黃斑櫻桃紅斑及其相關(guān)疾病的研究進展

李晶，鄒爭榮，解孝鋒

黃斑櫻桃紅斑是由黃斑中心凹與中心凹周邊視網(wǎng)膜顏色對比所形成的一種特殊的眼底表現(xiàn)，反映了黃斑區(qū)視網(wǎng)膜的病理變化。臨床上，視網(wǎng)膜中央動脈阻塞（central retinal artery occlusion，CRAO）和視網(wǎng)膜震蕩（retinal concussion，CR）所致唾液酸沉積癥、GM1神經(jīng)節(jié)苷脂沉積癥以及進行性外層視網(wǎng)膜壞死（progressive outer retinal necrosis，PORN）等疾病均可見黃斑櫻桃紅斑這一眼底表現(xiàn)。本文對此類疾病做一綜述，分析導致黃斑櫻桃紅斑的病理機制，并將其與黃斑裂孔相鑒別，以期為黃斑櫻桃紅斑及其相關(guān)疾病的診治提供思路，現(xiàn)報道如下。

1 櫻桃紅斑的發(fā)現(xiàn)及命名

最早在1881 年WAREN TAY[1]的研究中出現(xiàn)了類似櫻桃紅斑的眼底描述，且提出此種眼底表現(xiàn)與CRAO 病例有相關(guān)性。但對于這種疾病的確切性質(zhì)，WAREN TAY 并未得出結(jié)論。櫻桃紅斑這一術(shù)語的創(chuàng)立最早可見于1887 年SACHS B[2]的論文中，文中描述其中央凹呈櫻桃紅，周圍有強烈的不透明的灰白色，這種灰白色在中央凹附近最為明顯。最近，DAICH VARELA M 等[3]報告了1 例患者由于其視網(wǎng)膜色素上皮（retinal pigment epithelium，RPE）層的色素密度增加，呈現(xiàn)出較深的“櫻桃棕色”斑；另一位患者的眼底呈現(xiàn)出不清晰的櫻桃紅斑，原因為視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞（retinal ganglion cells，RGC）層隨著唾液酸沉積癥的病情發(fā)展逐漸萎縮，黃斑中心凹周圍白環(huán)褪色，導致中心凹和周邊視網(wǎng)膜的對比不明顯。因黃斑中心凹內(nèi)正常色素沉著的色調(diào)存在人種差異，OSPINA LH 等[4]認為“櫻桃紅斑”可以改名為“中央凹周圍白斑”。此種觀點更具備可信度，櫻桃紅斑只是一個病理過程，實質(zhì)是RGC 層水腫或大量沉積脂質(zhì)、神經(jīng)鞘脂質(zhì)或寡糖，導致黃斑中心凹旁視網(wǎng)膜水腫增厚，而黃斑中心凹因為無RGC 而保持透明，依舊可透見RPE 層和脈絡膜的橘紅色反光[5]。因此，稱其為“中央凹周圍白斑”或許更為恰當，但目前臨床上還是習慣以“櫻桃紅斑”命名。

2 與櫻桃紅斑相關(guān)的疾病

2.1 CRAO

CRAO 是一種由于血栓栓塞或血管痙攣引起的視網(wǎng)膜中央動脈血流中斷的眼科急癥，其后極部視網(wǎng)膜顏色灰白且水腫，表現(xiàn)為典型的櫻桃紅斑眼底[6]。MATILDE R 等[7]報告了1 例感染新型冠狀病毒肺炎的Purtscher 樣視網(wǎng)膜病變合并急性旁中心中層黃斑病變（paracentral acute middle maculopathy，PAMM）的不完全CRAO 患者，具有典型的櫻桃紅斑表現(xiàn)，該研究認為Purtscher樣視網(wǎng)膜病變是CRAO 的一種亞型，并且可能具有比完全CRAO 更好的預后視力。有研究[8]認為，使用疫苗導致血栓，或感染新型冠狀病毒肺炎激活了促血栓形成的血管內(nèi)皮微環(huán)境，并使凝血功能偏強，使得RGC 缺血、缺氧、水腫，視網(wǎng)膜灰白色混濁，形成CRAO 典型的櫻桃紅斑。ANSARI-ASTANEH MR 等[9]報告了1 例沒有血栓的CRAO 病例，患者局部注射血管收縮藥物導致血管痙攣，眼底鏡檢查中發(fā)現(xiàn)的最早跡象是櫻桃紅斑和視網(wǎng)膜混濁。OKONKWO ON 等[10]提出通過增加全身動脈血壓以增加視網(wǎng)膜中央動脈血液灌注的方法治療CRAO，該方法如果在不可逆的視網(wǎng)膜損傷之前進行，有希望恢復視網(wǎng)膜灌注并改善視覺情況。有研究[11]顯示，通過糾正視網(wǎng)膜中央動脈的低灌注，使RGC 恢復正常的生理功能，櫻桃紅斑逐漸消失。CRAO 患病時間越長，則RGC 凋亡越多，黃斑中心凹周圍視網(wǎng)膜褪色，與中心凹顏色對比不強烈，櫻桃紅斑則越不明顯。

綜上，血管痙攣或壓迫栓塞導致視網(wǎng)膜中央動脈低灌注，黃斑中心凹有額外的血流供應則保持相對透明，櫻桃紅斑的形成恰恰反映了CRAO的病理學基礎。

2.2 CR

CR 是眼球鈍性損傷造成的一種外傷性視網(wǎng)膜病變，可導致暫時或永久性視力喪失[12]。CR 由BERLIN 于1873 年首次描述，當黃斑受累時被稱為Berlin 水腫。MANSOUR AM等[13]認為，在大多數(shù)輕度至中度CR 病例中，視網(wǎng)膜沒有增厚，因此沒有視網(wǎng)膜內(nèi)水腫，Berlin 水腫用詞不當。臨床上，CR的特征表現(xiàn)為短暫的、清晰的灰白視網(wǎng)膜變色，涉及視網(wǎng)膜后極部或周邊區(qū)域，視網(wǎng)膜創(chuàng)傷性缺血，黃斑中心凹無血管區(qū)視網(wǎng)膜變薄，露出脈絡膜色澤，在周圍灰白色水腫的襯托下，呈現(xiàn)出櫻桃紅斑[14-15]。PAPAGEORGIOU E 等[16]認為，CR 的發(fā)病機制本質(zhì)上是機械性和血液動力學原因，外在沖擊力傳遞到視網(wǎng)膜血管叢和脈絡膜，引起血管源性反應，這可能會導致動脈痙攣和血流量減少。

綜上，創(chuàng)傷導致微血管的變化，視網(wǎng)膜出現(xiàn)短暫性的灰白色，是導致櫻桃紅斑的原因之一。

2.3 唾液酸沉積癥

唾液酸沉積癥是一種由編碼神經(jīng)氨酸酶-1（neuraminidase 1，NEU1）基因的突變導致的α-乙酰基神經(jīng)氨酸酶（唾液酸酶）缺乏的溶酶體貯積病，有Ⅰ型和Ⅱ型之分[17-18]。I 型唾液酸沉著癥的臨床特征包括肌陣攣、癲癇發(fā)作、共濟失調(diào)、視覺癥狀和認知障礙，這種情況也稱為櫻桃紅斑-肌陣攣綜合征[19]。CACIOTTI A 等[20]發(fā)現(xiàn)，大約30%的唾液酸沉積癥患者以視覺障礙為主要癥狀，因此建議將櫻桃紅斑視為I型唾液酸病的前驅(qū)癥狀。CAO LX 等[21]的研究顯示，88.3%的唾液酸沉積癥患者出現(xiàn)共濟失調(diào)，72.5%的患者出現(xiàn)癲癇，68.4%的患者出現(xiàn)視覺障礙；在所有報告的患者中，只有不到一半的患者眼底觀察到了黃斑櫻桃紅斑；與亞洲患者（40.7%）相比，白種人患者更容易出現(xiàn)黃斑櫻桃紅斑（61.1%），故認為櫻桃紅斑不應被列為Ⅰ型唾液酸沉積癥診斷的一個不可或缺的標志，櫻桃紅斑-肌陣攣綜合征不是合適的命名。臨床上，無櫻桃紅斑的唾液酸沉積癥患者并不罕見。NEERAJA K 等[22]報告了2例確診為遺傳性I型唾液酸病的患者，典型表現(xiàn)為進行性皮質(zhì)肌陣攣和共濟失調(diào)，但沒有觀察到櫻桃紅斑。沒有典型櫻桃紅斑表現(xiàn)的唾液酸沉積癥患者之前也有研究[17]報道，檢測到的NEU1 基因中雙等位基因的輕度突變可能是櫻桃紅斑缺失的原因。但其缺失并不能排除患唾液酸沉積癥的可能，尤其是存在其他神經(jīng)系統(tǒng)癥狀時。

綜上，唾液酸酶的缺乏導致其底物在RGC 中積聚，進而使RGC 結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，細胞增厚，變得不透明，與黃斑中心凹對比形成櫻桃紅斑。

2.4 GM1神經(jīng)節(jié)苷脂沉積癥

GM1 神經(jīng)節(jié)苷脂沉積癥是一種由半乳糖苷酶β1（galactosidase β1，GLβ1）基因突變導致溶酶體β-半乳糖苷酶（β-galactosidase，β-gal）缺乏引起的常染色體隱性遺傳疾病[23-24]，其癥狀表現(xiàn)是由中樞神經(jīng)系統(tǒng)中GM1神經(jīng)節(jié)苷脂的積聚引起的[25]。黃斑中心凹周圍環(huán)形白色苷脂沉積，稱為黃斑櫻桃紅斑，是神經(jīng)節(jié)苷脂沉積癥早期病程的特殊體征[26]，但并不見于所有GM1 神經(jīng)節(jié)苷脂沉積癥患者。NOH ES等[26]報告了1 例被誤診為幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎的GM1 神經(jīng)節(jié)苷脂沉積癥患者，患者未觀察到櫻桃紅斑，骨骼、神經(jīng)表現(xiàn)出非典型癥狀，最終在骨骼檢查后進行酶測定和基因檢測被診斷為GM1 神經(jīng)節(jié)苷脂沉積癥。GM1 神經(jīng)節(jié)苷脂沉積癥是一種罕見的疾病，相關(guān)文獻報道較少，臨床癥狀具有非特異性。目前，對該疾病的認識不足，使得診斷困難和延誤。

綜上，RGC 苷脂沉積可能會形成櫻桃紅斑，通過了解黃斑櫻桃紅斑這一特殊眼底表現(xiàn)，結(jié)合全身神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，有助于該病的鑒別和診斷，但相關(guān)證據(jù)尚不充足。

2.5 PORN

PORN 是FORSTER DJ 等[27]1990 年首次在2 名獲得性免疫缺陷綜合癥患者中發(fā)現(xiàn)的，其通常表現(xiàn)為多灶性后極部外層視網(wǎng)膜壞死，可進展為全層視網(wǎng)膜受累，并可能在晚期合并累及周邊視網(wǎng)膜，伴有輕微玻璃體炎[28]。15%～30%的PORN 患者同時出現(xiàn)黃斑受累，臨床表現(xiàn)為黃斑周圍的白色壞死視網(wǎng)膜和“櫻桃紅斑”[29]。黃斑病變的光學相干斷層掃描（optical coherence tomography，OCT）結(jié)果表現(xiàn)為視網(wǎng)膜中央凹周圍增厚、內(nèi)層視網(wǎng)膜高反射率和外層視網(wǎng)膜水腫[30]。DUTTA MAJUMDER P 等[31]報告的病例黃斑區(qū)呈現(xiàn)偽櫻桃紅斑，OCT 顯示其實質(zhì)為黃斑水腫，這可能代表了一種介于急性視網(wǎng)膜壞死和PORN 的臨床表現(xiàn)之間的壞死性病毒性視網(wǎng)膜病變。

綜上，當眼底出現(xiàn)櫻桃紅斑時，并不能確切診斷為黃斑櫻桃紅斑，黃斑出血和水腫亦有可能呈現(xiàn)為黃斑櫻桃紅斑，應配合OCT進行鑒別。

2.6 其他疾病

在其他的疾病中也有發(fā)現(xiàn)黃斑櫻桃紅斑的案例，ALZEBAIDI S等[32]首次報道了在1例進行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥（familial intrahepatic cholestasis，F(xiàn)IC）患者的眼底黃斑區(qū)發(fā)現(xiàn)櫻桃紅斑，這可能是FIC 基因在多種組織中表達的結(jié)果，有待進一步驗證。MALCOLM J MCKELLAR 等[33]報告了1 例甲醇中毒導致偽櫻桃紅斑的案例，該研究不認為觀察到的“偽櫻桃紅斑”反映了RGC 的功能障礙，并提出其由彌漫性視網(wǎng)膜外部水腫而產(chǎn)生。

3 櫻桃紅斑的病理機制

3.1 RGC水腫

CR 所致視網(wǎng)膜創(chuàng)傷性缺血，或CRAO 導致中央動脈低灌注，使RGC 缺血、缺氧發(fā)生水腫，視網(wǎng)膜因內(nèi)水腫出現(xiàn)灰白色混濁，黃斑中心凹因其結(jié)構(gòu)的特異性—無RGC 和額外的血液供應，使其保持正常顏色，故而對比形成櫻桃紅斑[34-35]。

3.2 RGC貯積代謝性物質(zhì)

RGC 大量沉積脂質(zhì)、神經(jīng)鞘脂質(zhì)或寡糖等代謝物質(zhì)，使得細胞增厚，變得不透明，黃斑中心凹無RGC而保持透明[36]。這種眼底表現(xiàn)亦可見于Sandhoff?。℅M2 II型）、Tay-Sachs?。℅MⅡ型）、神經(jīng)節(jié)苷脂病GM2 III 型和GM1 I 型、尼曼-匹克病、唾液酸沉積癥I 型和II 型、黏脂貯積癥Ⅰ型、法伯病和異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良[37]。

4 櫻桃紅斑的鑒別診斷

櫻桃紅斑的眼底圖片上黃斑區(qū)呈現(xiàn)櫻桃紅色，但此表現(xiàn)并不能準確診斷為櫻桃紅斑病變，如黃斑裂孔眼底表現(xiàn)易與其混淆。DAICH VARELA M 等[3]認為OCT 觀察視網(wǎng)膜內(nèi)反射率可能是監(jiān)測視網(wǎng)膜內(nèi)基質(zhì)負荷的敏感且有用的工具，在櫻桃紅斑中表現(xiàn)為黃斑周圍增厚、內(nèi)層視網(wǎng)膜高反射率[34]。

黃斑裂孔是一種常見的黃斑疾病，其形成與血管密度的發(fā)展有關(guān)[38]。有研究[39]認為，黃斑孔中的Müller 細胞增殖導致黃斑中心凹中的切線牽引，黃斑中心凹前的玻璃體切線方向牽拉是特發(fā)性黃斑裂孔形成的主要原因。OCT 可提供黃斑裂孔及其深部的視網(wǎng)膜切面特征，黃斑裂孔表現(xiàn)為視網(wǎng)膜組織全層或部分缺損，這是與黃斑櫻桃紅斑的典型區(qū)別。

5 小結(jié)

黃斑櫻桃紅斑是由黃斑中心凹周圍呈灰白色混濁的視網(wǎng)膜，與正常的黃斑中心凹形成對比所產(chǎn)生的一種病理表現(xiàn)，往往是在對其他疾病進行眼底影像學檢查發(fā)現(xiàn)的，如唾液酸沉積癥、GM1 神經(jīng)節(jié)苷脂沉積癥等基因缺陷病，通常就診于內(nèi)科。因為病理改變在黃斑區(qū)，故對于視力的影響較大，可隨相關(guān)疾病的發(fā)展而變化[40]。積極治療原發(fā)病，有望改變櫻桃紅斑。通過對黃斑櫻桃紅斑的由來、相關(guān)疾病研究、機制研究和鑒別診斷等進行綜合，可對黃斑櫻桃紅斑進一步認識，在臨床診療中有一定的價值。