西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI 方案對(duì)結(jié)腸癌患者炎性因子、免疫功能及預(yù)后的影響△

王高波，楊洋#，王佳，孫興偉

1寶雞市人民醫(yī)院結(jié)直腸肛門外科，陜西寶雞 721000

2西安市中醫(yī)醫(yī)院結(jié)直腸肛門外科，西安 710021

結(jié)腸癌是中老年人群較為常見(jiàn)的惡性腫瘤，早期患者無(wú)明顯臨床癥狀，部分患者進(jìn)展至中晚期可出現(xiàn)不同程度的腹痛、腹瀉、血便等癥狀[1-2]。雖然開(kāi)腹手術(shù)是治療結(jié)腸癌較為常用的治療方法，但由于手術(shù)創(chuàng)傷較大，易出現(xiàn)疼痛誘發(fā)炎癥反應(yīng)及機(jī)體免疫功能損傷問(wèn)題。此外，對(duì)于易轉(zhuǎn)移的晚期結(jié)腸癌，單純手術(shù)療效不明顯，治療后生存率較低，預(yù)后不理想。伊立替康+亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶（FOLFIRI）方案主要用于晚期結(jié)直腸癌患者，該方案是治療晚期結(jié)直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)化療方案，但由于藥物療效的限制，難以進(jìn)一步提高臨床療效[3-4]。近年來(lái)，靶向藥物逐漸在晚期結(jié)直腸癌患者中應(yīng)用，相關(guān)研究顯示，西妥昔單抗能夠作用于表皮生長(zhǎng)因子，在緩解結(jié)腸癌患者相關(guān)癥狀及延緩腫瘤進(jìn)展方面具有較高的優(yōu)勢(shì)，可以有效控制Kirsten鼠類肉瘤病毒癌基因同源物（Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog，KRAS）野生型患者的疾病進(jìn)展，從而達(dá)到更好的治療效果[5-6]。鑒于此，本研究探討西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI 方案對(duì)結(jié)腸癌患者炎性因子、免疫功能及預(yù)后的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年3 月至2020 年3 月寶雞市人民醫(yī)院收治的結(jié)腸癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理檢查確診為結(jié)腸癌，且KRAS基因?yàn)橐吧?；②?duì)治療藥物無(wú)過(guò)敏；③無(wú)化療禁忌證；④肝腎功能正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往接受手術(shù)治療；②臨床資料、實(shí)驗(yàn)室資料、隨訪資料不完整；③存在免疫缺陷。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入84 例結(jié)腸癌患者，根據(jù)化療方案的不同分為對(duì)照組（n=41）和觀察組（n=43），對(duì)照組患者給予FOLFIRI 方案化療，觀察組患者給予西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI 方案治療。對(duì)照組中，男22 例，女19 例；年齡58～79 歲，平均（64.28±3.57）歲。觀察組中，男23 例，女20 例；年齡57～79 歲，平均（64.39±3.59）歲。兩組患者性別、年齡比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)，所有患者均知情同意。

1.2 治療方法

對(duì)照組患者給予FOLFIRI 方案化療，用藥前30 min 常規(guī)給予硫酸阿托品0.5 mg 皮下注射，第1天，伊立替康180 mg/m2靜脈滴注100 min，亞葉酸鈣200 mg/m2靜脈滴注2 h，5-氟尿嘧啶400 mg/m2靜脈滴注，若無(wú)不適癥狀，46 h 內(nèi)給予5-氟尿嘧啶2400 mg/m2泵注，14 天為1 個(gè)治療周期。

觀察組患者給予西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI 方案化療，西妥昔單抗在FOLFIRI 方案化療前給藥，給藥前30 min 常規(guī)給予西咪替丁0.4 g 靜脈滴注、苯海拉明20 mg肌內(nèi)注射、地塞米松5～10 mg靜脈滴注。西妥昔單抗500 mg/m2持續(xù)靜脈滴注120 min，間隔2 h 后給予FOLFIRI 方案化療，F(xiàn)OLFIRI 用藥方案與對(duì)照組一致。

1.3 觀察指標(biāo)

①治療前后，抽取兩組患者晨起空腹外周靜脈血8 ml置于干燥的抗凝管中，3000 r/min離心10 min后，收集上層血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)兩組患者的炎性因子水平，包括白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-4、IL-8、C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）。②血清制備方法同①，采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)兩組患者的外周血T 淋巴細(xì)胞亞群水平，包括CD3+、CD4+、CD8+，計(jì)算CD4+/CD8+。③比較兩組患者治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括神經(jīng)毒性、白細(xì)胞減少、惡心嘔吐、手足綜合征、肝功能損傷。④采用電話隨訪或門診復(fù)查的方法對(duì)兩組患者進(jìn)行為期2 年的隨訪，隨訪時(shí)間截至2022 年3月，比較兩組患者的生存率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0 軟件對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 炎性因子水平的比較

治療前，兩組患者IL-4、IL-8、CRP、TNF-α水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者IL-4、IL-8、CRP、TNF-α水平均低于本組治療前，且觀察組患者IL-4、IL-8、CRP、TNF-α水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表1）

表1 治療前后兩組患者細(xì)胞因子水平的比較

2.2 T 淋巴細(xì)胞亞群水平的比較

治療前，兩組患者CD3+、CD4+、CD8+水平和CD4+/CD8+比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者CD3+、CD4+水平和CD4+/CD8+均高于本組治療前，CD8+水平均低于本組治療前，且觀察組患者CD3+、CD4+水平和CD4+/CD8+均高于對(duì)照組，CD8+水平低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表2）

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

對(duì)照組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率為63.41%（26/41），與觀察組患者的69.77%（30/43）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.381，P=0.537）。（表3）

表3 兩組患者治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況[n（%）]

2.4 預(yù)后情況的比較

觀察組患者1、2 年生存率均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表4）

表4 兩組患者生存情況的比較[n（%）]

3 討論

隨著人們生活作息及飲食習(xí)慣的改變，結(jié)腸癌的發(fā)病率逐漸升高，且呈年輕化趨勢(shì)，不利于患者的生命健康[7-8]。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)OLFIRI 化療方案是晚期結(jié)腸癌的標(biāo)準(zhǔn)化療方案，西妥昔單抗可以增強(qiáng)伊立替康、亞葉酸鈣及5-氟尿嘧啶等抗腫瘤藥物對(duì)KRAS基因野生型結(jié)腸癌患者的療效[9-10]。此外，西妥昔單抗還可以通過(guò)阻斷受體相關(guān)激酶的磷酸化來(lái)抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移和新生血管生成，誘導(dǎo)抗體對(duì)細(xì)胞的細(xì)胞毒作用，進(jìn)而殺死腫瘤細(xì)胞[11-13]。

由于結(jié)腸癌細(xì)胞的刺激，患者自身會(huì)釋放炎性因子，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展，并參與腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移過(guò)程[14-16]。血清TNF-α可以直接殺傷腫瘤細(xì)胞，在一定情況下，其可以直接誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡或壞死，殺死腫瘤細(xì)胞，其水平高低可以直接反映炎癥的嚴(yán)重程度[17]。血清IL-4、IL-8 作為白細(xì)胞介素，能夠改變腫瘤微環(huán)境中血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)狀態(tài)，還可以改變毛細(xì)血管的通透性，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移和新生血管生成。血清CRP 能夠釋放炎癥介質(zhì)，當(dāng)腫瘤發(fā)生組織浸潤(rùn)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)，可以刺激機(jī)體產(chǎn)生血小板活化因子，目前，CRP 被認(rèn)為是炎癥反應(yīng)與組織損傷的敏感指標(biāo)[18]。本研究結(jié)果顯示，西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI 方案治療結(jié)腸癌患者，其炎性因子水平均低于單純接受FOLFIRI 方案化療的對(duì)照組，表明炎性因子在結(jié)腸癌發(fā)生發(fā)展過(guò)程中有重要作用，其水平變化直接關(guān)系疾病進(jìn)展，而西妥昔單抗與伊立替康、亞葉酸鈣以及5-氟尿嘧啶聯(lián)合應(yīng)用能夠協(xié)同增強(qiáng)抗腫瘤活性，抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)、細(xì)胞分化和增殖，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，進(jìn)一步控制結(jié)腸癌患者的病情。

王峰和徐靜[19]研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞免疫作為免疫系統(tǒng)的重要組成部分，在腫瘤防御機(jī)制中發(fā)揮著重要作用，患者自身細(xì)胞免疫功能的強(qiáng)弱可以決定患者的復(fù)發(fā)率及生存時(shí)間。T 淋巴細(xì)胞能直接反映化療藥物對(duì)機(jī)體免疫功能的影響，其中CD3+能識(shí)別抗原，CD4+、CD8+能夠抑制和協(xié)助淋巴細(xì)胞增強(qiáng)抗體的作用，其水平穩(wěn)定對(duì)于患者免疫應(yīng)答有重要意義，而CD4+/CD8+可較好地反映患者的免疫功能，其水平異常提示免疫功能紊亂[20-21]。本研究結(jié)果顯示，化療后，接受西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI方案治療的觀察組結(jié)腸癌患者的T 淋巴細(xì)胞改善程度優(yōu)于對(duì)照組，且神經(jīng)毒性、白細(xì)胞減少、惡心嘔吐、手足綜合征、肝功能損傷等不良反應(yīng)無(wú)明顯增加，表明西妥昔單抗能夠增強(qiáng)結(jié)腸癌患者的免疫功能，提高機(jī)體耐受性，安全可靠。本研究結(jié)果顯示，腫瘤進(jìn)展是造成患者死亡的主要原因，采用西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI 方案治療的觀察組結(jié)腸癌患者的1、2 年生存率均高于對(duì)照組，這可能是因?yàn)槲魍孜魡慰鼓軌蛞种戚o助性T 淋巴細(xì)胞趨于惡化，抑制腫瘤細(xì)胞的進(jìn)展及轉(zhuǎn)移，增強(qiáng)成熟T 淋巴細(xì)胞的功能，從而提高機(jī)體免疫功能，進(jìn)而提高患者的生存率。

綜上所述，西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI 化療方案能夠改善KRAS基因野生型結(jié)腸癌患者的炎性因子及T 淋巴細(xì)胞亞群水平，提高患者的生存率，安全性較高。