腹腔內(nèi)臟脂肪在腎細(xì)胞癌生物侵襲性及預(yù)后評(píng)估中的研究

劉渝,李勇,陳茜,唐銘悅,楊陽(yáng),鄔穎華

腎癌是常見的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤之一,男性約占所有確診腫瘤的5%,女性約為3%[1]。自20世紀(jì)70年代以來(lái),全球腎癌發(fā)病率持續(xù)上升,大多數(shù)國(guó)家的平均年增長(zhǎng)率為2%～3%[2]。近年來(lái),我國(guó)農(nóng)村地區(qū)腎癌發(fā)病率也顯著升高,一項(xiàng)針對(duì)《中國(guó)腫瘤登記年報(bào)》2005年～2015年數(shù)據(jù)分析表明2015年我國(guó)農(nóng)村腎癌粗發(fā)病率為2.74/10萬(wàn),較2005年上升140.4%[3]。此外,我國(guó)腎癌死亡率也呈上升趨勢(shì)。據(jù)統(tǒng)計(jì)1990年～2019年中國(guó)腎癌死亡率以平均每年2.04%的速度波動(dòng)上升[4]。目前,腎細(xì)胞癌(renal cell carcinoma,RCC)的病因及具體生物學(xué)機(jī)制未明,文獻(xiàn)表明吸煙、肥胖、高血壓及慢性腎臟疾病是公認(rèn)的RCC 4大危險(xiǎn)因素,肥胖在RCC發(fā)生發(fā)展中至關(guān)重要[1]。同時(shí),近年來(lái)研究表明腹腔內(nèi)臟脂肪在輔助RCC生物侵襲性及預(yù)后評(píng)估中發(fā)揮重要作用?，F(xiàn)將腹腔內(nèi)臟脂肪在RCC生物侵襲性及其預(yù)后評(píng)估中的作用綜述如下。

脂肪組織及其與疾病的關(guān)系

人體脂肪分為皮下脂肪(subcutaneous adipose tissue,SAT)與內(nèi)臟脂肪(visceral adipose tissue,VAT),SAT約占體內(nèi)脂肪的80%,VAT存在性別差異,男性約占10%～20%,女性約占5%～8%[5]。脂肪組織是一種動(dòng)態(tài)的細(xì)胞復(fù)合體,含有脂肪細(xì)胞、血管、神經(jīng)結(jié)構(gòu)、前脂肪細(xì)胞及免疫細(xì)胞等[6],可通過內(nèi)分泌和旁分泌參與維持人體局部和整體的內(nèi)穩(wěn)態(tài),并影響某些疾病的發(fā)生如脂肪組織與糖尿病、高血壓、缺血性冠狀動(dòng)脈疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[7]。同時(shí),在疾病進(jìn)展方面脂肪組織也起著重要作用。李等[8]發(fā)現(xiàn)股四頭肌脂肪墊和股前脂肪墊形態(tài)和磁共振信號(hào)特征可能影響膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的發(fā)展。范等[9]通過對(duì)胰周脂肪進(jìn)行紋理分析成功預(yù)測(cè)了早期急性胰腺炎的病情進(jìn)展。

此外,脂肪細(xì)胞分泌脂肪因子、炎癥細(xì)胞因子及腫瘤壞死因子等多種生物介質(zhì)[10],肥胖可使其功能失調(diào)、分泌紊亂,進(jìn)而影響RCC發(fā)生發(fā)展[11,12]。脂聯(lián)素是一種由白色脂肪組織分泌的30-kD蛋白,具有胰島素增敏、抗炎、抗動(dòng)脈粥樣硬化和抗癌特性[13],而腹腔VAT增加可能會(huì)降低其表達(dá),促進(jìn)腎透明細(xì)胞癌(clear cell renal cell carcinoma,ccRCC)的發(fā)生[14,15]。此外,DDX11 mRNA在侵襲性ccRCC中顯著表達(dá)[16],且與腹腔VAT含量呈反比,通過對(duì)腹腔VAT的測(cè)量可準(zhǔn)確預(yù)測(cè)ccRCC的侵襲性[17]。ccRCC中大量表達(dá)的CD36 mRNA基因可能影響脂肪代謝使VAT%[VAT/(VAT+SAT)×100%]增加,進(jìn)而影響ccRCC的發(fā)生發(fā)展[18]。Wang、Hu等[19,20]研究認(rèn)為腹腔VAT在RCC亞型及組織學(xué)分級(jí)的影像診斷中發(fā)揮重要作用。早期RCC以手術(shù)治療為主,超重和肥胖患者具有顯著的預(yù)后優(yōu)勢(shì)[21]。研究表明腹腔VAT是RCC術(shù)后預(yù)后的重要因素之一[22],并與轉(zhuǎn)移性RCC靶向治療及其預(yù)后有關(guān)[23]。

腹腔內(nèi)臟脂肪含量的測(cè)量方法

目前,腹腔VAT測(cè)量的主要方法有:人體測(cè)量法、三維人體掃描、生物電阻抗分析、超聲波測(cè)量、雙能X線測(cè)量、計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)和磁共振(MRI)成像測(cè)量,但僅CT和MRI可直接測(cè)量腹腔VAT含量[24]。其通過將薄層CT圖像導(dǎo)入軟件中以設(shè)定的CT值自動(dòng)確定腹腔內(nèi)臟脂肪組織范圍,并計(jì)算其體積直觀反映腹腔VAT的分布情況[25]。

但鑒于腹腔內(nèi)臟脂肪總體含量的測(cè)量條件較為苛刻,有學(xué)者嘗試改進(jìn)其測(cè)量方法。Furukawa等[26]運(yùn)用0.5mm層厚的薄層CT將人體從肝臟頂部到骨盆底部進(jìn)行掃描,發(fā)現(xiàn)在臍水平上測(cè)量的腹腔內(nèi)臟脂肪面積(visceral fat area,VFA)與腹腔內(nèi)臟脂肪體積之間有很強(qiáng)的相關(guān)性。類似地Cheng等[25]研究表明從T12/L1到L5/S1椎間隙及臍水平上測(cè)量的腹部皮下脂肪面積(subcutaneous fat area,SFA)及內(nèi)臟脂肪面積與其各自的體積高度相關(guān)(r=0.89～0.98)?；谝陨涎芯扛骨荒毑縑FA值能夠準(zhǔn)確反映VAT含量,簡(jiǎn)化了VAT測(cè)量,為腹腔VAT定量評(píng)估奠定了重要基礎(chǔ)。

腹腔內(nèi)臟脂肪在腎細(xì)胞癌生物侵襲性評(píng)估中的作用

腹腔VAT與RCC的發(fā)生發(fā)展關(guān)系緊密且研究表明腹腔VAT在RCC病理分型及組織學(xué)分級(jí)診斷中具有重要意義。Zhu等[27]運(yùn)用術(shù)前VAT%評(píng)估cT1a期RCC組織學(xué)分級(jí)的研究表明,VAT的增加與更高的Fuhrman分級(jí)密切相關(guān)。類似地Keehn等[28]研究也表明高VFA的小腎細(xì)胞癌患者具有更高的Fuhrman分級(jí),同時(shí),VFA越高術(shù)前腎功能越差。此外,VAT與RCC病理亞型相關(guān)。Wang等[19]一項(xiàng)多中心研究發(fā)現(xiàn)VFA每增加10 cm2,ccRCC的概率增加6%。類似地翁等[29]測(cè)量了212例RCC患者術(shù)前VFA、SFA、PFA(腎周脂肪面積)及PFA%[PFA/(VFA+SFA)×100%],發(fā)現(xiàn)ccRCC患者VFA高于其它病理亞型,且高PFA%預(yù)示著更高的Fuhrman分級(jí)。Liu等[30]分析了191例ccRCC與乏脂性腎血管平滑肌脂肪瘤患者的身體成分,發(fā)現(xiàn)較高的VFA是識(shí)別ccRCC最有效的指標(biāo),截?cái)嘀禐?9.99 cm2,AUC值為0.84。

Hu等[20]注意到人體脂肪分布的性別差異——男性傾向積累更多的VAT,女性積累更多的SAT[31],Hu將ccRCC患者VAT按性別分類,發(fā)現(xiàn)只有高rVFA[VFA/(VFA+SFA)]的女患者具有更高Fuhrman分級(jí)。可能原因是女性傾向積累SAT,與男性相比對(duì)VAT積累的耐受性更小,一旦超過可耐受的VAT范圍,可能會(huì)增加患癌風(fēng)險(xiǎn)。rVFA較高的女性激活的雌激素β受體更少,這可能對(duì)腫瘤的發(fā)生發(fā)展具有一定的促進(jìn)作用。類似地為避免性別影響,Guo等[32]分別測(cè)量了不同性別的VAT評(píng)價(jià)腎透明細(xì)胞癌T分期,發(fā)現(xiàn)無(wú)論在男性還是女性中高T期ccRCC患者均比低T期患者表現(xiàn)出更多的rVFA。

腹腔內(nèi)臟脂肪與腎細(xì)胞癌術(shù)后預(yù)后的關(guān)系

早期RCC以手術(shù)治療為主,腹腔VAT與RCC術(shù)后療效及預(yù)后關(guān)系密切。Naya等[33]分析了117例經(jīng)手術(shù)治療的男性ccRCC患者的身體成分,發(fā)現(xiàn)腎細(xì)胞癌I期患者的VAT明顯高于更晚期,且高VAT患者微血管侵犯更少、原因特異性生存率更高。類似地一項(xiàng)多中心研究表明超重是RCC患者的一個(gè)獨(dú)立預(yù)后因素,且VFA越低患晚期RCC的風(fēng)險(xiǎn)越高[34]。然而,有趣的是Park等[35]運(yùn)用VAT%對(duì)局限性RCC患者腫瘤預(yù)后的研究表明高分級(jí)、高分期RCC發(fā)病率隨VAT%的增加而增加,且VAT%與疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)之間呈U型關(guān)聯(lián)。此外,Kaneko等[36]研究表明高VFA是預(yù)測(cè)局限性ccRCC患者術(shù)后無(wú)復(fù)發(fā)生存期的陽(yáng)性生物標(biāo)志物,且5年無(wú)復(fù)發(fā)生存率為88.7%。類似地一項(xiàng)針對(duì)2187例RCC腎切除術(shù)患者的回顧性研究表明高VFA患者具有明顯更長(zhǎng)的癌癥特異性生存期和總生存期,且預(yù)后趨勢(shì)更好[37]。Zhai等[22]研究了術(shù)前VFA與腹腔鏡根治性腎切除術(shù)患者短期預(yù)后的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)高VFA患者具有更高的手術(shù)復(fù)雜性、術(shù)后發(fā)病率、術(shù)后住院時(shí)間和住院費(fèi)用。此外,Olivero等[38]發(fā)現(xiàn)RCC根治術(shù)患者的VAT比率可準(zhǔn)確預(yù)測(cè)AKI的發(fā)生及CKD分期的惡化。

Nguyen等[39]將VAT的性別差異與腫瘤糖代謝基因結(jié)合分析發(fā)現(xiàn)SETD2和BAP1基因突變僅富集在高糖酵解的女性患者中。rVFA>30.9%的女性患者死亡風(fēng)險(xiǎn)更高,且糖酵解基因的表達(dá)與性別有關(guān),同時(shí)具有低rVFA和低糖酵解的女性患者預(yù)后更好?？赡艿脑蚴强焖僭鲋车哪[瘤細(xì)胞需要增加以葡萄糖、氨基酸或脂類形式存在的營(yíng)養(yǎng)消耗,營(yíng)養(yǎng)儲(chǔ)存的性別差異可能影響腫瘤對(duì)營(yíng)養(yǎng)的獲取,從而導(dǎo)致患者不同的預(yù)后表現(xiàn)。

腹腔內(nèi)臟脂肪與轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌靶向治療及其預(yù)后的關(guān)系

轉(zhuǎn)移性RCC以全身藥物治療為主,靶向治療是轉(zhuǎn)移性RCC一種重要的治療方式,腹腔VAT與轉(zhuǎn)移性RCC靶向治療及其預(yù)后關(guān)系密切。在一項(xiàng)將抗血管生成藥物作為一線治療的轉(zhuǎn)移性ccRCC患者的研究中Ladoire等[40]發(fā)現(xiàn)VAT增加與死亡風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān),高VFA患者并不能從VEGF靶向治療中獲益。然而,與之相反Steffens等[41]分析了116名類似受試者的身體成分,發(fā)現(xiàn)治療前高于平均水平的VFA和SFA患者具有更長(zhǎng)的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期。此外,Gu等[42]分析了124例接受靶向治療的晚期RCC患者的身體成分,發(fā)現(xiàn)治療前高VAT指數(shù)(VFA/身高2)和SAT指數(shù)(SFA/身高2)與更長(zhǎng)的總生存期相關(guān),且低VAT患者的死亡率是前者的兩倍。

Park等[23]對(duì)轉(zhuǎn)移性ccRCC患者VAT與舒尼替尼藥物耐受性及安全性的關(guān)系進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)VAT指數(shù)與早期舒尼替尼誘導(dǎo)的劑量限制毒性顯著相關(guān),低VAT指數(shù)患者具有更低的劑量限制毒性和更短的無(wú)進(jìn)展生存期?？赡艿脑蚴鞘婺崽婺嶂饕ㄟ^基于肝臟的CYP450酶和CYP3A4酶進(jìn)行代謝,而高VAT患者使舒尼替尼通過CYP3A4酶的代謝減少,舒尼替尼濃度升高,導(dǎo)致劑量限制毒性上升。且高VAT通過釋放包括脂聯(lián)素在內(nèi)的具有抗炎和抗血管生成作用的脂肪因子,使患者的無(wú)進(jìn)展生存期延長(zhǎng)。

腹腔VAT與RCC的發(fā)生發(fā)展關(guān)系緊密,且在RCC的生物侵襲性及預(yù)后評(píng)估中具有重要意義。作為RCC生物侵襲性評(píng)估指標(biāo),高腹腔VAT往往預(yù)示著惡性程度更高的病理亞型及組織學(xué)分級(jí)。此外,在RCC術(shù)后及經(jīng)靶向治療的轉(zhuǎn)移性RCC患者中,腹腔VAT的積累與更長(zhǎng)的無(wú)進(jìn)展生存期及總生存期相關(guān)。然而,目前腹腔VAT在RCC生物侵襲性及預(yù)后評(píng)估方面的研究仍有不足:第一,雖然研究表明腹腔VAT在輔助RCC生物侵襲性及預(yù)后評(píng)估中發(fā)揮重要作用,但大多數(shù)為小樣本、回顧性研究,因此還需要更大規(guī)模的前瞻性研究進(jìn)一步評(píng)估腹腔VAT對(duì)RCC的影響。第二,應(yīng)該更加關(guān)注腹腔VAT分布的性別差異,在以往大多數(shù)研究中并沒有將其作為一個(gè)重要的影響因素進(jìn)行研究,這可能導(dǎo)致某些研究結(jié)果存在偏差。第三,目前對(duì)于腹腔VAT與RCC發(fā)生發(fā)展的關(guān)系多停留在臨床研究方面,并未對(duì)其具體機(jī)制進(jìn)行更深入的闡釋,因此需要進(jìn)一步研究腹腔VAT在RCC發(fā)生發(fā)展中的潛在生物學(xué)機(jī)制?？傊?腹腔VAT在RCC的生物侵襲性及預(yù)后評(píng)估方面意義重大,值得進(jìn)一步研究。