基于CT及MRI影像組學在卵巢癌中的研究

陳薈竹,汪昕蓉,寧剛

卵巢癌是女性常見的生殖系統(tǒng)惡性腫瘤,上皮性卵巢癌(epithelial ovarian cancer,EOC)占所有卵巢惡性腫瘤的90%以上[1,2]。EOC具有多種病理類型,據(jù)組織學、分子遺傳學及免疫表型改變將其分為5種類型[3,4],包括高級別漿液性卵巢癌(high-grade serous ovarian cancer,HGSOC)、透明細胞腺癌、子宮內膜樣腺癌、粘液腺癌以及低級別漿液性腺癌。不同亞型上皮性卵巢癌的診斷、治療反應和疾病轉歸各有差異,術前精準預測卵巢癌的組織分型、分期、轉移及預后對臨床決策具有重要意義。

超聲、CT及MRI是常用的影像學檢查方法,現(xiàn)已廣泛用于卵巢腫瘤的術前診斷及術后評估,但這些傳統(tǒng)影像學診斷方法很大程度取決于影像科醫(yī)生的臨床經驗,缺乏一定的客觀性[5]。傳統(tǒng)影像學檢查僅能反應圖像的宏觀特征,而忽略了大量肉眼無法識別的腫瘤內部紋理特征[6]。因此,臨床醫(yī)生并不能從傳統(tǒng)影像學方法中獲取更多與卵巢癌診療及預后相關的有用信息。

影像組學是從可視化影像圖像中提取大量圖像內部的形狀、紋理等特征并轉化為定量數(shù)據(jù)用來分析疾病,比傳統(tǒng)影像學檢查更具客觀性和可重復性等優(yōu)勢,從而為臨床診療提供了一種新的評估方法[5]。

本文主要對影像組學在卵巢癌中的研究進展、挑戰(zhàn)及前景等方面進行綜述。

影像組學方法

影像組學是2012年由Lambin等首次提出[7],是一項新型的影像學統(tǒng)計技術。通過計算機軟件從可視化影像圖像中提取大量內部特征,轉化為可用于定量分析的數(shù)據(jù),再基于機器學習或統(tǒng)計學方法,篩選出與疾病高度相關的影像組學特征,然后進行后續(xù)數(shù)據(jù)分析,主要用于腫瘤的診斷、分期、病理分級、療效及預后評估等,從而指導并優(yōu)化臨床決策。影像組學分析的流程主要包括:圖像采集、預處理及腫瘤分割、特征提取及篩選、模型建立與臨床應用[8]。

影像組學在卵巢癌中的研究

1.卵巢癌的診斷與分型

2004年Shih等依據(jù)臨床、組織病理學和分子遺傳學的研究對EOC提出了“二元論模型”理論[9],將其分為Type Ⅰ型和Type Ⅱ型[10]。目前針對這兩種類型卵巢癌的鑒別大部分集中在MRI影像組學的研究上。Zhang等[11]基于MRI影像組學方法鑒別卵巢腫瘤的良惡性和Type Ⅰ型和Type Ⅱ型腫瘤,結果顯示在留一法(leave-one-out cross validation,LOOCV)和內部驗證法中均表現(xiàn)出良好診斷效能(在鑒別卵巢良惡性腫瘤中的AUC分別為0.9和0.87,Type Ⅰ型和Type Ⅱ型腫瘤中的AUC分別為0.93和0.84),并且在這兩種分類任務中,Low-high-high short-run high gray-level emphasis、Low-low-high variance以及eccentricity特征表現(xiàn)最好。Jian等[12]在多中心回顧性研究中定量提取T2WI-FS、DWI、ADC和CE-T1WI組學特征,并建立聯(lián)合放射組學模型,結果顯示聯(lián)合放射組學模型在內部驗證和外部驗證中的診斷效能均優(yōu)于4種單參數(shù)放射組學模型(AUC分別為0.806和0.847)。Qian等[13]也通過定量提取T2WI、DWI、ADC和DCE的MRI組學特征,并建立傳統(tǒng)模型和聯(lián)合放射組學模型,結果顯示這兩種模型在鑒別Type Ⅰ型和Type Ⅱ型腫瘤的AUC分別為0.96,而且聯(lián)合放射組學模型在早期疾病中有更好的診斷效能。通過上述研究結果顯示基于MRI影像組學方法在鑒別術前上皮性卵巢癌Type Ⅰ型和Type Ⅱ型中具有較好的診斷效能。此外,影像組學在卵巢良惡性腫瘤診斷及鑒別診斷中也具有一定診斷價值。Song等[14]從動態(tài)對比增強MRI藥代動力學方法中提取放射組學特征構建2級和3級分類預測任務用于鑒別良性、交界性及惡性卵巢癌,結果顯示2級分類預測任務中良性vs交界性、良性vs惡性、交界性vs惡性的AUC值分別為0.899、0.865和0.893,3級分類預測任務中AUC值分別為0.893、0.944和0.891,說明基于MRI動態(tài)增強藥代動力學的組學方法在鑒別良性、交界性和惡性卵巢癌方面具有較高的診斷效能。此外,多個研究者[15-17]通過基于CT放射組學特征聯(lián)合臨床特征構建成列線圖(nomogram)分別用于鑒別原發(fā)性卵巢癌和轉移性卵巢癌、上皮性卵巢癌與非上皮性卵巢癌以及交界性漿液性卵巢腫瘤和漿液性卵巢癌,結果均顯示影像組學方法具有較高的診斷效能。因此,基于MRI及CT影像組學方法不僅可用于鑒別卵巢癌的組織學分型,而且還可用于卵巢良惡性腫瘤的診斷與鑒別。

2.卵巢癌術后復發(fā)的預測

HGSOC是上皮性卵巢癌中最常見且容易復發(fā)的組織亞型。國際婦產科學聯(lián)合會(International Federation of Gynecology and Obstetrics,FIGO)分期晚期患者(FIGOⅢ期或Ⅳ期)的總復發(fā)率約為60%～80%,早期患者(FIGOⅠ期或Ⅱ期)的總復發(fā)率約為20%～25%[18]。文獻報道[19,20]卵巢癌復發(fā)的中位時間約為18個月。Lu等[21]通過無監(jiān)督學習,將提取的4個放射組學特征的加權總和作為腫瘤預后指標(RPV),同時將RPV加入臨床預后指標(分期、年齡、和術后殘留病)中,結果顯示3個數(shù)據(jù)集中一致性指數(shù)(C-index)都得到不同程度的升高,訓練集從0.658到0.739,內部驗證集從0.659到0.679,獨立的外部驗證集從0.549到0.690。Wei等[22]經最小絕對收縮和選擇算子(least absolute shrinkage and selection operator,LASSO)選擇4個與復發(fā)密切相關的放射組學特征,然后建立Cox模型預測晚期HGSOC患者18個月內和3年內的復發(fā)風險,訓練集、內部驗證集和獨立外部驗證集18個月內的放射組學特征預測準確率分別為82.4%、77.3%和79.7%,3年內分別為83.4%、82%和70%,并將放射組學特征與年齡、FIGO分期、術前和術后CA125、殘余腫瘤及是否絕經等臨床指標相結合構建成放射組學nomogram分別預測高級別漿液性卵巢癌患者術后18個月(84.1%)和3年的復發(fā)風險(88.9%)。Chen等[23]通過支持向量機方法篩選了7個與腫瘤復發(fā)密切相關的CT組學特征,并構建臨床模型、單純組學模型和聯(lián)合模型預測腫瘤早期復發(fā)的準確性,結果顯示聯(lián)合模型的預測效能明顯高于臨床模型和單純組學模型。這些研究說明CT放射組學特征可以用于輔助臨床特征提高腫瘤早期復發(fā)的預測能力。此外,也有學者通過系統(tǒng)回顧文獻的方式分析CT放射組學特征在預測卵巢癌患者總生存期和無進展生存期方面的價值,發(fā)現(xiàn)放射組學模型可作為卵巢癌患者生存分析的預測指標[24]。以上多項研究顯示CT放射組學特征可協(xié)助臨床指標用于預測患者術后的早期復發(fā)。

3.卵巢癌術后殘留與患者生存期

手術中有無殘余腫瘤是HGSOC最重要的預后因素,有研究已證明殘留腫瘤程度與患者生存之間呈負相關系。Rizzo等[25]使用分層聚類方法將這些特征分組成簇,通過卡方檢驗評估每個聚類代表的放射組學特征與殘余腫瘤和術后12個月內疾病進展的相關性,結果顯示F2-Shape/Compactness1,F1- GrayLevelCooccurenceMatrix25/0-1InformationMeasureCorr 2,F1-GrayLevelCooccurenceMatrix25/-333-1Inverse Variance與術后腫瘤殘余風險高有關,GrayLevelRunLengthMatrix25/-333RunPercentage,F2 shape/Max3DDiameter和F1-GrayLevelCooccurenceMatrix 25/45-1InverseVariance與術后12個月內疾病進展的風險高有關,而且在預測術后12個月內疾病進展方面,放射組學模型明顯優(yōu)于臨床模型。Vargas等[26]用組學方法評估HGSOC多個轉移灶的CT組學特征與臨床結果的相關性,研究表明站點間相似熵(inter-site similarity entropy,SE)、相似水平聚類陰影(similarity level cluster shade,SCS)及站點間相似水平聚類突出度(inter-site similarity level cluster prominence,SCP) 與較短的生存時間相關。與手術不完全切除患者相比,手術完全切除患者的站點間聚類方差(inter-site cluster variance,SCV)、SCS和SCP顯著降低,說明異質性越低,腫瘤越容易完全切除。因此,放射組學定量指標可通過空間位點間異質性來預測HGSOC患者的預后。Meier等[27]擴大樣本量,采用與Vargas等相似的方法評估位點間紋理異質性參數(shù)與生存率和乳腺癌易感基因(breast cancer susceptibility gene,BRCA)突變狀態(tài)之間的關系,結果表明高SCV和SCP與短的無進展生存期有關,高SE與低生存率有關,在BRAC陰性患者中高SCV、SCP和SE值與手術不完全切除狀態(tài)有顯著相關,但在BRAC陽性患者中無相關。以上這些研究雖然都是小樣本,但均說明放射組學方法可作為一種無創(chuàng)方法用于預測術中有無腫瘤殘余,從而輔助臨床醫(yī)生制訂個性化治療方案,提高治療效果。

4.卵巢癌分子生物學機制預測

HGSOC依據(jù)分子分型可以分為4類,其中間質型的預后較差,這也是高級別漿液性卵巢癌患者對治療反應和預后結局不同的原因[28]。臨床上確認患者的分子分型不僅檢測成本高,而且耗時,因此需要一種無創(chuàng)且經濟有效的方法來預測患者的分子分型,指導臨床對患者進行個性化治療。Lu等[21]通過機器學習提取4個與總生存顯著相關的CT組學特征,并通過加權總和為每個腫瘤患者提供一個放射組學預后指標(RPV),與現(xiàn)有預后指標(如CA125和轉錄組的分子亞型)相比,RPV預測預后的效能更高,而且高RPV與原發(fā)性化療耐藥、無進展生存期短和手術效果差有顯著相關。分子生物學方面RPV與基質標志物纖維連接蛋白水平呈正相關,即高RPV與高比例的腫瘤相關基質細胞有關,低腫瘤細胞含量與高間質含量成反比,此外,DNA損傷反應(DNA damage response,DDR)在低RPV的腫瘤中被激活。上述這些研究表明影像組學特征不僅可以作為預后指標,還可以用于指導臨床進行個性化治療,比如低RPV的患者可能受益于DDR抑制劑(PARPi)和免疫治療(antiPD1/PDL1)。

5.卵巢癌術前淋巴結轉移預測

淋巴結狀態(tài)對EOC患者FIGO分期具有重要影響。Ⅲ-Ⅳ期高級別漿液性卵巢癌患者的淋巴結轉移率高達75%,Ⅰ-Ⅱ期患者的淋巴結轉移率約25%[29,30]。Chen等[31]通過CT影像組學方法提取了與淋巴結轉移相關的9個組學特征并構建成單純組學模型,并與傳統(tǒng)CT報告的淋巴結狀態(tài)模型進行比較,發(fā)現(xiàn)兩者的診斷效能無統(tǒng)計學差異,內部驗證集中的AUC分別為0.753和0.717,但是將這兩者聯(lián)合構建成放射組學nomogram后其診斷效能明顯提高,訓練集和內部驗證集的AUC分別為0.821和0.843,而且該模型在CT報告淋巴結陰性組中也表現(xiàn)出了較好的預測效能(平均AUC=0.82),說明放射組學可以用于提高臨床診斷高級別漿液性卵巢癌淋巴結轉移的準確性。

6.卵巢癌BRCA基因預測

乳腺癌易感基因(breast cancer susceptibility gene,BRCA)包括BRCA1和BRCA2,是重要的抑癌基因,其編碼產物參與DNA損傷同源性重組修復,BRCA1/2基因突變起源于生殖細胞,顯著增加乳腺癌、卵巢癌以及其他相關腫瘤的發(fā)病風險。BRCA1/2基因突變型卵巢癌患者對鉑類藥物敏感,無進展生存期較高,預后較好。Liu等[32]基于增強CT圖像的二維和三維放射組學模型預測EOC患者BRCA基因突變的診斷價值,發(fā)現(xiàn)二維、三維以及二維+三維聯(lián)合模型在驗證集中預測BRCA基因突變的AUC值分別為0.78、0.75和0.82,說明這3種放射組學模型均能較好的預測BRCA基因突變。此外,在一項多中心大數(shù)據(jù)研究中[33]基于CT放射組學和深度學習的方法預測BRCA基因突變,發(fā)現(xiàn)CT放射組學模型和深度學習模型的預測效能較低,AUC值分別為0.46～0.59和0.48～0.50,但是將臨床指標加入放射組學模型后預測效能得到顯著提高,AUC值為0.74,這一項研究也強調了放射組學研究需要標準化以及多中心外部驗證的必要性。

7.卵巢癌術前預測腹膜種植轉移

腹膜種植轉移是卵巢癌的主要轉移方式,腹膜種植轉移的早期診斷對于提高卵巢癌術前分期準確性和指導個性化治療具有重要意義,也是評估預后的重要因素。Ai等[34]研究發(fā)現(xiàn)術前CT組學特征或者CT組學特征聯(lián)合臨床特征在預測卵巢癌患者發(fā)生轉移(腹膜種植轉移、淋巴結轉移、直接浸潤等)中具有較高的診斷效能,術前CT組學特征模型、臨床模型和聯(lián)合模型的AUC值分別為0.82、0.83和0.86。此外,也有多位學者通過基于多序列、多參數(shù)MRI組學特征構建成列線圖(nomogram)用于術前預測卵巢癌患者腹膜種植轉移,結果顯示MRI組學特征可作為術前預測卵巢癌患者腹膜種植轉移的有效定量方法,且在預測卵巢癌腹膜種植轉移上具有較好的診斷效能[35,36]。

8.卵巢癌術前預測化療藥物反應

卵巢癌的標準治療方案是全面分期手術或腫瘤細胞減滅術后再輔以鉑類化療藥物治療,大多數(shù)患者對該藥物反應良好,但是大約15%的患者會對鉑類化療藥物產生初始耐藥性并在6個月內出現(xiàn)復發(fā)。Yi等[37]通過構建機器學習聯(lián)合基因組(人硫酸脂酶1的單核苷酸多態(tài)性)數(shù)據(jù)模型,以及基于治療前CT圖像的放射組學模型預測卵巢癌治療的鉑賴藥性,發(fā)現(xiàn)機器學習聯(lián)合臨床病理、CT組學特征及基因組數(shù)據(jù)具有較高的診斷效能,AUC值在訓練集和驗證集中分別為0.993和0.967,說明基于CT放射組學特征結合基因組數(shù)據(jù)模型有助于預測卵巢癌治療中的鉑耐藥。另一項研究[38]以化療反應評分作為金標準,通過CT放射組學方法預測HGSOC患者初始新輔助化療后(NACT)的反應,結果顯示CT放射組學不僅可以及時無創(chuàng)的預測新輔助化療后的反應,而且將放射組學特征添加到體積測量中,還可以提高預測模型的診斷效能,并且在外部測試集中具有魯棒性。因此,影像組學方法在卵巢癌術前預測化療藥物反應方面具有一定的診斷價值。

影像組學在卵巢癌研究中挑戰(zhàn)與前景

影像組學是一種新興方法,已廣泛應用于很多腫瘤的研究中,特別是肺癌,但是在卵巢腫瘤研究領域中仍然處于初步階段。目前影像組學研究仍然面臨很多問題,首先是缺乏標準化[39,40],如在不同的研究中掃描機器及其參數(shù)、病灶的分割方式及組學特征提取過程是存在差異的[39],很難比較和重現(xiàn)結果,因此,在將來的研究中對影像組學分析的每個步驟制定標準化方案,從而獲得標準化的組學特征[39]才會得到客觀的結果,增加各研究之間可比性,更有利于影像組學方法在臨床實踐中的應用[39]。其次,由于卵巢腫瘤的病理類型多,生長迅速,很多腫瘤體積大、形態(tài)不規(guī)則、成分多變、伴大量腹水及種植轉移灶,所以手動勾畫ROI不僅耗時、費力,而且存在觀察者間差異,因此,目前有待開發(fā)一種能夠精準地半自動化及自動化分割整個腫瘤的軟件[39]。此外,影像組學方法在卵巢腫瘤研究中的主要研究對象是以上皮性卵巢癌中的高級別漿液性卵巢癌為主,而其他類型如性索間質腫瘤及生殖細胞腫瘤的研究幾乎沒有,雖然這些腫瘤的發(fā)病率不高,但是這些類型腫瘤的發(fā)病年齡較早,有些組織類型惡性程度高,轉移早,復發(fā)快[41],因此有待影像組學方法提出新的診療思路。

影像組學是一種新型且無創(chuàng)的方法,將影像組學特征與分子生物學、病理學及臨床信息相結合,可為卵巢腫瘤的診斷、治療和隨訪提供更多的有效信息。臨床應用方面影像組學特征不僅可作為預后指標,還可用于指導臨床進行個性化治療。隨著將來影像組學標準化方法的制定,組學特征提取的質量增高,研究結果也會越準確,可增加各研究之間的可比性和重現(xiàn)性,實現(xiàn)數(shù)據(jù)共享,為卵巢腫瘤精準化治療提供更有力的支持。