巨噬細(xì)胞抑制因子-1、胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白3、糖類抗原19-9 檢測(cè)對(duì)胰腺癌患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值△

李倩，劉娜，魯潔

延安大學(xué)附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科，陜西延安 716000

胰腺癌是由于胰腺細(xì)胞生長(zhǎng)失去控制所導(dǎo)致的惡性腫瘤，該病在中國(guó)的發(fā)病率居惡性腫瘤第7位，且目前仍在不斷上升[1]。胰腺癌起病隱匿，早期癥狀不典型，易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，具有生存期短、病死率高等特點(diǎn)[2]。胰腺癌患者確診時(shí)常已處于中晚期而錯(cuò)過(guò)最佳治療時(shí)期，導(dǎo)致預(yù)后較差。因此，針對(duì)早期胰腺癌患者進(jìn)行準(zhǔn)確有效的診斷是改善患者預(yù)后、降低其病死率的關(guān)鍵[3]。糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）在臨床診斷中對(duì)了解組織發(fā)生、分化、細(xì)胞功能等方面具有重要意義，成為當(dāng)前臨床診斷胰腺癌的標(biāo)志物之一；胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白3（insulin like growth factor binding protein 3，IGFBP3）是評(píng)估腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的重要因子，具有潛在的應(yīng)用價(jià)值；巨噬細(xì)胞抑制因子-1（macrophage inhibitory cytokine-1，MIC-1）作為腫瘤標(biāo)志物，為胰腺癌早期診斷提供重要信息[4]?；诖耍狙芯刻接慚IC-1、IGFBP3、CA19-9 檢測(cè)對(duì)胰腺癌患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2018 年4 月至2021 年7 月延安大學(xué)附屬醫(yī)院收治的胰腺癌患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①進(jìn)行胰腺癌手術(shù)治療；②經(jīng)病理檢查確診為胰腺癌；③病歷資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①心理障礙或精神疾病；②合并其他器官并發(fā)癥。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入82 例胰腺癌患者，作為觀察組，其中，男51 例，女31 例；年齡38～73 歲，平均（58.59±10.18）歲。另選取81 例同期在延安大學(xué)附屬醫(yī)院進(jìn)行健康體檢的志愿者作為對(duì)照組，其中，男59例，女22 例；年齡34～72 歲，平均（59.13±10.26）歲。兩組受試者年齡、性別比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)，所有患者均知情同意。

1.2 檢測(cè)方法

兩組受試者均采集晨起空腹上臂靜脈血5 ml，靜置30 min，使用離心機(jī)3000 r/min（5 min）取上清液進(jìn)行檢測(cè)。采用夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)IGFBP3 水平，采用CI1000 全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測(cè)CA19-9 水平，采用ELX800 通用酶標(biāo)儀檢測(cè)MIC-1 水平。

1.3 隨訪及預(yù)后評(píng)估

積極對(duì)患者進(jìn)行隨訪（門(mén)診隨訪及電話隨訪），每3 個(gè)月一次，隨訪6 個(gè)月，隨訪時(shí)間截至2022 年1 月?；颊呔M(jìn)行化療、放療等綜合治療，根據(jù)臨床轉(zhuǎn)歸情況分為好轉(zhuǎn)組和預(yù)后不良組（死亡、病情發(fā)展）。收集患者臨床特征，包括年齡、性別、腫瘤大小、腫瘤部位、分化程度、臨床分期、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況等。

1.4 觀察指標(biāo)

對(duì)比兩組受試者M(jìn)IC-1、IGFBP3、CA19-9水平。分析胰腺癌患者預(yù)后的影響因素。分析MIC-1、IGFBP3、CA19-9 對(duì)胰腺癌患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用多元Logistic 回歸分析對(duì)胰腺癌患者預(yù)后的影響因素進(jìn)行分析；繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，分析MIC-1、IGFBP3、CA19-9 對(duì)胰腺癌患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值，并計(jì)算曲線下面積（area under the curve，AUC）；以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 MIC-1、IGFBP3、CA19-9 水平的比較

觀察組患者M(jìn)IC-1、IGFBP3、CA19-9 水平均明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。（表1）

表1 兩組受試者M(jìn)IC-1、IGFBP3、CA19-9水平的比較（±s）

表1 兩組受試者M(jìn)IC-1、IGFBP3、CA19-9水平的比較（±s）

組別觀察組（n=82）對(duì)照組（n=81）t值P值MIC-1（pg/ml）710.34±116.19 472.32±74.36 15.556＜0.01 IGFBP3（U/ml）55.61±14.72 48.18±10.39 3.718＜0.01 CA19-9（U/ml）69.02±14.31 8.63±4.30 36.391＜0.01

2.2 胰腺癌患者預(yù)后影響因素的單因素分析

82 例胰腺癌患者根據(jù)預(yù)后情況分為好轉(zhuǎn)組61例（74.39%）與預(yù)后不良組21 例（25.61%）。好轉(zhuǎn)組與預(yù)后不良組患者性別、年齡、腫瘤大小、腫瘤部位、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；好轉(zhuǎn)組與預(yù)后不良組患者分化程度、臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況及MIC-1、IGFBP3、CA19-9 水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表2）

表2 胰腺癌患者預(yù)后影響因素的單因素分析

2.3 胰腺癌患者預(yù)后影響因素的多因素分析

以原始數(shù)據(jù)所得中位數(shù)為分界點(diǎn)，將連續(xù)型變量轉(zhuǎn)化為二分類變量，將表2 中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素納入多元Logistic 回歸模型分析，結(jié)果顯示，分化程度為低分化、臨床分期為Ⅲ～Ⅳ期、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、MIC-1≥500 pg/ml、IGFBP3≥40 U/ml、CA19-9≥40 U/ml 均為胰腺癌患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。（表3）

表3 胰腺癌患者預(yù)后影響因素的多因素分析

2.4 MIC-1、IGFBP3、CA19-9 單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)胰腺癌患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值

根據(jù)ROC 曲線可知，MIC-1、IGFBP3、CA19-9聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)胰腺癌患者預(yù)后的靈敏度和特異度分別為87.4%、71.9%，AUC 為0.816（95%CI：0.715～0.917），高于MIC-1、IGFBP3、CA19-9 單獨(dú)檢測(cè)。（表4、圖1）

圖1 MIC-1、IGFBP3、CA19-9單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)胰腺癌患者預(yù)后的ROC曲線

表4 MIC-1、IGFBP3、CA19-9 單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)胰腺癌患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值

3 討論

IGFBP3 作為一種多功能蛋白，通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡抑制細(xì)胞增殖。此外，IGFBP3 在胰島素樣生長(zhǎng)因子1（insulin like growth factor 1，IGF1）非依賴的情況下參與多條細(xì)胞信號(hào)通路調(diào)控腫瘤的發(fā)生發(fā)展、轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)[5]。在臨床中IGFBP3 是胰腺癌預(yù)后預(yù)測(cè)的重要參考指標(biāo)，IGFBP3基因啟動(dòng)子的甲基化及其引起基因轉(zhuǎn)錄沉默在腫瘤細(xì)胞中可見(jiàn)，抑制胰腺癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，為胰腺癌患者的預(yù)后提供重要信息[6-7]。在本研究中，觀察組患者IGFBP3 水平明顯高于對(duì)照組，且是患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素，說(shuō)明IGFBP3基因啟動(dòng)子的甲基化狀態(tài)有可能作為胰腺癌患者治療方法選擇的一個(gè)參考因素，與患者預(yù)后不良有密切聯(lián)系[8]。

胰腺癌是常見(jiàn)的消化系統(tǒng)腫瘤之一，發(fā)生位置隱匿，惡性程度高，早期無(wú)明顯癥狀，易漏診或誤診。研究顯示，胰腺癌患者5 年生存率低于10%，是預(yù)后最差的惡性腫瘤[9]。MIC-1、CA19-9 作為兩種不同的腫瘤標(biāo)志物，均在胰腺癌診斷、預(yù)后預(yù)測(cè)中有重要的臨床價(jià)值[10]。以往研究顯示，胰腺癌患者血液中MIC-1 水平明顯高于健康者，提示MIC-1可能參與胰腺癌的發(fā)生發(fā)展，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移與侵襲，在調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)中發(fā)揮重要作用[11]。研究報(bào)道，胰腺癌病程發(fā)展與CA19-9水平升高有密切聯(lián)系，認(rèn)為CA19-9 檢測(cè)可提示腫瘤切除是否充分，判斷腫瘤是否存在復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，且對(duì)胰腺癌預(yù)后預(yù)測(cè)有重大的臨床應(yīng)用價(jià)值[12]。本研究中，觀察組患者M(jìn)IC-1、CA19-9 水平均明顯高于對(duì)照組，與以往研究相符[13]。說(shuō)明MIC-1、CA19-9 作為腫瘤標(biāo)志物，與胰腺癌關(guān)系密切；MIC-1、CA19-9水平升高提示患者預(yù)后不良，為臨床預(yù)后提供重要參考。預(yù)后不良組患者M(jìn)IC-1、CA19-9 水平明顯高于好轉(zhuǎn)組，且兩者均為胰腺癌患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，說(shuō)明預(yù)后不佳者其腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移速度更快，更直觀反映腫瘤的存在，為預(yù)后判斷提供基礎(chǔ)。

由于單項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)的作用具有局限性，臨床為提高腫瘤標(biāo)志物的輔助診斷價(jià)值常采用聯(lián)合檢測(cè)方式，獲得更好診斷效果[14-15]。本研究中，MIC-1、IGFBP3、CA19-9 對(duì)胰腺癌患者預(yù)后均有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，其中IGFBP3 對(duì)胰腺癌患者預(yù)后的預(yù)測(cè)能力稍高于MIC-1、CA19-9，三者聯(lián)合檢測(cè)有效提高預(yù)測(cè)胰腺癌患者預(yù)后的靈敏度和特異度。

綜上所述，MIC-1、IGFBP3、CA19-9 升高均與胰腺癌患者預(yù)后密切相關(guān)，三者對(duì)胰腺癌患者預(yù)后有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值，但目前而言，影響胰腺癌患者預(yù)后的因素較多，提高胰腺癌預(yù)后的準(zhǔn)確性有待臨床進(jìn)一步驗(yàn)證。