 418.1537, 測量值: 418.1546.

1-(4′-氟-[1,1′-聯(lián)苯]-4-亞甲基)-10-硝基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫-5,9-環(huán)氧二氫咪唑并[1,2-a]氮雜環(huán)辛烯 (D12): 白色固體414 mg, 產(chǎn)率52.3%, m.p.186.7～188.5 ℃.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ7.71 (dd,J= 8.4, 5.6 Hz, 2H), 7.65 (d,J=8.0 Hz, 2H), 7.42 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 7.29 (t,J= 8.8 Hz, 2H),5.13 (s, 1H), 5.10 - 5.06 (m, 1H), 5.01 (d,J= 15.2 Hz, 1H),4.82 (d,J= 15.2 Hz, 1H), 3.77 - 3.59 (m, 4H), 1.83 (d,J=13.6 Hz, 1H), 1.79 - 1.66 (m, 3H), 1.54 (d,J= 14.0 Hz, 1H),1.47 - 1.32 (m, 1H).13C NMR (101 MHz, DMSO-d6)δ161.83(d,J= 244.5 Hz), 156.05, 138.20, 136.25, 136.23 (d,J= 4.0 Hz), 128.56 (d,J= 8.3 Hz), 128.39, 126.66, 115.68 (d,J=21.5 Hz), 105.35, 81.28, 68.54, 53.38, 49.23, 45.82, 28.29,26.71, 14.37.ESI-HRMS:m/z[M + H]+C22H23N3O3F 計算值:396.1718, 測量值: 396.1730; [M + Na]+C22H22N3O3FNa 計算值: 418.1537, 測量值: 418.1550.

1-(3′,4′,5′-三氟-[1,1′-聯(lián)苯]-4-亞甲基)-10-硝基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫-5,9-環(huán)氧二氫咪唑并[1,2-a]氮雜環(huán)辛烯 (D13): 淡黃色固體325 mg, 產(chǎn)率37.7%, m.p.185.0～186.3 ℃.1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ7.77 - 7.66 (m, 4H), 7.44 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 5.13 (s, 1H), 5.10 - 5.06 (m, 1H), 5.02 (d,J= 15.2 Hz, 1H), 4.82 (d,J= 15.2 Hz, 1H), 3.78 - 3.59 (m, 4H), 1.83(d,J= 13.2 Hz, 1H), 1.79 - 1.66 (m, 3H), 1.54 (d,J= 13.6 Hz,1H), 1.48 - 1.32 (m, 1H).13C NMR (101 MHz, DMSO-d6)δ156.12, 150.61 (ddd,J= 246.5, 9.7, 4.1 Hz), 138.23 (dt,J=249.2, 15.8 Hz), 137.62, 136.68 - 136.38 (m), 135.89, 128.41,126.85, 111.46 - 110.54 (m), 105.38, 81.31, 68.55, 53.43,49.33, 45.85, 28.33, 26.72, 14.42.ESI-HRMS:m/z[M + H]+C22H21N3O3F3計算值: 432.1530, 測量值: 432.1544; [M +Na]+C22H20N3O3F3Na 計算值: 454.1349, 測量值: 454.1362.

1-(2′-三氟甲基-[1,1′-聯(lián)苯]-4-亞甲基)-10-硝基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫-5,9-環(huán)氧二氫咪唑并[1,2-a]氮雜環(huán)辛烯 (D14): 白色固體442 mg, 產(chǎn)率49.6%, m.p.188.5～190.4 ℃.1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ7.84 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 7.72 (t,J= 7.4 Hz,1H), 7.62 (t,J= 7.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 3H), 7.31 (d,J=8.0 Hz, 2H), 5.14 (s, 1H), 5.10 - 5.05 (m, 2H), 4.81 (d,J=15.2 Hz, 1H), 3.83 - 3.61 (m, 4H), 1.85 - 1.63 (m, 4H), 1.59 -1.49 (m, 1H), 1.46 - 1.28 (m, 2H).13C NMR (101 MHz,DMSO-d6)δ156.10, 140.45, 138.34, 136.67, 132.28, 132.15,128.75, 128.03, 127.29, 126.87 (q,J= 29.4 Hz), 126.10 -125.96 (m), 124.18 (q,J= 274.1 Hz), 105.36, 81.25, 68.52,53.53, 49.50, 45.81, 28.20, 26.79, 14.31.ESI-HRMS:m/z[M +H]+C23H23N3O3F3計算值: 446.1686, 測量值: 446.1700; [M +Na]+C23H22N3O3F3Na 計算值: 468.1505, 測量值: 468.1522.

1-(3′-三氟甲基-[1,1′-聯(lián)苯]-4-亞甲基)-10-硝基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫-5,9-環(huán)氧二氫咪唑并[1,2-a]氮雜環(huán)辛烯 (D15): 白色固體238 mg, 產(chǎn)率26.7%, m.p.183.2～184.9 ℃.1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ8.02 - 7.95 (m, 2H), 7.79 - 7.67 (m,4H), 7.47 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 5.13 (s, 1H), 5.11 - 5.07 (m,1H), 5.04 (d,J= 15.2 Hz, 1H), 4.84 (d,J= 15.2 Hz, 1H), 3.77 -3.61 (m, 4H), 1.84 (d,J= 13.6 Hz, 1H), 1.80 - 1.67 (m, 3H),1.54 (d,J= 14.0 Hz, 1H), 1.48 - 1.33 (m, 1H).13C NMR (101 MHz, DMSO-d6)δ156.14, 140.84, 137.61, 137.26, 130.75,130.07, 129.79 (q,J= 31.5 Hz), 128.51, 127.06, 124.23 (q,J=272.4 Hz), 124.20 - 123.92 (m), 123.23 - 122.90 (m) 105.38,81.31, 68.56, 53.46, 49.30, 45.87, 28.33, 26.73, 14.42.E ESIHRMS:m/z[M + H]+C23H23N3O3F3計算值: 446.1686, 測量值: 446.1699; [M + Na]+C23H22N3O3F3Na 計算值: 468.1505,測量值: 468.1517.

1-(4′-三氟甲基-[1,1′-聯(lián)苯]-4-亞甲基)-10-硝基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫-5,9-環(huán)氧二氫咪唑并[1,2-a]氮雜環(huán)辛烯 (D16): 白色固體379 mg, 產(chǎn)率42.5%, m.p.194.7～196.0 ℃.1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ7.91 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 7.82 (d,J=8.0 Hz, 2H), 7.75 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 7.48 (d,J= 8.0 Hz, 2H),5.13 (s, 1H), 5.11 - 5.07 (m, 1H), 5.05 (d,J= 15.2 Hz, 1H),4.85 (d,J= 15.2 Hz, 1H), 3.79 - 3.61 (m, 4H), 1.84 (d,J=13.2 Hz, 1H), 1.80 - 1.67 (m, 3H), 1.55 (d,J= 13.6 Hz, 1H),1.47 - 1.34 (m, 1H).13C NMR (101 MHz, DMSO)δ156.13,143.79, 137.62, 137.51, 128.51, 127.79 (d,J= 31.9 Hz),127.41, 127.13, 125.79 (q,J= 4.0 Hz), 124.37 (d,J= 272.9 Hz), 105.37, 81.30, 68.54, 53.47, 49.33, 45.86, 28.32, 26.72,14.40.ESI-HRMS:m/z[M + H]+C23H23N3O3F3計算值:446.1686, 測量值: 446.1677.

1-(2′-硝基-[1,1′-聯(lián)苯]-4-亞甲基)-10-硝基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫-5,9-環(huán)氧二氫咪唑并[1,2-a]氮雜環(huán)辛烯 (D17): 白色固體326 mg, 產(chǎn)率38.6%, m.p.176.7～179.8 ℃.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ7.97 (dd,J= 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.77 (td,J=7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.63 (td,J= 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.56 (dd,J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.43 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 7.34 (d,J= 8.0 Hz,2H), 5.13 (s, 1H), 5.10 - 5.01 (m, 2H), 4.81 (d,J= 15.2 Hz,1H), 3.80 - 3.60 (m, 4H), 1.86 - 1.66 (m, 4H), 1.54 (d,J=13.6 Hz, 1H), 1.45 - 1.29 (m, 1H).13C NMR (101 MHz,DMSO)δ156.11, 148.90, 137.24, 135.87, 134.67, 132.85,131.78, 128.80, 128.03, 127.84, 124.01, 105.32, 81.24, 68.50,53.52, 49.46, 45.80, 28.23, 26.76, 14.33.ESI-HRMS:m/z[M +H]+C22H23N4O5計算值: 423.1663, 測量值: 423.1676; [M +Na]+C22H22N4O5Na 計算值: 445.1482, 測量值: 445.1497.

1-(3′-硝基-[1,1′-聯(lián)苯]-4-亞甲基)-10-硝基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫-5,9-環(huán)氧二氫咪唑并[1,2-a]氮雜環(huán)辛烯 (D18): 白色固體378 mg, 產(chǎn)率44.7%, m.p.175.7～177.3 ℃.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.44 (t,J= 2.0 Hz, 1H), 8.22 (ddd,J= 8.0,2.4, 1.2 Hz, 1H), 8.16 (ddd,J= 8.0, 2.0, 1.2 Hz, 1H), 7.83 -7.73 (m, 3H), 7.49 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 5.13 (s, 1H), 5.10 -5.01 (m, 2H), 4.84 (d,J= 15.2 Hz, 1H), 3.76 - 3.62 (m, 4H),1.84 (d,J= 13.6 Hz, 1H), 1.80 - 1.67 (m, 3H), 1.55 (d,J=13.6 Hz, 1H), 1.48 - 1.34 (m, 1H).13C NMR (101 MHz,DMSO)δ156.12, 148.44, 141.38, 137.63, 136.84, 133.17,130.49, 128.57, 127.08, 122.11, 120.97, 105.36, 81.29, 68.53,53.47, 49.31, 45.84, 28.31, 26.71, 14.40.ESI-HRMS:m/z[M +H]+C22H23N4O5計算值: 423.1663, 測量值: 423.1674; [M +Na]+C22H22N4O5Na 計算值: 445.1482, 測量值: 445.1493.

1-(4′-硝基-[1,1′-聯(lián)苯]-4-亞甲基)-10-硝基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫-5,9-環(huán)氧二氫咪唑并[1,2-a]氮雜環(huán)辛烯 (D19): 橙色固體450 mg, 產(chǎn)率53.3%, m.p.189.1～191.4 ℃.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.30 (d,J= 8.4 Hz, 2H), 7.98 (d,J= 8.4 Hz, 2H), 7.80 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 7.50 (d,J= 8.0 Hz, 2H),5.16 - 5.01 (m, 3H), 4.85 (d,J= 15.2 Hz, 1H), 3.79 - 3.58 (m,4H), 1.84 (d,J= 13.6 Hz, 1H), 1.80 - 1.69 (m, 3H), 1.55 (d,J= 13.6 Hz, 1H), 1.48 - 1.33 (m, 1H).13C NMR (101 MHz,DMSO)δ156.10, 146.61, 146.20, 138.19, 136.79, 128.54,127.70, 127.31, 124.06, 105.35, 81.28, 68.51, 53.50, 49.35,45.83, 28.30, 26.71, 14.38.ESI-HRMS:m/z[M + H]+C22H23N4O5計算值: 423.1663, 測量值: 423.1677; [M + Na]+C22H22N4O5Na 計算值: 445.1482, 測量值: 445.1495.

1-(4-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁英-6-基) 芐基)-10-硝基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫-5,9-環(huán)氧二氫咪唑并[1,2-a]氮雜環(huán)辛烯 (D20): 黃色固體467 mg, 產(chǎn)率53.6%, m.p.146.3～150.2 ℃.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ7.58 (d,J= 8.4 Hz, 2H),7.37 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 7.18 - 7.11 (m, 2H), 6.93 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 5.12 (s, 1H), 5.10 - 5.06 (m, 1H), 4.99 (d,J= 15.2 Hz, 1H), 4.80 (d,J= 15.2 Hz, 1H), 4.27 (s, 4H), 3.76 - 3.58(m, 4H), 1.83 (d,J= 13.6 Hz, 1H), 1.79 - 1.65 (m, 3H), 1.53(d,J= 14.0 Hz, 1H), 1.46 - 1.31 (m, 1H).13C NMR (101 MHz,DMSO)δ156.02, 143.63, 143.09, 138.69, 135.65, 133.06,128.29, 126.25, 119.40, 117.44, 114.99, 105.34, 81.27, 68.54,64.13, 64.08, 53.36, 49.19, 45.80, 28.28, 26.71, 14.37.ESIHRMS:m/z[M + H]+C24H26N3O5計算值: 436.1867, 測量值:436.1884; [M + Na]+C24H25N3O5Na 計算值: 458.1886, 測量值: 458.1702.

1-(4-(噻吩-2-基) 芐基)-10-硝基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫-5,9-環(huán)氧二氫咪唑并[1,2-a]氮雜環(huán)辛烯 (D21): 棕色固體396 mg, 產(chǎn)率51.6%, m.p.143.1～145.7 ℃.1H NMR (400 MHz,DMSO-d6)δ7.65 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 7.54 (dd,J= 4.8, 0.8 Hz, 1H),7.52 (dd,J= 3.6, 0.8 Hz, 1H), 7.38 (d,J= 8.0 Hz,2H), 7.14 (dd,J= 4.8, 3.6 Hz, 1H), 5.12 (s, 1H), 5.10 - 5.05(m, 1H), 4.98 (d,J= 15.2 Hz, 1H), 4.79 (d,J= 15.2 Hz, 1H),3.77 - 3.59 (m, 4H), 1.83 (d,J= 13.2 Hz, 1H), 1.80 - 1.66 (m,3H), 1.54 (d,J= 13.6 Hz, 1H), 1.46 - 1.32 (m, 1H).13C NMR(101 MHz, DMSO)δ156.09, 143.03, 136.44, 132.94, 128.58,128.51, 125.67, 125.50, 123.74, 105.40, 81.32, 68.55, 53.41,49.23, 45.87, 28.31, 26.73, 14.41.ESI-HRMS:m/z[M + H]+C20H22N3O3S 計算值: 384.1376, 測量值: 384.1386; [M +Na]+C20H21N3O3SNa 計算值: 406.1196, 測量值: 406.1207.

1-(4-(噻吩-3-基) 芐基)-10-硝基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫-5,9-環(huán)氧二氫咪唑并[1,2-a]氮雜環(huán)辛烯 (D22): 白色固體337 mg, 產(chǎn)率43.9%, m.p.204.6～206.0 ℃.1H NMR (400 MHz,DMSO-d6)δ7.88 (dd,J= 2.8, 1.2 Hz, 1H), 7.72 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 7.64 (dd,J= 5.2, 2.8 Hz, 1H), 7.57 (dd,J= 5.2, 1.2 Hz, 1H), 7.37 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 5.12 (s, 1H), 5.10 - 5.05 (m,1H), 4.98 (d,J= 15.2 Hz, 1H), 4.80 (d,J= 15.2 Hz, 1H), 3.77 -3.59 (m, 4H), 1.83 (d,J= 13.6 Hz, 1H), 1.79 - 1.65 (m, 3H),1.54 (d,J= 13.6 Hz, 1H), 1.46 - 1.32 (m, 1H).13C NMR (101 MHz, DMSO)δ156.07, 143.86, 141.11, 135.86, 134.34,128.41, 127.12, 126.17, 120.97, 105.42, 81.31, 68.57, 53.38,49.20, 45.88, 28.30, 26.74, 14.41.ESI-HRMS:m/z[M + H]+C20H22N3O3S 計算值: 384.1376, 測量值: 384.1392; [M +Na]+C20H21N3O3SNa 計算值: 406.1196, 測量值: 406.1210.

1-(4-(1-甲基-吡唑-4-基) 芐基)-10-硝基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫-5,9-環(huán)氧二氫咪唑并[1,2-a]氮雜環(huán)辛烯 (D23): 白色固體345 mg, 產(chǎn)率45.2%, m.p.191.6～193.4 ℃.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.13 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.11 (s, 1H), 5.09 - 5.05 (m,1H), 4.94 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.86(s, 3H), 3.74 - 3.56 (m, 4H), 1.82 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.78 -1.65 (m, 3H), 1.53 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.45 - 1.29 (m, 1H).13C NMR (101 MHz, DMSO-d6)δ155.97, 135.98, 134.49,131.85, 128.39, 127.74, 124.96, 121.54, 105.39, 81.27, 68.54,53.33, 49.08, 45.81, 28.25, 26.73, 14.36.ESI-HRMS:m/z[M +H]+C20H24N5O3計算值: 382.1874, 測量值: 382.1885; [M +Na]+C20H23N5O3Na 計算值: 404.1693, 測量值: 404.1704.

1-(4-(吡唑-N-基) 芐基)-10-硝基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫-5,9-環(huán)氧二氫咪唑并[1,2-a]氮雜環(huán)辛烯 (D24): 黃色固體135 mg, 產(chǎn)率36.7%, m.p.143.2～146.1 ℃.1H NMR (400 MHz,Chloroform-d)δ7.92 (d,J= 2.4 Hz, 1H), 7.72 (d,J= 1.6 Hz,1H), 7.70 - 7.61 (m, 2H), 7.44 (d,J= 8.6 Hz, 2H), 6.49 - 6.44(t,J= 2.0 Hz, 1H), 5.33 (d,J= 2.8 Hz, 1H), 5.10 (d,J= 15.0 Hz, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.81 (d,J= 15.0 Hz, 1H), 3.79 - 3.66(m, 1H), 3.65 - 3.50 (m, 3H), 2.15 (d,J= 13.6 Hz, 1H), 1.95 -1.83 (m, 2H), 1.68 (d,J= 13.6 Hz, 1H), 1.65 - 1.50 (m, 2H).13C NMR (101 MHz, Chloroform-d)δ156.62, 141.35, 139.99,134.62, 129.60, 126.95, 119.64, 107.91, 106.93, 83.07, 69.76,54.50, 48.94, 46.71, 29.64, 26.56, 15.12.ESI-HRMS:m/z[M +H]+C19H22N5O3計算值: 368.1717, 測量值: 368.1729; [M +Na]+C19H21N5O3Na 計算值: 390.1537, 測量值: 390.1549.

1-(4-(咪唑-N-基) 芐基)-10-硝基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫-5,9-環(huán)氧二氫咪唑并[1,2-a]氮雜環(huán)辛烯 (D25):黃色油狀液體116 mg, 產(chǎn)率31.6%.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.26(s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.11 (s, 1H), 5.12 (s, 1H), 5.10 - 5.05 (m, 1H), 5.00(d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.77 - 3.60 (m,4H), 1.83 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.79 - 1.65 (m, 3H), 1.54 (d, J =14.0 Hz, 1H), 1.46 - 1.32 (m, 1H).13C NMR (101 MHz,DMSO-d6)δ156.05, 136.10, 135.70, 135.46, 129.84, 129.22,120.26, 117.94, 105.38, 81.29, 68.52, 53.21, 49.27, 45.83,28.30, 26.71, 14.39.ESI-HRMS:m/z[M + H]+C19H22N5O3計算值: 368.1717, 測量值: 368.1732; [M + Na]+C19H21N5O3Na計算值: 390.1537, 測量值: 390.1548.

1-(4-(1,2,4-三唑-N-基) 芐基)-10-硝基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫-5,9-環(huán)氧二氫咪唑并[1,2-a]氮雜環(huán)辛烯 (D26): 白色固體175 mg, 產(chǎn)率47.5%, m.p.187.8～190.1 ℃.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ9.30 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.86 (d,J= 8.4 Hz, 2H), 7.53 (d,J= 8.4 Hz, 2H), 5.13 (s, 1H), 5.09 - 5.06 (m,1H), 5.03 (d,J= 15.2 Hz, 1H), 4.80 (d,J= 15.2 Hz, 1H), 3.78 -3.61 (m, 4H), 1.83 (d,J= 13.2 Hz, 1H), 1.79 - 1.67 (m, 3H),1.55 (d,J= 13.6 Hz, 1H), 1.47 - 1.33 (m, 1H).13C NMR (101 MHz, DMSO-d6)δ156.14, 152.43, 142.31, 136.80, 135.97,129.14, 119.44, 105.39, 81.31, 68.53, 53.35, 49.36, 45.89,28.33, 26.71, 14.42.ESI-HRMS:m/z[M + H]+C18H21N6O3計算值: 369.1670, 測量值: 369.1686; [M + Na]+C18H20N6O3Na計算值: 391.1489, 測量值: 391.1505.

1-(4-(噁唑-5-基) 芐基)-10-硝基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫-5,9-環(huán)氧二氫咪唑并[1,2-a]氮雜環(huán)辛烯 (D27): 白色固體123 mg, 產(chǎn)率33.4%, m.p.173.8～176.0 ℃.1H NMR (400 MHz,DMSO-d6)δ8.45 (s, 1H), 7.72 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 7.69 (s,1H), 7.44 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 5.12 (s, 1H), 5.09 - 5.04 (m,1H), 5.01 (d,J= 15.2 Hz, 1H), 4.78 (d,J= 15.2 Hz, 1H), 3.74 -3.59 (m, 4H), 1.82 (d,J= 13.6 Hz, 1H), 1.78 - 1.66 (m, 3H),1.54 (d,J= 14.0 Hz, 1H), 1.46 - 1.32 (m, 1H).13C NMR (101 MHz, DMSO-d6)δ156.08, 151.79, 150.33, 137.60, 128.50,126.53, 124.18, 121.98, 105.37, 81.28, 68.51, 53.54, 49.30,45.85, 28.29, 26.72, 14.38.ESI-HRMS:m/z[M + H]+C19H21N4O4計算值: 369.1557, 測量值: 369.1571; [M + Na]+C19H20N4O4Na 計算值: 391.1377, 測量值: 391.1391.

1-(4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基) 芐基)-10-硝基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫-5,9-環(huán)氧二氫咪唑并[1,2-a]氮雜環(huán)辛烯 (D28): 白色固體113 mg, 產(chǎn)率29.5%, m.p.191.6～193.4 ℃.1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ7.96 (d,J= 7.6 Hz, 2H), 7.56 (d,J=8.0 Hz, 2H), 5.14 (s, 1H), 5.11 - 5.01 (m, 2H), 4.80 (d,J=15.6 Hz, 1H), 3.79 - 3.60 (m, 4H), 2.58 (s, 3H), 1.81 (d,J=13.2 Hz, 1H), 1.78 - 1.66 (m, 3H), 1.55 (d,J= 13.2 Hz, 1H),1.49 - 1.34 (m, 1H).13C NMR (101 MHz, DMSO-d6)δ163.89, 163.81, 156.21, 141.18, 128.56, 126.41, 122.50,105.32, 81.29, 68.49, 53.86, 49.53, 45.88, 39.73, 28.33, 26.71,14.41, 10.66.ESI-HRMS:m/z[M + H]+C19H22N5O4計算值：384.1666, 測量值: 384.1678; [M + Na]+C19H21N5O4Na計算值: 406.1486, 測量值: 406.1500.

1.3 目標(biāo)化合物增效活性的測試

以上海曉明檢測技術(shù)服務(wù)有限公司生測藥效實驗室提供的苜蓿蚜Aphis Craccivora為測試靶標(biāo)，采用浸漬法測試目標(biāo)化合物對吡蟲啉的增效活性[22]。準(zhǔn)確稱取目標(biāo)化合物和吡蟲啉原藥各10 mg，分別溶于1 mL 二甲基亞砜中，加入含體積分?jǐn)?shù)0.1% TritonX-100 的蒸餾水，配制成100 mg/L的母液。將目標(biāo)化合物藥液與吡蟲啉原藥藥液按照一定比例混合，稀釋至目標(biāo)測試濃度，備用。收集苜蓿蚜成蟲，避光饑餓1 h 后，接到高4 cm 左右的新鮮蠶豆苗上，待試蟲在豆苗上穩(wěn)定后，將附著試蟲的豆苗浸入混合藥液中，浸漬3 s，重復(fù)3 次。浸藥后吸去多余藥液，將豆苗轉(zhuǎn)移至濕潤的海綿上，分別用干凈的玻璃罩罩住，每個濃度平行3 次。于溫度 (24 ± 1) ℃、光照周期14 h/10 h (L/D)及相對濕度40%～60%的條件下培養(yǎng)，48 h 后檢查并統(tǒng)計結(jié)果。以毛筆輕觸蟲體，試蟲不動或足僵直視為死亡。

2 結(jié)果與分析

2.1 化合物的合成

芐鹵中間體A 根據(jù)文獻(xiàn)中已報道的方法合成。苯基取代和部分雜環(huán)取代的芐鹵化合物A1～A23以不同取代的硼酸化合物和溴苯為起始原料，通過Suzuki 偶聯(lián)反應(yīng)合成。在實際合成過程中，方法1 操作簡便且具有良好的選擇性，通過一步反應(yīng)即可得到相應(yīng)的芐氯中間體，但該方法對于部分鄰位取代基團(tuán)位阻較大 (如硝基或三氟甲基) 的底物不適用，而這些底物可以通過方法2 得到相應(yīng)的芐鹵化合物，方法2 的底物適用性更好。芐鹵化合物A24～A26 通過芳香親核取代反應(yīng)合成，在對氟苯甲醛中，由于氟原子的吸電子能力較其他鹵素原子更強(qiáng)，因此反應(yīng)過程中能夠形成穩(wěn)定的芳基負(fù)離子中間體，利于反應(yīng)正向進(jìn)行?；衔顰 與乙二胺反應(yīng)生成化合物B，以反應(yīng)過程中過量的乙二胺作為縛酸劑，可促進(jìn)反應(yīng)正向進(jìn)行?；衔顱 與二甲硫基硝基烯反應(yīng)合環(huán)生成化合物C?；谙趸┌返碾p親電反應(yīng)位點特性，中間體C 與戊二醛反應(yīng)得到目標(biāo)化合物D1～D28。

2.2 目標(biāo)化合物對吡蟲啉的增效活性

以苜蓿蚜成蚜為試驗靶標(biāo)，測試不同質(zhì)量濃度(0.25、0.5 和1 mg/L)的目標(biāo)化合物與吡蟲啉(0.5 mg/L)聯(lián)用的殺蟲活性作用。試驗結(jié)果表明：目標(biāo)化合物本身對苜蓿蚜不具殺蟲活性 (見附加材料表S1)，而其與吡蟲啉聯(lián)用后均具有一定的增效作用 (表1)。當(dāng)目標(biāo)化合物D1～D28 的質(zhì)量濃度為1 mg/L 時，部分化合物能夠?qū)⑦料x啉的殺蟲活性從30%～40%提高到60%以上。當(dāng)目標(biāo)化合物D1～D28 的質(zhì)量濃度降低到0.25 和0.5 mg/L 時，其增效作用隨著化合物質(zhì)量濃度的降低呈現(xiàn)下降趨勢。比較化合物D1、D2 和IPP217D24 的增效作用，苯環(huán)在對位時，化合物的增效作用較高。在對位的苯環(huán)上引入不同的取代基團(tuán)，比較聯(lián)用后的殺蟲活性，結(jié)果顯示，鄰位取代化合物的增效作用優(yōu)于間位和對位取代的化合物，如化合物D3 (R1= 4-(2-CH3-Ph)) 的增效活性優(yōu)于D4(R1= 4-(3-CH3-Ph))和D5 (R1= 4-(4-CH3-Ph))；化合物D10 (R1= 4-(2-F-Ph))的增效活性優(yōu)于D11(R1= 4-(3-F-Ph))和D12 (R1= 4-(4-F-Ph))。取代基團(tuán)的吸、供電子效應(yīng)不是影響目標(biāo)化合物增效作用的關(guān)鍵因素，如含給電子基團(tuán)甲氧基的化合物D6 和吸電子基團(tuán)硝基的化合物D17～D19 具有相當(dāng)?shù)脑鲂Щ钚?。雜環(huán)取代的化合物中，噻吩取代的化合物D21 和D22 以及三唑取代的化合物D26 表現(xiàn)出較好的增效作用，吡唑取代的化合物D23 和D24 以及噁唑取代化合物D27 增效作用較差。

表1 不同質(zhì)量濃度的目標(biāo)化合物與0.5 mg/L 吡蟲啉聯(lián)用對苜蓿蚜的增效活性Table 1 Synergistic activities of different concentrations of target compounds with 0.5 mg/L imidacloprid against A.craccivora

由 (表1) 數(shù)據(jù)可見：在系列化合物中，化合物D3 具有顯著的增效作用，故測試了在化合物D3 增效作用下吡蟲啉對苜蓿蚜的LC50值。結(jié)果(表2) 表明：當(dāng)化合物D3 質(zhì)量濃度為1 mg/L時，吡蟲啉的LC50值為0.24 mg/L，相較于沒有使用目標(biāo)化合物時吡蟲啉的LC50值(0.97 mg/L)，其毒力提高了4.04 倍，優(yōu)于化合物IPP217D24和IPP217D25；當(dāng)化合物D3 的質(zhì)量濃度為0.5 或0.25 mg/L 時，其增效作用優(yōu)于IPP217D24，與IPP217D25 相當(dāng)。表明化合物D3 對吡蟲啉具有良好的增效作用，有進(jìn)一步開發(fā)的潛力。

表2 目標(biāo)化合物D3 對吡蟲啉殺苜蓿蚜的增效效果Table 2 Synergistic activities of target compounds D3 with imidacloprid against A.craccivora

3 結(jié)論

為解決害蟲對新煙堿類殺蟲劑產(chǎn)生抗性的問題，本研究在前期研究基礎(chǔ)上，對具有增效作用的化合物IPP217D24 的聯(lián)苯部分進(jìn)行了結(jié)構(gòu)改造，探究了含不同取代芳環(huán)片段的八元氧橋環(huán)新煙堿類似物對傳統(tǒng)新煙堿殺蟲劑吡蟲啉的增效作用。結(jié)果表明，目標(biāo)化合物與吡蟲啉聯(lián)用能夠提高吡蟲啉對苜蓿蚜的殺蟲活性，化合物的增效作用與其質(zhì)量濃度呈正相關(guān)。在所有目標(biāo)化合物中，化合物D3 表現(xiàn)出顯著的增效作用，當(dāng)其質(zhì)量濃度為1 mg/L 時，可將吡蟲啉對苜蓿蚜的毒力作用提高4.04 倍。具有選擇性增效作用的八元氧橋環(huán)新煙堿增效劑的開發(fā)對解決傳統(tǒng)新煙堿類殺蟲劑的抗性和蜂毒問題具有重要意義，本文研究結(jié)果可為八元氧橋環(huán)新煙堿增效化合物的優(yōu)化提供參考。