高危型人乳頭瘤病毒多重感染與宮頸癌患者臨床特征的關(guān)系△

楊然，董莉麗，汪愛兵，馮磊，張清偉

1南陽市中心醫(yī)院婦科，河南南陽 473009

2漯河市第一人民醫(yī)院婦科，河南漯河 462000

宮頸癌是女性常見的惡性腫瘤之一，高危型人乳頭瘤病毒（high-risk human papilloma virus，HRHPV）感染是宮頸癌的主要致病因素[1]。目前，預(yù)防、監(jiān)測HR-HPV 感染是宮頸癌防控的主要措施之一，人乳頭瘤病毒（human papilloma virus，HPV）疫苗的應(yīng)用效果已得到廣泛認(rèn)可[2]。近年來，有關(guān)HR-HPV 多重感染的報道增多，多重感染可促進(jìn)HPV 重組，產(chǎn)生致癌能力更高的HPV，使宮頸癌發(fā)病風(fēng)險及惡性程度升高[3]。在不同國家、地區(qū)和地理環(huán)境中，HR-HPV 各亞型分布存在一定差異[4]。本研究探討HR-HPV 多重感染與宮頸癌患者臨床特征的關(guān)系，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2017 年1 月至2019 年12 月南陽市中心醫(yī)院收治的HR-HPV 感染宮頸癌患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理檢查確診為宮頸癌；②經(jīng)宮頸液基細(xì)胞學(xué)檢查HR-HPV 陽性；③年齡≥22 歲；④臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①無性生活史；②檢查前3 天內(nèi)陰道沖洗或藥物治療史；③檢查前1 天性生活史；④既往放化療治療史；⑤妊娠期或哺乳期女性。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入158 例患者，年齡＜65 歲123 例，≥65 歲35 例；病理類型：鱗狀細(xì)胞癌144 例，腺癌8 例，其他6 例；臨床分期：Ⅰ期36 例，Ⅱ期58 例，Ⅲ期62 例，Ⅳ期2 例；分化程度：低分化39 例，中高分化119 例；有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移52 例，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移106 例。根據(jù)HR-HPV 感染情況的不同將患者分為單一感染組和多重感染組。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過，所有患者均知情同意。

1.2 檢測方法

使用窺陰器暴露宮頸，利用HPV 取樣刷在宮頸鱗柱交界處采集宮頸上皮脫落細(xì)胞，并在1～2 周內(nèi)采用基因擴(kuò)增技術(shù)及HPV 基因分型檢測試劑盒檢測HR-HPV 亞型，可檢測16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59 及68 共13 種HR-HPV 亞型。

1.3 觀察指標(biāo)

記錄兩組患者的HR-HPV 亞型分布情況，比較兩組患者的臨床特征，分析比較HR-HPV 二重感染、三重感染、四重感染宮頸癌患者的臨床特征。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 21.0 軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；采用Logistic 回歸模型對宮頸癌患者合并HR-HPV多重感染的影響因素進(jìn)行多因素分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 HR-HPV 亞型分布情況

158 例患者中，單一感染組119 例（75.32%），多重感染組39 例（24.68%）。單一感染組HR-HPV 亞型以16 型（94.96%）、18 型（2.52%）居多；多重感染組以二重感染（82.05%）為主，三重感染（12.82%）、四重感染（5.13%）較少，其中二重感染HR-HPV 亞型以16+18 型（38.46%）、16+33 型（12.82%）、16+59型（10.26%）居多。（表1、表2）

表1 單一感染組宮頸癌患者HR-HPV 亞型分布情況（n=119）

2.2 多重感染組和單一感染組宮頸癌患者臨床特征的比較

多重感染組和單一感染組患者的病理類型和臨床分期比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；多重感染組中年齡≥65 歲、低分化、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者比例均高于單一感染組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（表3）

表3 多重感染組和單一感染組宮頸癌患者臨床特征的比較

2.3 宮頸癌患者合并HR-HPV多重感染影響因素的多因素分析

以年齡、分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況為自變量，宮頸癌患者合并HR-HPV 多重感染為因變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，年齡≥65歲、低分化、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均是宮頸癌患者合并HR-HPV 多重感染的獨立危險因素（P＜0.05）。（表4）

表4 宮頸癌患者合并HR-HPV 多重感染影響因素的多因素Logistic 回歸分析

2.4 不同HR-HPV多重感染宮頸癌患者臨床特征的比較

HR-HPV 二重感染、三重感染、四重感染宮頸癌患者的年齡、病理類型、臨床分期、分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。（表5）

3 討論

Hooi 等[5]研究發(fā)現(xiàn)，HR-HPV 各亞型間可能存在相互競爭及型別替代現(xiàn)象，二價HPV 疫苗不僅能預(yù)防16、18 型HPV，對31、45、52 型HPV 也具有交叉預(yù)防作用。中國學(xué)者報道16+31 型、16+52 型HPV 多重感染率均較高[6]，與外國學(xué)者的研究結(jié)果有所不同[5]。另有學(xué)者指出，HR-HPV52/58 亞型不易單獨感染，更易與其他亞型HR-HPV 共同感染[7]。研究表明，HPV 感染亞型分布存在較大的地區(qū)、種族差異[8]。因此，調(diào)查分析本地區(qū)HR-HPV感染亞型分布情況，對指導(dǎo)本地區(qū)宮頸癌防控具有重要作用。

本研究中，158 例HR-HPV 陽性宮頸癌患者的多重感染率為24.68%，與解松剛和張玲[9]的研究結(jié)果一致；單一感染組HR-HPV 亞型以16 型為主，18型其次，與繼往研究結(jié)論相同[10-11]。此外，多重感染組以二重感染（82.05%）為主，二重感染中16+18型（38.46%）、16+33 型（12.82%）、16+59 型（10.26%）居多，HR-HPV 多重感染中16 型也較多，說明本地區(qū)宮頸癌HR-HPV 單一感染及多重感染均以16 型為主。

文獻(xiàn)報道，宮頸癌是由宮頸上皮內(nèi)瘤變發(fā)展至浸潤癌的連續(xù)過程，其病程發(fā)展緩慢，宮頸癌臨床分期較高者的HR-HPV 單一感染率較低[12]。本研究結(jié)果顯示，多重感染組和單一感染組患者的病理類型和臨床分期比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。提示病理類型、臨床分期可能與宮頸癌患者HR-HPV 多重感染并無明顯關(guān)聯(lián)，與上述報道不一致?？紤]造成該結(jié)果的原因有兩個方面，一方面，本研究納入的樣本量有限，檢驗效能較低[13]；另一方面，患者生活水平、體檢頻率、種族及長期居住地不同，導(dǎo)致檢查結(jié)果存在偏倚[14]。本研究結(jié)果還顯示，多重感染組中年齡≥65 歲的患者比例高于單一感染組，且年齡≥65 歲是宮頸癌患者合并HR-HPV 多重感染的獨立危險因素。究其原因可能是，隨著年齡增長，機(jī)體免疫功能下降，激素水平發(fā)生變化，導(dǎo)致潛伏期病毒復(fù)活[15]。不僅如此，多重感染組中低分化、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者比例均高于單一感染組，且低分化、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均是宮頸癌患者合并HR-HPV 多重感染的獨立危險因素。分析其原因可能是，低分化、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的宮頸癌惡性程度較高，對機(jī)體免疫功能的破壞性更大，HR-HPV 多重感染風(fēng)險增加；且HR-HPV 多重感染更易形成HPV 持續(xù)感染機(jī)制，導(dǎo)致致病能力增強(qiáng)，腫瘤惡性程度加深，形成惡性循環(huán)[16]。因此，年齡較大、惡性程度較高的宮頸癌患者合并HRHPV 多重感染的風(fēng)險較高，HR-HPV 多重感染可能使宮頸癌進(jìn)展加速，不利于患者的預(yù)后。

此外，本研究還對HR-HPV 多重感染宮頸癌患者的臨床特征進(jìn)行進(jìn)一步分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，HR-HPV二重感染、三重感染、四重感染患者的年齡、病理類型、臨床分期、分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。說明HR-HPV 多重感染亞型種類數(shù)量與宮頸癌患者的臨床特征無關(guān)。然而，本研究納入的樣本量有限，HR-HPV 多重感染者較少，三重感染、四重感染者僅有5 例、2例，可能造成結(jié)果偏倚。因此，后續(xù)還需要擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步分析。

綜上所述，宮頸癌HR-HPV 感染以16 型為主，宮頸癌患者合并HR-HPV 多重感染與年齡較大、低分化、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，HR-HPV 多重感染可能參與宮頸癌進(jìn)展，及時治療HR-HPV 多重感染有利于宮頸癌防控。