惡性腫瘤患者放化療后真菌感染發(fā)生率、感染部位、危險(xiǎn)因素以及耐藥情況分析△

李瑞寧，羅吉紅，黃璐

安康市人民醫(yī)院1腫瘤放療科，2腫瘤內(nèi)科，陜西安康 725000

惡性腫瘤作為威脅人類(lèi)生命健康的最常見(jiàn)疾病之一，其發(fā)病率、病死率仍逐年上升，已成為中國(guó)居民死亡的首位原因[1-2]。近些年來(lái)，惡性腫瘤的治療取得了較大發(fā)展，越來(lái)越多的靶向藥物上市以及新輔助化療在臨床上的廣泛應(yīng)用，使腫瘤患者獲得了更好的放療、新輔助化療等抗腫瘤治療的機(jī)會(huì)，從而延長(zhǎng)了其生存期。但是放化療在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也對(duì)正常細(xì)胞造成了廣泛性損傷，致使患者機(jī)體免疫力急劇下降，加上臨床治療中大量使用激素及廣譜抗菌藥物，極易導(dǎo)致院內(nèi)真菌感染的發(fā)生[3-4]。院內(nèi)真菌感染是導(dǎo)致惡性腫瘤患者死亡的主要原因之一。因此，對(duì)放化療后惡性腫瘤患者真菌感染的發(fā)生及其耐藥情況展開(kāi)調(diào)查與分析，對(duì)指導(dǎo)臨床預(yù)防與控制患者放化療后繼發(fā)真菌感染有著積極的作用[5]。本研究回顧性分析接受放化療的80 例惡性腫瘤患者的臨床資料與真菌培養(yǎng)結(jié)果，對(duì)真菌種類(lèi)、感染發(fā)生率、感染部位、危險(xiǎn)因素及耐藥情況予以初步分析，旨在為預(yù)防與控制院內(nèi)真菌感染提供富有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的指導(dǎo)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2020 年3 月至2022 年2 月安康市人民醫(yī)院收治的惡性腫瘤患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①依據(jù)院內(nèi)真菌感染診斷標(biāo)準(zhǔn)確診[入院48 h 后出現(xiàn)感染癥狀與體征，且具備以下任一項(xiàng)者：經(jīng)病理證實(shí)為真菌感染；大便、痰液兩次培養(yǎng)均見(jiàn)同一菌株生長(zhǎng)或經(jīng)鏡檢見(jiàn)菌絲；清潔中段尿、血液及體內(nèi)留置物（如靜脈留置導(dǎo)管）標(biāo)本的培養(yǎng)和/或真菌鏡檢呈陽(yáng)性][6]；②行放化療。排除標(biāo)準(zhǔn)：臨床資料、真菌培養(yǎng)或鏡檢資料不完整。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入80 例惡性腫瘤患者，其中，男性47 例，女性33 例；年齡25～78 歲，平均（50.69±12.36）歲；腫瘤類(lèi)型：頭頸部惡性腫瘤17 例，食管癌11 例，肺癌13例，直腸癌12 例，肝癌14 例，胃癌13 例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)，所有患者均知情同意。

1.2 資料收集

收集80 例惡性腫瘤患者的臨床資料（病歷、病情記錄、病理診斷、治療記錄、用藥類(lèi)型與劑量等）進(jìn)行回顧性分析，對(duì)真菌感染發(fā)生可能的相關(guān)因素進(jìn)行統(tǒng)計(jì)與歸納。由腫瘤內(nèi)科制訂臨床資料調(diào)查表調(diào)查患者性別、年齡、住院時(shí)間、臨床分期、有無(wú)侵入性操作（留置導(dǎo)尿管/胃管）、是否伴有基礎(chǔ)性疾?。òǜ哐獕?、冠心病、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病等）、使用抗生素/激素情況等。

1.3 真菌培養(yǎng)與鑒定

將血液、痰液、胸腹腔積液、尿液、大便等標(biāo)本及時(shí)送至檢驗(yàn)科。應(yīng)用上海寰熙醫(yī)療器械有限公司提供的BC128 血培養(yǎng)儀及配套的血培養(yǎng)瓶對(duì)血液標(biāo)本進(jìn)行培養(yǎng)，并利用微生物學(xué)檢驗(yàn)技術(shù)進(jìn)行檢驗(yàn)與鑒定；痰液、胸腹腔積液、尿液、大便等標(biāo)本根據(jù)檢驗(yàn)科常規(guī)程序進(jìn)行培養(yǎng)，選用長(zhǎng)沙愛(ài)科博生物科技有限公司提供的真菌鑒定板予以鑒定。通過(guò)鏡檢將酵母樣真菌標(biāo)本進(jìn)行分離，以備進(jìn)行藥敏試驗(yàn)。

1.4 藥敏試驗(yàn)

在真菌藥敏測(cè)試板上接種分離與純化后的菌落，采用美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特有限公司提供的auto-SCAN-4 全自動(dòng)微生物分析儀和配套的鑒定及藥敏測(cè)試板進(jìn)行最低抑菌濃度（minimum inhibitory concentration，MIC）的測(cè)定。被測(cè)菌株耐藥判定：MIC≥血清治療濃度上限，病原菌對(duì)1 種及以上抗生素耐藥則為耐藥菌株。

1.5 觀(guān)察指標(biāo)

統(tǒng)計(jì)院內(nèi)真菌感染發(fā)生率；觀(guān)察真菌感染發(fā)生部位；分析真菌感染相關(guān)危險(xiǎn)因素；通過(guò)藥敏試驗(yàn)分析真菌的耐藥情況。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示；惡性腫瘤患者放化療后繼發(fā)真菌感染的影響因素采用多因素非條件Logistic 回歸分析；以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 真菌感染發(fā)生率及種類(lèi)

80 例惡性腫瘤患者的真菌感染發(fā)生率為18.75%（15/80），經(jīng)鑒定共發(fā)現(xiàn)病原菌28 株，其中白色假絲酵母菌15 株（53.57%）最為常見(jiàn)，其次為光滑假絲酵母菌6 株（21.43%）、熱帶假絲酵母菌4株（14.29%）、啤酒酵母菌2 株（7.14%）及放線(xiàn)菌1株（3.57%）。

2.2 真菌感染部位

15 例真菌感染患者的感染部位主要為呼吸道、泌尿系統(tǒng)、口腔，占比分別為60.00%（9/15）、26.67%（4/15）、13.33%（2/15）。

2.3 惡性腫瘤患者放化療后繼發(fā)真菌感染影響因素的單因素分析

根據(jù)是否發(fā)生真菌感染將80 例惡性腫瘤患者分為感染組15 例與未感染組65 例。單因素分析結(jié)果顯示，兩組患者年齡、伴有基礎(chǔ)性疾病情況、留置導(dǎo)尿管/胃管情況、臨床分期、住院時(shí)間、使用抗生素情況、使用激素情況比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者性別比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表1）

表1 惡性腫瘤患者放化療后繼發(fā)真菌感染影響因素的單因素分析

2.4 惡性腫瘤患者放化療后繼發(fā)真菌感染影響因素的Logistic 回歸分析

將表1 中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素作為自變量，繼發(fā)真菌感染情況作為因變量，進(jìn)行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，年齡≥60 歲、伴有基礎(chǔ)性疾病、留置導(dǎo)尿管/胃管、臨床分期為Ⅲ～Ⅳ期、住院時(shí)間≥30 天、使用抗生素、使用激素均為惡性腫瘤患者放化療后繼發(fā)真菌感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.01）。（表2）

表2 惡性腫瘤患者放化療后繼發(fā)真菌感染影響因素的多因素Logistic 回歸分析

2.5 耐藥情況分析

28 株真菌對(duì)常用于治療真菌感染的抗生素均表現(xiàn)出了程度不一的耐藥率，尤其是酮康唑與益康唑，耐藥率高達(dá)35.71%（10/28）與25.00%（7/28），其次是咪康唑14.29%（4/28）、伊曲康唑14.29%（4/28）、制霉菌素10.71%（3/28）。

3 討論

惡性腫瘤患者放化療后機(jī)體免疫力嚴(yán)重下降，給了條件致病菌可乘之機(jī)，繼而易發(fā)真菌感染。腫瘤患者發(fā)生真菌感染可加重病情、延長(zhǎng)療程、不利于預(yù)后，不僅增加了患者的痛苦，還給患者家庭帶來(lái)沉重的精神與經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。掌握腫瘤患者放化療后真菌感染發(fā)生情況、危險(xiǎn)因素及耐藥情況，對(duì)預(yù)防與控制院內(nèi)真菌感染有著積極的作用[7-8]。

放化療是目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)防治惡性腫瘤的有效手段之一，然而放化療會(huì)引發(fā)一系列并發(fā)癥及不良反應(yīng)，其中真菌感染便是腫瘤患者放化療后高發(fā)的一種并發(fā)癥。馬強(qiáng)等[9]研究報(bào)道，惡性腫瘤患者放化療后真菌感染發(fā)生率為19.79%。本研究結(jié)果顯示，80 例惡性腫瘤患者中有15 例發(fā)生真菌感染，真菌感染發(fā)生率為18.75%，與馬強(qiáng)等[9]報(bào)道的結(jié)果相近。惡性腫瘤患者自身免疫力較低，加上放化療導(dǎo)致骨髓抑制，白細(xì)胞水平大幅下降，致使患者機(jī)體免疫力進(jìn)一步下降，這就給條件致病菌的入侵與感染創(chuàng)造了良好的條件[10-11]。白色假絲酵母菌通常寄生于健康者的皮膚與各種腔道中，數(shù)量少且不致病，但當(dāng)患者機(jī)體免疫功能下降時(shí)，該菌分離出的磷脂酶可突破上皮細(xì)胞，侵入體內(nèi)并大量繁殖，引起機(jī)會(huì)性感染。本研究結(jié)果顯示，15例真菌感染患者的感染部位主要為呼吸道（60.00%）、泌尿系統(tǒng)（26.67%）、口腔（13.33%）。該結(jié)果表明，惡性腫瘤患者放化療后真菌感染高發(fā)部位為呼吸道，提示醫(yī)護(hù)人員應(yīng)加強(qiáng)對(duì)惡性腫瘤患者放化療后的呼吸道護(hù)理，可通過(guò)吸痰法、叩背法、祛痰藥物治療等方法幫助患者排痰，確保呼吸道暢通，同時(shí)病房要勤消毒，常通風(fēng)，防止發(fā)生院內(nèi)真菌感染。惡性腫瘤患者放化療后真菌感染受多種因素的影響。鞏超捷等[12]研究表明，有抗生素使用史、白細(xì)胞計(jì)數(shù)＜4.0×109/L、住院時(shí)間＞30 天均是老年惡性腫瘤患者發(fā)生院內(nèi)真菌感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究中多因素Logistic 回歸分析結(jié)果顯示，年齡≥60 歲、伴有基礎(chǔ)性疾病、留置導(dǎo)尿管/胃管、臨床分期為Ⅲ～Ⅳ期、住院時(shí)間≥30 天、使用抗生素、使用激素均為惡性腫瘤患者放化療后繼發(fā)真菌感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。分析認(rèn)為：①在人的一生中，機(jī)體免疫力是呈兩頭低、中間相對(duì)穩(wěn)定但易波動(dòng)的馬鞍型變化，隨著年齡的增長(zhǎng)，人體免疫力會(huì)逐漸下降，發(fā)生真菌感染的風(fēng)險(xiǎn)就高。②患者伴有基礎(chǔ)性疾病，會(huì)增加感染的概率，尤其是伴有慢性阻塞性肺疾病的患者，其呼吸道感染風(fēng)險(xiǎn)也明顯增加。③留置胃管/導(dǎo)尿管可對(duì)鼻、咽喉、食管/尿道等部位黏膜造成程度不一的損傷，破壞黏膜防御屏障，且留置導(dǎo)尿管/胃管容易引起真菌逆行性感染，從而大大提高了真菌感染的發(fā)生率[13]。④惡性腫瘤分期越晚說(shuō)明其進(jìn)展程度越高，發(fā)生真菌感染的風(fēng)險(xiǎn)也越高，Ⅰ期腫瘤患者有著相對(duì)較強(qiáng)的免疫力，而晚期患者的免疫力在腫瘤因子的持續(xù)攻擊下進(jìn)一步被削弱，真菌感染風(fēng)險(xiǎn)也隨之升高。⑤住院時(shí)間越長(zhǎng)越容易發(fā)生院內(nèi)交叉感染，加上長(zhǎng)期住院患者心理壓力較大，負(fù)性情緒無(wú)法排解，均會(huì)導(dǎo)致患者真菌感染風(fēng)險(xiǎn)增加[14]。⑥激素的不合理應(yīng)用會(huì)削弱患者的免疫功能，導(dǎo)致機(jī)體對(duì)真菌感染的耐受性降低，使真菌感染發(fā)生率提高，并促進(jìn)感染擴(kuò)散。⑦廣譜抗生素的大量使用是引發(fā)真菌感染的重要因素，長(zhǎng)期、聯(lián)合應(yīng)用將會(huì)抑制患者的正常免疫功能，造成體內(nèi)出現(xiàn)嚴(yán)重的菌群失調(diào)、微生態(tài)失衡，真菌便有了大量繁殖的機(jī)會(huì)[15]。因此，在臨床治療中必須嚴(yán)格控制腫瘤患者激素、廣譜抗生素的使用劑量，同時(shí)加強(qiáng)對(duì)醫(yī)護(hù)人員合理用藥知識(shí)的培訓(xùn)。經(jīng)藥敏試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，真菌對(duì)常用的抗生素均表現(xiàn)出了程度不一的耐藥率，尤其是酮康唑與益康唑，耐藥率高達(dá)35.71%與25.00%。提示針對(duì)真菌感染的治療，臨床醫(yī)師應(yīng)以藥敏結(jié)果作為指導(dǎo)，合理選擇用藥種類(lèi)與劑量，從而實(shí)現(xiàn)最佳療效。

綜上所述，臨床治療中應(yīng)采取有效干預(yù)措施對(duì)放化療惡性腫瘤患者繼發(fā)真菌感染的危險(xiǎn)因素進(jìn)行有效控制，合理應(yīng)用抗生素，建議依據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果指導(dǎo)臨床用藥，以降低真菌感染發(fā)生率。