IFT140雜合突變導(dǎo)致Mainzer-Saldino 綜合征患兒一例

楊岳云,李春陽,師志敏,穆郁

病例資料患兒,男,10個(gè)月,系試管嬰兒,否認(rèn)生后窒息史,Apgar評分均10分。既往出生4 d因黃疸于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院治療,查肌酐波動(dòng)于107.4～132.4 umol/L肝功能示r-GT530 U/L,后監(jiān)測肌酐波動(dòng)于42～100 umol/L,肝功能示r-GT 131～318 U/L。父母體健,否認(rèn)家族遺傳史。

體格檢查:患兒神清,精神反應(yīng)可。顱骨無畸形,囟門及顱縫未見早閉,胸廓對稱無畸形,腹軟不脹,肝脾肋下未及,四肢活動(dòng)正常,各手指略顯短粗,左手通貫掌,下肢無畸形。神經(jīng)查體陰性。身高體重略低于同齡兒童,尚不能獨(dú)坐。眼底檢查:雙側(cè)后極部視網(wǎng)膜顏色變淡。

化驗(yàn)室檢查:Cr 76 umol/L(參考范圍13～33),ALT 49 U/L(參考范圍8～71),AST 93 U/L(參考范圍21～80),r-GT 131 U/L(參考范圍6～31)。

影像學(xué)檢查:左手X線正位示諸指掌骨不成比例縮短,見錐形骨骺(圖1、2);胸部X線仰臥位前后式示雙肺紋理增重,雙側(cè)肋骨前端略膨大(圖3);胸部CT平掃骨窗示雙側(cè)肋骨前端略膨大(圖4、5);骨盆X線正位示雙側(cè)髖臼可見骨刺樣突起,呈“三叉戟樣”改變,雙側(cè)股骨頸略顯短小(圖6)。腹部MRI示肝脾形態(tài)飽滿,邊緣欠規(guī)整,雙腎形態(tài)信號未見明顯異常。

高通量基因測序結(jié)果:患兒IFT140基因存在兩個(gè)變異。致病性雜合的變異:C .902+1G>A ,遺傳自母親;致病性雜合的變異:C.874 G>A,遺傳自父親。

討論Mainzer-Saldino綜合征(Mainzer-Saldino Syndrome,MSS)是一種及其罕見的常染色體隱性遺傳病,為骨骼纖毛病的一種,1970年Mainzer等[1]首次報(bào)道,已知是由IFT140或IFT172基因突變引起的[2]。編碼蛋白IFT 140是IFT-A(負(fù)責(zé)纖毛逆行運(yùn)輸)的核心成分,IFT140功能障礙將導(dǎo)致纖毛變短,纖毛逆行運(yùn)輸受阻,從而導(dǎo)致多種纖毛功能障礙[3]。

骨骼纖毛病臨床表型復(fù)雜,可存在共同的骨骼變化(短肋骨、錐形骨骺短指癥、股骨近端和肱骨近端的骨骺過早骨化等)及骨外異常(視網(wǎng)膜病變、小腦畸形、肝腎囊腫等)[4],但幾乎所有 MSS 患兒都具有視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良、慢性腎功能不全和手指骨骨骺錐形改變的臨床特點(diǎn)[5]。多數(shù)患兒以視力異常為首發(fā)癥狀。Perrault[6]研究發(fā)現(xiàn)6名存在IFT140突變的患兒均于4歲前出現(xiàn)嚴(yán)重視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良。慢性腎臟疾病多為少年型腎單位腎癆,CT及MRI檢查腎臟可表現(xiàn)為正?；蚱に栀|(zhì)分界不清[7]。本病例患兒持續(xù)腎功能不全,雙眼視網(wǎng)膜顏色變淡,指掌骨錐形骨骺,結(jié)合高通量基因測序結(jié)果,MSS的診斷成立。

MSS原發(fā)性骨骼異常表現(xiàn)為軟骨骨化不良,X線檢查是其重要診斷方法,最主要的X線征象為手指骨的錐形骨骺,錐形骨骺并非MSS獨(dú)有的影像學(xué)特征,可見于正常兒童,但主要發(fā)生于趾骨,也多見于其他骨骼纖毛病,不同骨骼纖毛病之間具有重疊的臨床和放射學(xué)特征,同時(shí)又存在微小的放射學(xué)差異。當(dāng)軟骨骨化不良累及肋骨、髖骨時(shí),MSS患兒還可出現(xiàn)肋骨短小、髖臼骨刺樣突起(三叉戟樣髖臼),而這也是另外一種骨骼纖毛病Jeune綜合征(又稱窒息性胸廓發(fā)育不良,asphyxiating thoracic dysplasia,ATD)的影像學(xué)特點(diǎn),有學(xué)者認(rèn)為MSS是一種ATD等位基因紊亂,共享IFT172和IFT140突變[8],ATD標(biāo)志為肋骨嚴(yán)重縮短和狹窄的“鐘形”胸廓,由于胸廓生長受限較重,多導(dǎo)致頻繁窒息造成圍產(chǎn)期死亡,而MSS肋骨異常程度較輕,為非致命性改變,故可與之鑒別。Geoffroy[9]通過對比11名IFT140突變的MSS患兒發(fā)現(xiàn)1名患兒有與Sensenbrenner綜合征相似的顱縫早閉,但Sensenbrenner綜合征手指骨錐形骨骺多伴嚴(yán)重短指畸形,而MSS短指畸形較輕,另外Sensenbrenner綜合征還多有毛發(fā)稀疏、牙齒缺失等臨床表現(xiàn)。同樣具有錐形骨骺、短肋、三叉戟樣髖臼的還有Ellis-van Creveld綜合征,與MSS不同的是Ellis-van Creveld綜合征常伴多指畸形,且高達(dá)60%的患兒存在房室間隔缺損或房間隔缺損[10],腕關(guān)節(jié)頭狀骨鉤骨融合是其另一個(gè)獨(dú)特的放射學(xué)特征。因此我們可以看出綜合分析臨床和放射學(xué)表現(xiàn)對于MSS的鑒別診斷尤為重要。

MSS臨床表現(xiàn)具有隱匿性,當(dāng)發(fā)育遲緩患兒出現(xiàn)特征性的指骨骨骺改變時(shí)應(yīng)積極完善相關(guān)影像學(xué)檢查,并對疑似患兒及時(shí)進(jìn)行基因檢測有助于臨床早期明確診斷、指導(dǎo)治療和遺傳咨詢。