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Cell Stem Cell | 通過(guò)胚胎互補(bǔ)誘導(dǎo)多能干細(xì)胞在豬體內(nèi)產(chǎn)生人源化中腎

異體器官移植是代替原始器官發(fā)揮功能的有效方法，但是受到移植器官短缺和缺乏具有組織相容性供體等方面的限制。一種有希望的解決方法是通過(guò)胚胎與多能干細(xì)胞(PSCs)的互補(bǔ)，產(chǎn)生具有人類組織的大型哺乳動(dòng)物異種嵌合體。利用該方法，目前在小鼠和大鼠之間已經(jīng)成功實(shí)現(xiàn)了胰腺、胸腺和腎臟等器官的異種器官形成。根據(jù)已有研究發(fā)現(xiàn)，豬與人類在生理、器官大小以及胚胎發(fā)育方面具有較高的相似之處，使得豬成為培育人體器官的重點(diǎn)研究對(duì)象之一。但是由于人PSC來(lái)源的細(xì)胞與豬組織的種間嵌合率低，目前還沒(méi)有在豬身上產(chǎn)生人類的實(shí)體器官。近期，中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院賴良學(xué)團(tuán)隊(duì)在這方面獲得了突破性的進(jìn)展，在上發(fā)表了題為“Generation of a humanized mesonephros in pigs from induced pluri-potent stem cells via embryo complementation”的研究論文(2023年9月7日在線發(fā)表，doi: 10.1016/ j.stem. 2023.08.003)。在該研究中，作者通過(guò)對(duì)多能干細(xì)胞培養(yǎng)條件進(jìn)行優(yōu)化，并與誘導(dǎo)過(guò)表達(dá)兩種促生存因子(MYCN和BCL2)相結(jié)合，獲得了具有優(yōu)越嵌合潛力的人PSCs，顯著提高了該細(xì)胞在異種嵌合胚胎中的生存能力。而為了在胚胎互補(bǔ)后實(shí)現(xiàn)更高程度的嵌合，作者對(duì)豬胚胎進(jìn)行工程改造，使其缺失SIX1和SALL1，獲得了一種腎臟缺陷的豬胚胎，從而抑制了豬胚胎腎組織細(xì)胞與人供體細(xì)胞的競(jìng)爭(zhēng)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在豬胚胎中成功形成了有組織的人-豬嵌合中腎結(jié)構(gòu)，直至胚胎第28天。該研究證明了利用器官發(fā)生障礙的大型哺乳動(dòng)物(如豬)獲得功能性人類腎臟(或其他器官)的可能性，為移植器官的短缺提供了一個(gè)有潛力的解決方案?！鐾扑]人：吳帥霖，趙要風(fēng)

Nature Biotechnology | Joint-snhmC-seq單細(xì)胞核5hmC和5mC同時(shí)測(cè)序

真核生物中DNA上的5mC甲基化及其氧化衍生物5hmC修飾是在細(xì)胞類型特異性水平調(diào)控基因表達(dá)的重要表觀遺傳修飾。最常用的單堿基分辨率的DNA甲基化檢測(cè)技術(shù)手段重亞硫酸測(cè)序方法無(wú)法區(qū)分這兩種修飾，而能夠區(qū)分這兩種修飾的測(cè)序技術(shù)需要非常大量的DNA起始材料。因此，領(lǐng)域里亟需解決的一個(gè)重要問(wèn)題是如何在單細(xì)胞水平同時(shí)準(zhǔn)確測(cè)量細(xì)胞類型特異的5mC和5hmC。2023年8月28日，美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)吳昊研究團(tuán)隊(duì)在雜志上發(fā)表了題為“Joint single-cell profiling resolves 5mC and 5hmC and reveals their distinct gene regulatory effects”的研究論文(doi: 10.1038/s41587-023-01909-2)。該研究首先在團(tuán)隊(duì)此前發(fā)表的ACE-seq技術(shù)基礎(chǔ)上建立了snhmC-seq，通過(guò)重亞硫酸鹽處理代替了原先兩步酶促反應(yīng)，從而極大地降低了多個(gè)酶促反應(yīng)與純化步驟導(dǎo)致的樣品損失，可以實(shí)現(xiàn)對(duì)單細(xì)胞的5hmC測(cè)序。同時(shí)將重亞硫酸鹽處理的樣品一部分用于直接測(cè)序獲取5mC + 5hmC的總和信息，另一部分用于后續(xù)APOBEC3A酶處理后再進(jìn)行測(cè)序獲取5hmC信息，可以分別準(zhǔn)確定量全基因組范圍內(nèi)的5mC和5hmC的修飾水平。該研究進(jìn)一步在小鼠腦組織中應(yīng)用該技術(shù)證明了其在DNA修飾準(zhǔn)確分析、細(xì)胞類型分型、多維組學(xué)數(shù)據(jù)整合、不同模態(tài)DNA修飾功能和機(jī)制等分析中的有力應(yīng)用。該技術(shù)是在高準(zhǔn)確度高靈敏度同時(shí)分析5mC和5hmC的領(lǐng)先DNA修飾分析技術(shù)，使得在單細(xì)胞DNA甲基化分析中準(zhǔn)確區(qū)分5mC和5hmC成為可能。在單細(xì)胞中對(duì)這兩種DNA修飾進(jìn)行分析，可以全面測(cè)定細(xì)胞類型特異的5hmC和5mC的全基因組分布模式，為揭示這些DNA表觀遺傳修飾在發(fā)育和人類疾病中的細(xì)胞類型特異調(diào)控提供了可行的技術(shù)手段?？梢灶A(yù)期該技術(shù)將有力地推動(dòng)對(duì)細(xì)胞類型特異的DNA修飾表觀遺傳信息的功能與機(jī)制研究?！鐾扑]人：陸發(fā)隆

Nature | 首個(gè)人類Y染色體的完整測(cè)序完成

一直以來(lái)，人類Y染色體的全序列測(cè)序被認(rèn)為是一項(xiàng)不可能完成的任務(wù)，因?yàn)槠鋸?fù)雜的重復(fù)和倒置結(jié)構(gòu)，使得將測(cè)序后的DNA片段正確組裝變得富有挑戰(zhàn)性。因此，完整的Y染色體測(cè)序似乎被科學(xué)家們視為“人類基因組測(cè)序最后的一片凈地?！?/p>

2023年8月23日，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究所Arang Rhie等在雜志發(fā)表了題為“The complete sequence of a human Y chromosome”(doi:10.1038/ s41586-023-06457-y)的研究論文。研究人員利用前沿的長(zhǎng)讀取測(cè)序技術(shù)和新型的計(jì)算組裝方法，首次完成了Y染色體的測(cè)序及組裝，揭示了來(lái)自HG002基因組的人類染色體的62,460,029個(gè)堿基對(duì)的完整序列(T2T-Y)。完成了長(zhǎng)期以來(lái)令人期待的人類基因組完整測(cè)序的最后一步，實(shí)現(xiàn)了人類基因組完全測(cè)序的目標(biāo)。T2T-Y序列糾正了GRCh38-Y參考序列的多個(gè)錯(cuò)誤，并在參考序列中增加了3000多萬(wàn)個(gè)堿基對(duì)序列。此外，該研究揭示了基因家族TSPY、DAZ和RBMIY的完整擴(kuò)增序列結(jié)構(gòu)，以及41個(gè)編碼蛋白質(zhì)的基因。將T2T-Y與先前的CHM13基因組組裝結(jié)合起來(lái)，創(chuàng)建了包括所有24條人類染色體的完整且全面的參考序列，并將現(xiàn)有的種群變異、臨床變異、功能基因組數(shù)據(jù)等映射在這一參考序列中。

無(wú)獨(dú)有偶，美國(guó)杰克遜基因組醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室Pille Hallast等在同一時(shí)間于雜志發(fā)表了題為“Assembly of 43 human Y chromosomes reveals extensive complexity and variation”(doi: 10.1038/ s41586-023-06425-6)的研究論文，該研究組裝了來(lái)自21個(gè)不同種群的43個(gè)個(gè)體的Y染色體，并報(bào)告了跨越約18萬(wàn)年的Y染色體在不同人群中的演化和變異。研究發(fā)現(xiàn)Y染色體在某些基因的拷貝數(shù)變異極大，還發(fā)現(xiàn)Y染色體著絲粒重復(fù)區(qū)域的大小和組成存在差異。

綜上所述，這兩篇文章共同揭示了Y染色體的組裝和整體結(jié)構(gòu)，將有助于人們?nèi)媪私馊祟惖倪z傳變異，為確定性狀與特定Y染色體變異的新關(guān)聯(lián)和深入了解人類基因組復(fù)雜區(qū)域的演化和功能提供了一個(gè)獨(dú)特的機(jī)會(huì)?！鐾扑]人：朱波峰

Molecular Cell |通過(guò)對(duì)具有Crossover形成障礙的小鼠重組產(chǎn)物的分析來(lái)發(fā)現(xiàn)不同的重組中間體

重組交換(crossover，CO)作為減數(shù)分裂核心事件，是同源染色體正常分離的必需條件，也是生物多樣性的重要來(lái)源。CO是減數(shù)分裂程序性DNA雙鏈斷裂(DNA double strand break，DSB)經(jīng)同源重組修復(fù)產(chǎn)生的。在這一過(guò)程中，DSB處的DNA會(huì)形成多種不同的重組中間體，對(duì)這些中間體的研究無(wú)疑會(huì)促進(jìn)對(duì)CO產(chǎn)生及其調(diào)控的了解。然而，由于重組中間體不穩(wěn)定且難以捕獲，一直無(wú)法在小鼠中對(duì)其直接檢測(cè)。2023年8月17日，美國(guó)德克薩斯大學(xué)安德森癌癥中心Francesca Cole團(tuán)隊(duì)在上發(fā)表了題為“Genetic dissection of crossover mutants defines discrete intermediates in mouse meiosis”的論文(doi: 10.1016/j.molcel.2023. 07.022)。他們利用四分子分析技術(shù)，首次成功區(qū)分了由單鏈入侵(single strand invasion，SEI)形成的重組中間體解離和由雙霍利迪連接體(double Holiday junction，dHJ)解離而產(chǎn)生的非交換產(chǎn)物，以及dHJ經(jīng)重組酶MLH1-MLH3切割產(chǎn)生的CO。并以多種不同的重組蛋白突變小鼠為模型，發(fā)現(xiàn)MLH3除具有切割dHJ的功能外，也參與dHJ形成，提示MLH3也可以作為dHJ的標(biāo)記物。這些發(fā)現(xiàn)有助于研究揭示減數(shù)分裂重組調(diào)控機(jī)制?！鐾扑]人：史慶華

Nature Metabolism | 靜息期限時(shí)進(jìn)食增強(qiáng)小鼠運(yùn)動(dòng)耐力

人體的運(yùn)動(dòng)能力存在晝夜節(jié)律，受生物鐘調(diào)節(jié)。了解骨骼肌的生物鐘作用機(jī)制并進(jìn)行干預(yù)以提高運(yùn)動(dòng)能力，具有廣闊的社會(huì)與經(jīng)濟(jì)價(jià)值。限時(shí)進(jìn)食是近年來(lái)新興的防治心血管代謝等疾病的間歇性禁食手段之一，不同限時(shí)進(jìn)食方案的效果差異與不同組織器官中生物鐘作用機(jī)制的異同相關(guān)。然而限時(shí)進(jìn)食對(duì)骨骼肌晝夜節(jié)律的調(diào)控機(jī)制及其對(duì)運(yùn)動(dòng)機(jī)能的影響尚不清楚。2023年6月26日，陸軍軍醫(yī)大學(xué)李旻典教授、張志輝副主任醫(yī)師和中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院黃超蘭教授合作在發(fā)表了題為“Daytime-restricted feeding enhances running endurance without prior exercise in mice”論文(https://doi.org/10.1038/s42255-023-00826-7)，該研究提出一種大幅提高運(yùn)動(dòng)耐力的限時(shí)進(jìn)食方案——靜息期進(jìn)食(daytime-restricted feeding，DRF)，并闡明其分子機(jī)制是靜息期進(jìn)食驅(qū)動(dòng)骨骼肌生物鐘——Perilipin-5軸的晝夜節(jié)律從而提高小鼠運(yùn)動(dòng)耐力。研究發(fā)現(xiàn)靜息期限時(shí)進(jìn)食小鼠的跑步時(shí)長(zhǎng)及距離是正常進(jìn)食小鼠的兩倍；繼而利用生物鐘基因全身敲除與骨骼肌敲除小鼠模型，揭示靜息期限時(shí)進(jìn)食通過(guò)骨骼肌生物鐘調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)耐力。通過(guò)繪制骨骼肌與血漿的晝夜多組學(xué)指紋圖譜及機(jī)制研究，進(jìn)一步闡明靜息期限時(shí)進(jìn)食通過(guò)骨骼肌生物鐘驅(qū)動(dòng)Perilipin-5基因表達(dá)晝夜節(jié)律，表明Perilipin-5是骨骼肌組織的生物鐘調(diào)節(jié)檢查點(diǎn)，是靜息期限時(shí)進(jìn)食的重要生物鐘分子靶點(diǎn)。通常認(rèn)為靜息期進(jìn)食與正常進(jìn)食規(guī)律相反，增加肥胖、糖尿病、心血管病等慢性疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，該研究揭示該進(jìn)食方案的適應(yīng)性意義，對(duì)未來(lái)探明生物節(jié)律的生理調(diào)節(jié)作用和轉(zhuǎn)化應(yīng)用提供了新思路與新方法?！鐾扑]人：徐瓔