同種異體骨材料的研究進展及臨床應(yīng)用

湯惠明

南京中醫(yī)藥大學江陰附屬醫(yī)院 （江蘇無錫 214400）

我國每年需要行超50 萬例骨移植手術(shù)，骨移植已成為僅次于血液移植的第二大移植手術(shù)。自體骨是骨缺損移植材料的金標準，其免疫排斥風險較低、生物相容性較好，具有強大的誘導骨生長和成骨特性，被廣泛應(yīng)用于治療創(chuàng)傷后疾?。ㄈ绻钦?、延遲愈合、不愈合和畸形愈合）[1]。但由于自體骨需從患者體中采集，存在一定風險，來源相對有限且不穩(wěn)定，供體自體骨可能無法滿足較大的骨缺損修復(fù)需求。即使是最理想的接受者，自體骨移植手術(shù)仍會產(chǎn)生較多并發(fā)癥，因此在一定程度上限制了其應(yīng)用。近年來，同種異體骨移植為骨缺損修復(fù)治療提供了另一種選擇。同種異體骨相對豐富、無供體部位發(fā)病率及即用性等特點，均使其成為自體骨的理想替代選擇。因此，本研究對同種異體骨材料的研究進展和臨床應(yīng)用進行綜述。

1 同種異體骨的種類

1.1 新鮮異體骨

由于新鮮異體骨移植不需要存活的細胞，為降低免疫反應(yīng)，新鮮骨塊將充分去除軟組織、骨膜和骨髓，并在高壓下反復(fù)清洗骨髓腔，然而此方法無法完全清除所有細胞或組織[2]。移植后，受體的免疫排斥反應(yīng)較強，可能增加各種疾病感染風險，因此，新鮮異體骨移植已不再廣泛應(yīng)用。

1.2 深凍骨

徹底去除新鮮的異體骨組織，并根據(jù)臨床需求設(shè)計不同大小、形狀和尺寸的移植材料。將骨膜、骨髓高壓清洗干凈，并浸泡在8%的二甲基亞砜或甘油平衡液中約 30 min，在逐漸降溫（-80 ℃）條件下進行深凍處理[3]。然而深凍處理會影響成骨細胞酶的活性，可能導致植骨愈合延遲。同時，滅菌不徹底也可能導致免疫排異反應(yīng)。

1.3 冷凍干燥骨

將制成的深凍骨進行脫水干燥處理，將其組織水分控制在5%以內(nèi)，進行真空包裝并滅菌。該材料可在常溫下保存，使用前用0.9%氯化鈉注射液預(yù)濕30 min 即可。同時，可有效消除異體骨組織中大量無用的細胞，從而降低免疫排斥反應(yīng)[4]，但脫水干燥會影響材料的骨強度。

1.4 脫鈣骨基質(zhì)

脫鈣骨基質(zhì)是一種新型同種異體骨材料，通過對骨組織進行脫鈣、去脂等系列化學處理，可降低其免疫原性，并保留各種成骨因子（如成骨蛋白），進而誘導骨形成。處理后的脫鈣骨基質(zhì)是多孔的，易與細胞因子結(jié)合，增強骨傳導性。脫鈣骨基質(zhì)的骨強度較低，不適用于重負載部位，但其在修復(fù)骨缺損和填充方面具有獨特的臨床優(yōu)勢[5]。

2 同種異體骨在修復(fù)骨缺損中的應(yīng)用

2.1 四肢骨缺損修復(fù)

隨著時代的發(fā)展，突發(fā)事件外傷導致的四肢骨骨折骨缺損逐漸增多，同種異體骨植骨修復(fù)應(yīng)用越來越廣泛。研究表明，采用同種異體骨植骨的一期植骨臨床療效與自體骨的療效相當，四肢粉碎性骨折的成骨活性及組織相容性療效相近[6]。同種異體骨治療骨質(zhì)疏松性肱骨近端骨折可實現(xiàn)骨折愈合，安全性較高，發(fā)生排異反應(yīng)的概率較低[7]。異體骨用于治療骨質(zhì)疏松性肱骨近端骨折，可有效支撐肱骨頭，減少肱骨頭高度的丟失并降低并發(fā)癥，使患者術(shù)后早期可進行功能恢復(fù)訓煉。然而四部分骨折的臨床效果不佳，并發(fā)癥發(fā)生率高，可能因為同種異體骨生產(chǎn)處理過程中影響了骨強度，降低了力學強度，導致負重部位術(shù)后恢復(fù)效果較差。

2.2 脊椎骨缺損修復(fù)

隨著人口老齡化的發(fā)展，意外傷害導致的脊椎退行性逐漸增多。脊柱融合術(shù)是治療脊柱疾病的有效方法，將植骨材料植入單個椎體或多個椎體之間，患者術(shù)后逐漸融合椎體，以確保長期穩(wěn)定。研究發(fā)現(xiàn)，從臨床效果、患者術(shù)后滿意度及術(shù)后植骨融合率看，同種異體骨都優(yōu)于自體骨和人工骨。自體骨創(chuàng)傷大、來源少，人工骨存在二次手術(shù)返修的可能[8]。同種異體骨移植彌補了自體骨移植骨組織有限和供體部位二次損傷的缺陷，但由于異體骨材料的成骨性和骨誘導性差，比自體骨移植更易發(fā)生骨愈合延遲或不愈合。研究表明，與富血小板血漿聯(lián)合使用可縮短異體骨材料治療的骨愈合時間，減少并發(fā)癥，縮短手術(shù)時間，減少術(shù)中出血和術(shù)后炎癥反應(yīng)，術(shù)后效果與自體骨材料相當[9-10]。

2.3 骨腫瘤術(shù)后骨缺損修復(fù)

良性骨腫瘤破壞了骨骼的正常結(jié)構(gòu)，改變了骨骼脆性，減少了骨量和生物力學強度，正常活動和低外力作用下容易斷裂，引發(fā)病理性骨折。同種異體骨移植被廣泛應(yīng)用于臨床骨腫瘤的治療，其來源豐富，避免了供體部位并發(fā)癥和自體骨采集等程序。張翼等[11]的研究表明，21 例四肢惡性骨腫瘤切除后，采用大段同種異體骨進行植骨，對骨缺損病例進行重建，術(shù)后隨訪顯示均未發(fā)生移植異體骨或假體周圍骨折，無關(guān)節(jié)脫位及假體松動。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，若采用過長的人工假體部位，尤其是在股骨遠端，在杠桿力作用下極易加劇假體—柄結(jié)合部與骨端磨損，難以維持整體機械穩(wěn)定性，出現(xiàn)局部骨吸收，最終導致人工假體失效等并發(fā)癥[12-14]。有研究表明，在累計范圍較廣的骨腫瘤情況下，相較于單純假體重建，聯(lián)合具有一定長度的同種異體骨，再復(fù)合腫瘤型人工關(guān)節(jié)假體置換的方式進行重建，可顯著降低重建區(qū)無菌性松動率，維持整體機械性穩(wěn)定，促進骨愈合[15-16]。但由于免疫排異反應(yīng)，長段同種異體骨完全進行宿主骨替代需要較長時間，因此以上研究出現(xiàn)3 例骨吸收、骨愈合延遲等并發(fā)癥，經(jīng)過較長時間的調(diào)整與固定，術(shù)后2 年基本實現(xiàn)臨床愈合。雖然同種異體骨植骨存在骨折、感染、骨不愈合、免疫排異等風險，但在治療四肢體惡性骨腫瘤切除后的結(jié)構(gòu)性骨缺損時，結(jié)合內(nèi)固定或人工假體關(guān)節(jié)置換術(shù)使用同種異體骨進行腫瘤關(guān)節(jié)置換術(shù)和重建長骨干缺損是一種有效的重建方法，可確保宿主骨與異體骨之間的穩(wěn)定接觸，促進植骨骨愈合，最大限度發(fā)揮患肢功能。張偉等[17]的研究顯示，同種異體骨聯(lián)合富血小板血漿可縮短手術(shù)時間，減少術(shù)后并發(fā)癥，骨愈合效果與自體骨一致。但由于骨腫瘤導致大面積骨缺損，同種異體骨植骨易出現(xiàn)免疫排異反應(yīng)，導致術(shù)后切口滲出、植入骨的吸收及患者愈合不良。

2.4 其他骨缺損修復(fù)

隨著技術(shù)手段的不斷成熟，同種異體骨不僅用于單純的骨科手術(shù)，也用于口腔種植、下頜骨節(jié)段缺損植骨等。Stopa 等[18]采用同種異體骨治療炎癥或創(chuàng)傷導致的上頜骨和下頜骨牙槽骨缺損，用皮質(zhì)海綿狀的骨塊或海綿狀的骨顆粒進行填充，不僅保障了手術(shù)安全性和有效性，還取得了良好、持久的臨床效果。周瑛等[19]的研究表明，富血小板聯(lián)合同種異體骨骨粉進行骨缺損填充，可避免額外的侵入性手術(shù)切口，更易被臨床接受，而自體髂骨移植具有良好的組織相容性和骨生長性。2 種方法均能增加老年患者骨量，生物力學特性良好，不影響種植體的穩(wěn)定性，且不會引發(fā)種植體周圍炎，可根據(jù)適應(yīng)證和臨床實際需要進行選擇。

3 小結(jié)

同種異體骨具有相對豐富性、無供體部位發(fā)病率及即用性等特點，因此成為自體骨植骨的理想替代選擇，而自體骨植骨需要在自體組織部位進行二次手術(shù)，可能導致供體部位損傷、疼痛、感染和瘢痕等并發(fā)癥[20]。同種異體骨克服了多種臨床問題，被廣泛應(yīng)用于牙科、骨科和顱面外科領(lǐng)域，具有較好的發(fā)展前景[21]。經(jīng)過幾十年的研究發(fā)展，其臨床有效性和安全性已得到驗證，避免了自體骨來源有限和破壞自身正常結(jié)構(gòu)等問題[22]。隨著同種異體骨加工、消毒和儲存方法的不斷改進，特別是現(xiàn)代骨庫的建立，異體骨的臨床應(yīng)用變得更容易、更安全。異體骨不僅具有一定的傳導能力，還具有骨誘導能力，有利于植骨骨愈合。在異體骨的加工過程中，應(yīng)盡可能去除抗原部分，減少免疫反應(yīng)排斥。目前，低溫冷凍和凍干法被認為是去除免疫原性和長期保存異體骨的較好方法[23-25]。

此外，標準化骨庫可為同種異體骨提供穩(wěn)定來源。人體骨骼的生成包括3 個過程：生長發(fā)育、自體修復(fù)和外來干擾重塑[26]。生長發(fā)育只發(fā)生于生命早期，人體的自我修復(fù)力有限；而外來干擾重塑是一個持續(xù)發(fā)展的過程，采用同種異體骨進行植骨代替自體骨，可滿足自身生理需求。免疫系統(tǒng)在調(diào)節(jié)骨重塑方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用，能觸發(fā)干細胞，分化為新骨形成所需的特殊細胞[27]。同種異體骨移植的聯(lián)合或局部免疫抑制可減少移植部位的免疫反應(yīng)，不會誘發(fā)全身免疫反應(yīng)，并有一定的成骨作用[28-29]。手術(shù)過程中，對同種異體骨徹底滅菌、術(shù)中嚴格無菌操作、術(shù)后應(yīng)用抗生素治療，均可減少感染。隨著骨庫的建立和發(fā)展，異體骨移植已顯示出獨特優(yōu)勢，并廣泛應(yīng)用于臨床實踐，特別是用于修復(fù)嚴重創(chuàng)傷、骨腫瘤切除和脊柱病變導致的大面積骨缺損[30-31]。但目前臨床仍存在一些問題，如免疫排斥、感染、骨吸收和骨不愈合等。將同種異體骨與免疫抑制劑、自體干細胞和骨形態(tài)發(fā)生蛋白相結(jié)合，理論上可減少移植后的并發(fā)癥，但細胞和分子水平層面的作用機制仍未知，需進行進一步調(diào)查和研究。