肢端肥大癥患者生長激素、胰島素樣生長因子-1與骨代謝、糖脂代謝的相關(guān)性研究*

馬 淼,劉 杰,馬瑞敏,李萍燕,魯 靜,許惠文,于丹葳,張國軍

首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院實驗診斷中心/北京市免疫試劑臨床工程技術(shù)研究中心/國家藥監(jiān)局體外診斷質(zhì)量控制重點實驗室,北京 100070

肢端肥大癥是一種起病隱匿的慢性進展性內(nèi)分泌代謝性疾病[1]。患者的臨床表現(xiàn)多為生長激素(GH)、胰島素樣生長因子-1(IGF-1)長期過度分泌所致,并伴有心血管并發(fā)癥、糖脂代謝并發(fā)癥、呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥、骨和骨關(guān)節(jié)系統(tǒng)并發(fā)癥[2]、神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥和腫瘤相關(guān)并發(fā)癥等。我國肢端肥大癥臨床流行病學數(shù)據(jù)不詳,國外報道肢端肥大癥患病率為(2.8～13.7)/100 000,年發(fā)病率為(0.2～1.1)/100 000[3]?；疾o明顯的性別差異,確診時中位年齡在40.5～47.0歲,延遲診斷長達4.5～9.0年,延遲診斷會顯著增加肢端肥大癥患者并發(fā)癥發(fā)生率和治療難度[1]。

既往研究發(fā)現(xiàn),50%～70%的肢端肥大癥患者并發(fā)骨關(guān)節(jié)病的概率是健康人群的2倍,常累及肩、膝和髖關(guān)節(jié)[4],肢端肥大癥患者的椎體骨折患病率是健康人群的3～8倍[5],多數(shù)患者伴發(fā)糖脂代謝異常。肢端肥大癥及其相關(guān)并發(fā)癥嚴重影響患者的健康、生活質(zhì)量與壽命。本研究通過對肢端肥大癥患者血清GH、IGF-1與骨代謝標志物、糖代謝、脂代謝的指標進行相關(guān)性分析,為降低肢端肥大癥患者骨和骨關(guān)節(jié)系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)病率,降低患者因病致殘的風險,早期診斷與干預患者糖脂代謝異常,提供實驗依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析了2019年5月至2023年5月首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院收治的37例確診為肢端肥大癥患者的臨床資料,其中男17例,女20例,平均年齡(40.62±13.84)歲。納入的肢端肥大癥患者均符合肢端肥大癥診斷標準;患者未使用過活性維生素D、降鈣素、雌激素、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等影響骨代謝的藥物,未使用過降糖、降脂類藥物。排除合并嚴重肝腎功能障礙、透析、惡性腫瘤等患者。

1.2儀器與試劑 采用西門子IMMULITE2000 XPi及其配套試劑測定GH、IGF-1水平。采用羅氏e602全自動免疫分析儀及其配套試劑測定25-羥維生素D[25(OH)D]、總Ⅰ型膠原氨基端延長肽(TP1NP)、骨鈣素(BGP)、β膠原特殊序列(β-CTX)等骨代謝標志物水平。采用日立LABOSPECT 008/008AS全自動生化分析儀及其配套試劑檢測鈣離子(Ca2+)、磷離子、空腹血糖(FBG)、甘油三酯(TG)、膽固醇(CHO)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)等骨代謝、糖代謝、脂代謝指標水平。采用日立LABOSPECT 008/008AS全自動生化分析儀,采用德國德賽診斷系統(tǒng)有限公司載脂蛋白(Apo)A1測定試劑盒(免疫)檢測ApoA1、采用德國德賽診斷系統(tǒng)有限公司ApoB測定試劑盒(免疫)檢測ApoB。

1.3方法 肢端肥大癥患者于清晨空腹采集靜脈血5 mL,所有測定項目均采用促凝管。促凝管采集標本后,放置15 min,3 000 r/min離心10 min后,分離血清進行檢測。

1.4統(tǒng)計學處理 采用SPSS26.0進行數(shù)據(jù)處理和分析,計量資料均進行正態(tài)性檢驗,符合正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用Pearson相關(guān)性分析,不符合正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用Spearman相關(guān)分析,以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1肢端肥大癥患者GH和IGF-1與骨代謝標志物的相關(guān)性分析 受檢測量程限制,GH>40 ng/mL均按照GH=40 ng/mL統(tǒng)計。Pearson/Spearman相關(guān)性分析結(jié)果顯示,肢端肥大癥患者GH與TP1NP、BGP、β-CTX、磷離子呈正相關(guān)(P<0.05),與25(OH)D、Ca2+無關(guān)(P>0.05)。IGF-1與TP1NP、BGP、β-CTX、磷離子呈正相關(guān)(P<0.05),與25(OH)D、Ca2+無關(guān)(P>0.05),見表1。

表1 肢端肥大癥患者GH和IGF-1與骨代謝標志物的相關(guān)性分析

2.2肢端肥大癥患者GH和IGF-1與糖代謝指標的相關(guān)性分析 受檢測量程限制,GH>40 ng/mL均按照GH=40 ng/mL統(tǒng)計。Pearson/Spearman相關(guān)性分析結(jié)果顯示,肢端肥大癥患者GH與FBG呈正相關(guān)(P<0.05),IGF-1與FBG無關(guān)(P>0.05),見表2。

表2 肢端肥大癥患者GH和IGF-1與糖代謝指標的相關(guān)性分析

2.3肢端肥大癥患者GH和IGF-1與脂代謝指標的相關(guān)性分析 受檢測量程限制,GH>40 ng/mL均按照GH=40 ng/mL統(tǒng)計。Pearson/Spearman相關(guān)性分析結(jié)果顯示,肢端肥大癥患者GH與TG呈正相關(guān)(P<0.05),與HDL呈負相關(guān)(P<0.05),與CHO、LDL、ApoA1、ApoB無關(guān)(P>0.05)。IGF-1與TG呈正相關(guān)(P<0.05),與HDL呈負相關(guān)(P<0.05),與CHO、LDL、ApoA1、ApoB無關(guān)(P>0.05),見表3。

表3 肢端肥大癥患者GH和IGF-1與脂代謝指標的相關(guān)性分析

3 討 論

肢端肥大癥為長期、慢性內(nèi)分泌性疾病,病理性骨折、糖脂代謝紊亂等肢端肥大癥相關(guān)并發(fā)癥嚴重影響和威脅患者身心健康,降低患者生活質(zhì)量,因此早期預警和干預至關(guān)重要。目前臨床上用于診斷肢端肥大癥的實驗室指標為GH、IGF-1。臨床上通過測定GH和IGF-1水平來監(jiān)測肢端肥大癥患者疾病活動狀況和術(shù)后生化控制程度,且檢測GH、IGF-1的方法正在不斷地更新中,而是否采用新的分析方法評價治療情況需要臨床進一步評估[6]。

GH具有促進骨的線性生長、骨重建、骨骼肌生長、糖脂代謝及免疫調(diào)節(jié)作用[7]。IGF-1可促進成骨細胞分化、增殖、募集,促進成骨細胞膠原及骨鈣素合成,加快骨礦化[8]。GH和IGF-1是骨穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)因子。GH可促進成骨細胞和軟骨形成,抑制脂肪形成。GH還通過IGF-1直接或間接地刺激成熟成骨細胞的功能,通過骨鈣素的羧化,從而破壞破骨細胞的產(chǎn)生[9]。由此可見,GH、IGF-1在骨代謝中具有重要作用,而肢端肥大癥患者長期處于GH、IGF-1過度分泌狀態(tài),其對肢端肥大癥患者骨和骨關(guān)節(jié)系統(tǒng)產(chǎn)生巨大影響。

骨代謝生化指標來源于骨、軟骨、軟組織、皮膚、肝、腎、小腸、血液及內(nèi)分泌腺體等,包括由成骨細胞或破骨細胞分泌的酶和激素,以及骨基質(zhì)的膠原蛋白代謝產(chǎn)物或非膠原蛋白[10]。通過檢測血液、尿液中骨代謝生化指標水平,可以了解骨組織新陳代謝情況,用于評價骨代謝狀態(tài)、骨質(zhì)疏松診斷分型、預測骨折風險、代謝性骨病的鑒別診斷[7]。本研究所涉及的肢端肥大癥患者骨代謝標志物,包括25(OH)D、TP1NP、BGP、β-CTX、Ca2+、磷離子。檢測肢端肥大癥患者血清中的骨代謝標志物,分析GH、IGF-1與以上骨代謝指標的相關(guān)性有重要意義。其中25(OH)D為鈣磷代謝調(diào)節(jié)指標,BGP是骨組織中含量最豐富的非膠原蛋白,TP1NP是Ⅰ型前膠原N-端前肽,這兩個標志物是骨形成標志物,其在血清中的水平是反映新骨形成的特異性指標[11]。β-CTX是使用最廣泛的膠原降解標志物,β-CTX的水平反映了破骨細胞的骨吸收活性[10]。既往研究表明,控制GH水平可以改善骨轉(zhuǎn)化異常,降低患者骨折發(fā)生風險[12],然而由于骨微結(jié)構(gòu)的不可逆性損傷,部分肢端肥大癥患者即使病情控制穩(wěn)定,仍存在較高的椎體骨折風險。本研究結(jié)果顯示,GH與TP1NP、BGP、β-CTX均呈正相關(guān),與既往研究結(jié)果相符。陳煥等[13]發(fā)現(xiàn),肢端肥大癥患者骨形成標志物骨鈣素及TP1NP與骨吸收標志物β-CTX與IGF-1水平獨立相關(guān),肢端肥大癥患者隨著治療后生化指標異常的緩解,骨形成及骨吸收標志物水平同時下降,本研究中與上述研究結(jié)果部分相符,但未涉及治療后生化緩解骨代謝標志物的相關(guān)研究。另外,研究報道肢端肥大癥患者的皮膚面積增加,這可能導致25(OH)D合成增加和骨化三醇產(chǎn)生增加[14]。本研究受樣本量較小的限制,尚未發(fā)現(xiàn)GH、IGF-1與25(OH)D之間的關(guān)系,因此需要更多樣本的驗證和深入研究。此外,有研究表明血清中IGF-1水平下降與骨折的發(fā)生率密切相關(guān),因此IGF-1水平可以作為骨折風險評估的指標[15]。

已知健康人生理情況下,鈣磷代謝處于動態(tài)平衡狀態(tài),血鈣和血磷濃度相對穩(wěn)定。除了熟知的甲狀旁腺激素、降鈣素、1,25(OH)2D3可調(diào)節(jié)鈣磷代謝外,GH和IGF-1也可調(diào)節(jié)鈣和磷的代謝[16],有學者發(fā)現(xiàn),活躍的肢端肥大癥與輕度高磷血癥、高鈣血癥和高鈣尿傾向有關(guān)[16]。其中部分肢端肥大癥患者可出現(xiàn)高鈣尿和腎結(jié)石。既往研究表明,GH和IGF-1主要通過影響維生素D代謝來影響鈣穩(wěn)態(tài),已知活性維生素D3具有升高血鈣、血磷的作用。CONSTANTIN等[16]研究結(jié)果提示,肢端肥大癥患者鈣、磷水平變化與IGF-1水平及骨轉(zhuǎn)化增加有關(guān)。本研究結(jié)果顯示GH、IGF-1與磷離子呈正相關(guān),與既往研究結(jié)果部分相符。此結(jié)果提示持續(xù)性高GH、IGF-1水平可導致高磷血癥,長時間的高磷血癥可導致鈣代謝障礙。

另外,筆者還分析了GH與FBG的相關(guān)性,肢端肥大癥發(fā)生糖尿病的機制與肝臟和外周胰島素抵抗及肝內(nèi)葡萄糖生成增加有關(guān)[17],GH分泌過多會出現(xiàn)胰島素抵抗和葡萄糖不耐受表現(xiàn)。既往研究結(jié)果表明,肢端肥大癥患者容易并發(fā)糖耐量減低和糖尿病,其發(fā)生率在16%～56%[18]。有回顧性研究發(fā)現(xiàn),有47.1%的肢端肥大癥患者在診斷時患有糖尿病,而25.4%的患者存在空腹糖耐量受損或糖耐量減低,只有27.4%的患者糖耐量正常[19],本研究結(jié)果與以上結(jié)論相符,分析結(jié)果顯示GH與FBG呈正相關(guān),提示肢端肥大癥患者血清高GH水平可能導致患者FBG升高,從而造成患者空腹糖耐量受損,進而導致罹患糖尿病的風險增加。因此監(jiān)測肢端肥大癥患者GH水平,有利于糖尿病的早期干預與診斷,臨床上應當予以重視。

既往研究表明,GH能代償高胰島素血癥的抗脂肪分解作用,可通過抑制胰島素刺激脂肪分解,在脂蛋白調(diào)節(jié)中起重要作用[20]。GH是脂肪細胞因子產(chǎn)生的重要調(diào)節(jié)器,其對脂肪細胞的影響可能是激活脂肪細胞膜上的β腎上腺素能受體,產(chǎn)生降脂效應,或者激活對GH敏感的脂酶,促進脂肪溶解[21]。GH通過增加脂肪分解引起游離脂肪酸水平升高,進而導致高甘油三酯血癥,高密度脂蛋白膽固醇降低,13%～51%的肢端肥大癥患者出現(xiàn)血脂紊亂[22],本研究結(jié)果顯示GH與TG呈正相關(guān),GH、IGF-1與HDL呈負相關(guān),與既往研究結(jié)果相符。有研究發(fā)現(xiàn),GH可降低TG、LDL的水平[22],探究其機制可能為GH使肝臟LDL受體mRNA表達上調(diào),從而使肝臟攝取LDL的能力提高,加速脂肪分解,使LDL生成率下降、消除增加,從而達到降血脂的作用,進而進一步降低動脈粥樣硬化的發(fā)生,筆者的研究結(jié)果符合以上結(jié)論。HDL具有清除外周組織膽固醇的作用,肢端肥大癥患者GH、IGF-1的過度分泌,導致HDL降低,患者罹患動脈粥樣硬化的風險或?qū)⒃黾?。以上研究結(jié)論提示臨床應重視肢端肥大癥患者由于GH、IGF-1水平變化造成血脂代謝紊亂相關(guān)并發(fā)癥的產(chǎn)生。

綜上所述,GH和 IGF-1過量分泌可影響骨代謝、鈣磷代謝,增加肢端肥大癥患者病理性骨折的風險,影響糖代謝、脂代謝,從而導致糖脂代謝紊亂。因此,肢端肥大癥患者應嚴格控制GH、IGF-1水平。同時應長期監(jiān)測GH、IGF-1水平,從而對骨和骨關(guān)節(jié)系統(tǒng)并發(fā)癥、糖尿病、高脂血癥做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。本研究因需要排除應用過降糖藥、降脂藥的肢端肥大癥患者,故而導致樣本量偏小,所以具有一定的局限性,在今后的研究中將增大樣本量,深入研究肢端肥大癥患者骨代謝標志物的變化及其內(nèi)在機制,降低肢端肥大癥患者骨和骨關(guān)節(jié)系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)病率,降低患者因病致殘的風險,提高患者生存質(zhì)量。