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    沙利度胺治療β地中海貧血的臨床研究進(jìn)展*

    2023-12-20 19:14:40張雅清盧俊麗葉宇華張新華
    廣東醫(yī)學(xué) 2023年10期
    關(guān)鍵詞:劑量研究

    張雅清, 盧俊麗△, 葉宇華, 張新華

    1南寧市第二人民醫(yī)院藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)辦公室(廣西南寧 530031); 2南方醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)教研室(廣東廣州 510515); 3中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九二三醫(yī)院血液科(廣西南寧 530021)

    地中海貧血(地貧)是常染色體隱性遺傳病,是世界上最早闡明分子基礎(chǔ)的單基因遺傳病之一,主要分布于包括我國(guó)南方在內(nèi)的熱帶和亞熱帶國(guó)家和地區(qū)。我國(guó)南方總體人群β-地貧基因攜帶率為2.21%[1],最高的3個(gè)省份分別是廣西(6.66%)、海南(5.11%)和貴州(4.63%),廣東、云南、香港、湖南、江西等地亦較為常見(jiàn)[2]。地貧是珠蛋白缺陷所致的遺傳性血紅蛋白病,主要有α-地貧和β-地貧兩類(lèi),β-地貧患者的疾病負(fù)擔(dān)取決于對(duì)輸血的依賴(lài)性。

    1 β-地貧發(fā)病機(jī)制

    α/β珠蛋白鏈的不平衡是β-地貧致病的核心機(jī)制。由于α/β珠蛋白鏈比例失衡,過(guò)多的α珠蛋白在紅細(xì)胞前體中積聚并沉淀形成包涵體,沉積在細(xì)胞膜上,引發(fā)血色素分解和游離Fe3+釋放,后者可催化活性氧反應(yīng)并降低還原型谷胱苷肽,導(dǎo)致膜蛋白氧化,引發(fā)膜損傷[3],加上包涵體沉積所引發(fā)的自體免疫清除機(jī)制,促使成熟紅細(xì)胞形成脆性增加和可塑性降低的“地貧樣紅細(xì)胞”,此類(lèi)細(xì)胞易于在微循環(huán)中破裂而產(chǎn)生溶血。此外,雖然造血旺盛,但重型β-地貧(TM)患者80%的紅系祖細(xì)胞在髓內(nèi)死亡,導(dǎo)致無(wú)效造血[4]。無(wú)效造血反而促進(jìn)骨髓造血的代償性增加,造血腔擴(kuò)大,骨質(zhì)疏松,出現(xiàn)骨骼畸形,形成地貧面容,嚴(yán)重者出現(xiàn)病理性骨折。無(wú)效造血引起脾臟增大,相應(yīng)的脾臟破壞紅細(xì)胞增加,加重貧血[3-4]。無(wú)效造血時(shí)還使腸道鐵吸收增加[3-4],鐵沉積于肝臟、心臟、胰腺、甲狀腺、性腺等部位,導(dǎo)致肝功能不全、心功能不全、糖尿病、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、第二性征推遲等并發(fā)癥。近年來(lái),為了更好地指導(dǎo)臨床治療,國(guó)際地貧聯(lián)盟(TIF)依據(jù)患者輸血需求將地貧分為輸血依賴(lài)型地貧(transfusion-dependent thalassemia,TDT)和非輸血依賴(lài)型地貧(non-transfusion-dependent thalassemia,NTDT),不論是α-地貧還是β-地貧,血紅蛋白(Hb)<70 g/L的為T(mén)DT,Hb≥70 g/L為NTDT[4-5]。

    2 β-地貧的治療現(xiàn)狀

    TIF指南明確指出規(guī)范性輸血和祛鐵治療是治療TDT患者的主要方法[3],而改善貧血是地貧治療的關(guān)鍵,但由于血源緊張的原因,輸血的不被滿足現(xiàn)象非常普遍[6-9],調(diào)查結(jié)果顯示我國(guó)南方地貧高發(fā)地區(qū)48.67%的地貧患者不能每次都按要求輸血[7],12 119次輸血前Hb結(jié)果分析顯示廣西TM患者輸血前Hb>90 g/L、60~90 g/L和<60 g/L的分別為28.9%、49.1%和22%[8],北美亞太等地區(qū)336例TDT患者輸血前Hb中位數(shù)也只有93 g/L(45~117 g/L)[9]。

    造血干細(xì)胞移植(HSCT)是目前根治地貧的唯一途徑[3-4],但有全相合供者能進(jìn)行HSCT的患者不多,另外肝腫大、肝纖維化和鐵過(guò)載是移植的危險(xiǎn)因素,年齡越大,移植效果也越差,因此單倍體移植受到很大的限制[4,10],截止2021年4月1日我國(guó)24個(gè)移植中心僅完成HSCT 3 969例[7]。通過(guò)國(guó)際血液和骨髓移植研究中心納入中國(guó)、美國(guó)、印度等國(guó)家50多個(gè)中心1 110例HSCT患者的一項(xiàng)研究結(jié)果顯示,6歲及6歲以下患者移植后5年總存活率90%,但隨年齡的增加逐漸降低,7~15歲患者移植后5年總存活率降到63%,16~25歲組移植后5年總存活率降到63%[10]。

    藥物治療一直在探索中,紅細(xì)胞成熟劑羅特西普的療效性和安全性都得到認(rèn)可,可以明顯延長(zhǎng)輸血間隔,減少輸血量[9],但高昂的價(jià)格短期內(nèi)很難推廣應(yīng)用。基因治療的臨床研究結(jié)果令人鼓舞[11],但療效性和安全性仍有待進(jìn)一步的觀察研究。羥基脲、益髓生血顆粒等藥物治療β-地貧有一定的療效,但還有很多實(shí)際問(wèn)題沒(méi)解決,無(wú)法用于臨床。因此,有相當(dāng)一部分患者長(zhǎng)期暴露于貧血和無(wú)效造血的負(fù)面影響中。

    3 沙利度胺的藥理作用和作用機(jī)制

    3.1 沙利度胺的藥理作用 沙利度胺(thalidomide)昔名反應(yīng)停,最早于20世紀(jì)50年代在德國(guó)上市,在歐洲曾經(jīng)被廣泛地應(yīng)用于減輕早孕反應(yīng)。后來(lái)全球發(fā)現(xiàn)大量海豹肢畸形兒,沙利度胺被證明為致畸作用的罪魁禍?zhǔn)?在世界范圍內(nèi)禁止使用于妊娠惡心及嘔吐。近年來(lái),研究發(fā)現(xiàn)了沙利度胺新的藥理作用而重新在臨床應(yīng)用。沙利度胺是一種谷氨酸類(lèi)似物的外消旋化合物,具有R和S兩種同分異構(gòu)體,目前使用的藥物為兩種同分異構(gòu)體的混合物。

    3.1.1 免疫調(diào)節(jié)作用 腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)是一種在多種免疫性及炎癥疾病中有重要作用的細(xì)胞因子,由活化的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生。目前認(rèn)為,晚期腫瘤出現(xiàn)的失眠、疼痛及惡液質(zhì)等為T(mén)NF-α等炎癥因子刺激神經(jīng)中樞造成。沙利度胺可影響TNF-α的表達(dá),起免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用[12]。

    3.1.2 抑制血管生成及抗腫瘤作用 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)是一種促血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子,其可與特異性受體結(jié)合并刺激信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),引起血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖,在腫瘤的生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移中起著重要作用。沙利度胺通過(guò)抑制VEGF的表達(dá)和分泌發(fā)揮抗腫瘤作用[13]。

    3.2 沙利度胺治療β-地貧的作用機(jī)制 近年來(lái),β-地貧的治療,尤其是基因治療,越來(lái)越多圍繞著γ基因的調(diào)控來(lái)進(jìn)行,大量的基礎(chǔ)研究和臨床研究已證明提高γ基因的表達(dá),從而提高胎兒血紅蛋白(Hb F)就能提高β-地貧患者的Hb[14-17]。通過(guò)CRISPR-Cas9編輯技術(shù)開(kāi)展的基因治療也是通過(guò)γ珠蛋白的重激活來(lái)達(dá)到治療目的[11]。臨床研究發(fā)現(xiàn)沙利度胺治療有效的β-地貧患者有一個(gè)共同的特點(diǎn),就是Hb F明顯提高[18-20],提示沙利度胺可增加γ珠蛋白鏈,從而減少α珠蛋白鏈的積聚和沉淀,改善α/β鏈的失衡狀態(tài)。

    可能的機(jī)制有:(1)沙利度胺通過(guò)增加人CD34+細(xì)胞中ROS介導(dǎo)的p38絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和組蛋白H4乙?;瘉?lái)誘導(dǎo)γ珠蛋白基因表達(dá)。(2)沙利度胺增強(qiáng)STAT5的表達(dá),并且可能抑制半胱天冬酶激活的外部途徑,從而減少下游半胱天冬酶對(duì)GATA-1轉(zhuǎn)錄因子的降解,以加強(qiáng)細(xì)胞分化,從而改善無(wú)效造血[21]。

    4 沙利度胺治療β-地貧的臨床研究

    4.1 沙利度胺單藥使用的研究 一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床研究[18]納入100例14歲及以上的TDT患者,受試者按照1∶1比例隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組。治療組口服沙利度胺(初始劑量100 mg/d,治療開(kāi)始之后3 d內(nèi)在可耐受的情況下逐漸增加至150 mg/d),對(duì)照組口服外觀相同的安慰劑。12、24、36和48周后治療組患者Hb由基線(72.4±16.2)g/L升至(91.6±17.4)g/L(P<0.000 1)、(104.9±19.0)g/L、(108.5±16.1)g/L和(106.6±18.2)g/L。另一項(xiàng)研究納入77例兒童TDT患者[19],口服沙利度胺初始劑量中值為2.5 mg/(kg·d),根據(jù)不良反應(yīng)和療效調(diào)整劑量,最大劑量不超過(guò)4.0 mg/(kg·d)。治療6個(gè)月后,51例患者(66.2%)在完全脫離輸血的情況下,Hb平均值仍維持在90 g/L以上。Yang等[20]的多中心臨床研究納入39例NTDT患者及23例TDT患者,沙利度胺平均劑量為50 mg/d(12.5~150 mg/d)。3個(gè)月后,NTDT患者的Hb由(68.0±11.0)g/L升至(97.0±19.0)g/L(P<0.001),TDT患者的Hb由(61.0±17.0)g/L升至(85.0±14.0)g/L(P<0.001),隨訪至12個(gè)月,療效持續(xù),輸血需求由(20.7±7.7)U/年降至(5.8±6.8)U/年(P<0.001)。Yassin[22]的臨床研究納入14例TDT、23例NTDT患者,沙利度胺起始劑量為3 mg/(kg·d),維持劑量為2~10 mg/(kg·d),經(jīng)過(guò)(1.7±0.7)個(gè)月治療后,NTDT患者的Hb從(78.3±10.7)g/L升至(99.6±11.1)g/L(P<0.001)。TDT患者輸血需求從(27±17.7)次/年降至(7.79±7.5)次/年(P=0.001)。一項(xiàng)羥基脲治療無(wú)效患者的臨床研究[23]表明,口服沙利度胺治療仍然有效。研究納入21例患者,12歲以下患者沙利度胺起始量為50 mg/d,治療期間的輸血需求未減少到50%以上,則劑量逐漸增加到100 mg/d,12歲以上患者沙利度胺起始量為100 mg/d。3個(gè)月后,患者的Hb從基線(65.0±10.8)g/L增至(72.0±17.4)g/L。Ren等[24]的臨床研究納入14例NTDT患者,口服沙利度胺起始劑量為50 mg/d,3個(gè)月治療后,Hb增加(25.0±18.0)g/L(P<0.001)。

    上述臨床研究結(jié)果顯示口服沙利度胺可顯著提高地貧患者的Hb水平,降低輸血需求,平均用藥劑量為50 mg/d(12.5~150 mg/d)。最長(zhǎng)觀察時(shí)間為12個(gè)月,療效持續(xù)。此外,沙利度胺的口服劑量與Hb升高的水平?jīng)]有線性關(guān)系。

    4.2 沙利度胺與其他藥物聯(lián)合用藥的臨床研究 Jain等[25]的研究將45例β-地貧患者平均分為3組,第1組口服沙利度胺50 mg/d+葉酸5 mg/d,第2組口服羥基脲10~15 mg/(kg·d)+葉酸5 mg/d,第3組口服葉酸5 mg/d,治療12個(gè)月后,第1組患者Hb由基線(70.2±7.7)g/L上升至(91.5±6.4)g/L(P<0.000 1),第2組患者Hb由基線的(68.9±11.2)g/L上升至(78.6±7.6)g/L(P=0.001),第3組Hb無(wú)顯著變化。Bhurani等[26]的沙利度胺與羥基脲聯(lián)合用藥臨床研究納入140例β-地貧患者,口服沙利度胺起始劑量為50 mg/d,可耐受情況下4周后逐漸增至100 mg/d。羥基脲初始量為20 mg/(kg·d),根據(jù)白細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)調(diào)整,6個(gè)月之后,患者Hb從(90.0±6.2)g/L增至(92.9±11.9)g/L(P<0.000 1),在接受治療的6個(gè)月內(nèi),其輸血量減少了(10.3±8.6)U(P<0.000 1)。另一項(xiàng)對(duì)沙利度胺和羥基脲聯(lián)合用藥的臨床研究[27]納入了25例β-地貧患者,沙利度胺的起始劑量為50 mg/d(體重<30 kg)或100 mg/d(體重≥30 kg),羥基脲劑量為500 mg/d。治療前Hb為(76.4±16.7)g/L,治療1、2和3個(gè)月后,Hb分別升至(85.4±17.3)g/L(P=0.010 6),(92.2±19.4)g/L(P=0.000 2)和(94.6±21.8)g/L(P=0.001 4)。

    上述臨床研究結(jié)果顯示沙利度胺與羥基脲、葉酸聯(lián)合用藥并不會(huì)改變沙利度胺的臨床療效。

    5 沙利度胺的不良反應(yīng)

    5.1 沙利度胺在治療β-地貧中出現(xiàn)的不良反應(yīng) 沙利度胺應(yīng)用中可出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng),沙利度胺單藥使用的研究[18-24]皆記錄了不良事件,包括嗜睡、眩暈、便秘、惡心等,大部分為輕度,無(wú)須干預(yù)可自行緩解,部分經(jīng)過(guò)劑量調(diào)整或停藥可緩解。值得注意的是,Li等[19]的臨床研究中出現(xiàn)2例嚴(yán)重不良事件,為中心靜脈血栓(n=1)及驚厥(n=1),并導(dǎo)致住院及停藥。此前也曾報(bào)道過(guò)1例重型β-地貧患兒因沙利度胺引起的腦卒中[28]。也有研究顯示β-地貧與血液高凝狀態(tài)有一定關(guān)聯(lián),可導(dǎo)致多個(gè)器官不同程度的血栓栓塞,在使用沙利度胺治療時(shí)有必要采取一定預(yù)防措施[29]。在沙利度胺單藥使用的研究中,Chen等[18]報(bào)告了3例次肢體麻木的不良事件,且在接受擴(kuò)展期治療并隨訪至36周以上的患者中,該不良事件發(fā)生了5例次,總發(fā)生率為5.6%。Yang等[20]報(bào)告了1例次間歇性肢體麻木的不良事件。

    目前,沙利度胺用于治療β-地貧的臨床研究時(shí)間最長(zhǎng)的僅為一年,大部分研究周期為3~6個(gè)月。而β-地貧為終身性疾病,進(jìn)一步獲取長(zhǎng)期應(yīng)用沙利度胺治療β-地貧安全性證據(jù)非常重要。

    5.2 沙利度胺在治療其他疾病中出現(xiàn)的不良反應(yīng) 長(zhǎng)期口服沙利度胺治療其他疾病的臨床研究中報(bào)告了許多不良反應(yīng),可供參考。沙利度胺最嚴(yán)重的、限制其應(yīng)用的不良反應(yīng)是其長(zhǎng)期使用導(dǎo)致的神經(jīng)病變。周?chē)窠?jīng)病變主要表現(xiàn)為手腳麻木和感覺(jué)異常,自主神經(jīng)病變主要表現(xiàn)為便秘,發(fā)生率較高,可達(dá)80%~90%[30]。沙利度胺的神經(jīng)毒性與沙利度胺的治療劑量、累積劑量及用藥時(shí)長(zhǎng)有關(guān)。Bastuji-Garin等[31]的前瞻性研究納入了135例因各類(lèi)型皮膚病接受沙利度胺治療的患者,隨訪至其停藥,或隨訪至開(kāi)始治療后至少2年,沙利度胺的劑量從≤25 mg/d到>75 mg/d不等,117例患者在2年隨訪期內(nèi)停藥,其中72例因疑似神經(jīng)病變停藥,在剩余18例隨訪超過(guò)2年的患者中,3例因疑似神經(jīng)病變停藥,其中沙利度胺使用劑量≤25 mg/d的患者未出現(xiàn)神經(jīng)病變,使用劑量>75 mg/d的患者有48%出現(xiàn)神經(jīng)病變。Bramuzzo等[32]對(duì)142例使用沙利度胺的兒童克羅恩病患者進(jìn)行了前瞻性研究,用藥周期以病情緩解為準(zhǔn),治療劑量為1.5~2.5 mg/(kg·d),定期進(jìn)行神經(jīng)傳導(dǎo)檢查。隨訪中,有103例(72.5%)患者出現(xiàn)了神經(jīng)病變,其中55例(38.7%)具有臨床特征或?yàn)樯窠?jīng)傳導(dǎo)檢查異常,38例(26.8%)為亞臨床神經(jīng)病變,10例(7%)出現(xiàn)周?chē)窠?jīng)紊亂癥狀,包括肌肉痙攣、感覺(jué)異常等。出現(xiàn)神經(jīng)病變的時(shí)間中位數(shù)為16.5個(gè)月,接受治療超過(guò)12個(gè)月和24個(gè)月的患者中,神經(jīng)病變的發(fā)生率分別為30%和64.4%,結(jié)果表明累積劑量或?yàn)樯窠?jīng)病變主要的危險(xiǎn)因素。Liew等[33]觀察了16例沙利度胺治療的6~24歲克羅恩病患者,有9例出現(xiàn)了神經(jīng)病變,出現(xiàn)神經(jīng)病變的平均用藥時(shí)間為20.8個(gè)月,平均累積劑量為63.5 g。一項(xiàng)研究[34]發(fā)現(xiàn)沙利度胺治療的14例系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者,50%的患者發(fā)生了周?chē)窠?jīng)病變,患者發(fā)生周?chē)窠?jīng)病變的時(shí)間中位數(shù)為14個(gè)月,患者的沙利度胺的起始劑量為100 mg/d,1個(gè)月后逐漸減至50 mg/d,癥狀改善后使用25~50 mg/d維持治療。Plasmati等[35]的前瞻性研究對(duì)31例多發(fā)性骨髓瘤患者進(jìn)行了4個(gè)月的沙利度胺治療觀察,劑量200 mg/d,累積劑量21 g,83.0%的患者出現(xiàn)了不同程度的神經(jīng)病變。Cavaletti等[36]的研究表明,沙利度胺的神經(jīng)毒性或與累積劑量有關(guān)聯(lián),當(dāng)沙利度胺累積劑量15~20 g時(shí)開(kāi)始出現(xiàn)神經(jīng)毒性反應(yīng),累積劑量>100 g時(shí),神經(jīng)毒性尤為顯著且嚴(yán)重。

    大劑量或長(zhǎng)期使用沙利度胺可能會(huì)導(dǎo)致較為嚴(yán)重的周?chē)窠?jīng)病變,在沙利度胺治療β-地貧的實(shí)踐中需要更多病例和更長(zhǎng)時(shí)間的觀察。

    6 展望

    越來(lái)越多的藥物臨床試驗(yàn)及研究提示沙利度胺治療β-地貧的可能性,為β-地貧的治療提供了新的希望。鑒于β-地貧需要終生用藥,沙利度胺用于治療β-地貧仍需提供更多的依據(jù),在未來(lái)研究中,以下四點(diǎn)值得關(guān)注:長(zhǎng)期使用的療效持續(xù)性及如何以最小劑量達(dá)到最好的療效;神經(jīng)毒性不良反應(yīng)與治療劑量和累積劑量的關(guān)系;其他不良反應(yīng)的發(fā)生率和嚴(yán)重程度;各種不良反應(yīng)的應(yīng)對(duì)措施。

    利益相關(guān)聲明:本文作者聲明不存在任何與本論文相關(guān)的利益沖突。

    作者貢獻(xiàn)說(shuō)明:張雅清負(fù)責(zé)文獻(xiàn)收集及論文撰寫(xiě);張新華和葉宇華負(fù)責(zé)論文閱讀修訂;盧俊麗負(fù)責(zé)選題以及論文終審。

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