MRI 影像組學(xué)列線圖術(shù)前預(yù)測(cè)子宮內(nèi)膜癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

方如旗，翁淑萍，陳霞平，劉凱麗，楊敏芳，鄭賢應(yīng)*

1.福建省婦幼保健院影像科，福建 福州 350001；2.福建省婦產(chǎn)醫(yī)院影像科，福建 福州 350011；*通信作者 鄭賢應(yīng) xianyingzheng@fjmu.edu.cn

子宮內(nèi)膜癌是婦科常見惡性腫瘤，占女性全身惡性腫瘤的7%[1]。發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的子宮內(nèi)膜癌患者生存率明顯低于未轉(zhuǎn)移者[2]，針對(duì)早期子宮內(nèi)膜癌行系統(tǒng)性淋巴結(jié)切除的必要性一直存在較大爭(zhēng)議[3]，低危患者并不能從淋巴結(jié)清掃中獲益[4]，因此術(shù)前準(zhǔn)確評(píng)估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有利于精準(zhǔn)化治療。常規(guī)影像判斷基于淋巴結(jié)大小和形態(tài)，但敏感度低，尤其對(duì)于形態(tài)增大不明顯但存在轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)，常規(guī)影像無法確診。既往研究表明腫瘤的異質(zhì)性與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，影像組學(xué)可對(duì)腫瘤瘤體的異質(zhì)性進(jìn)行量化，進(jìn)而發(fā)掘腫瘤深層次的異質(zhì)性特征[5]。本研究基于子宮內(nèi)膜癌的影像組學(xué)研究，探討術(shù)前MRI影像組學(xué)聯(lián)合術(shù)前診斷性刮宮病理、術(shù)前MRI常規(guī)預(yù)測(cè)子宮內(nèi)膜癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的價(jià)值，并建立術(shù)前個(gè)體化預(yù)測(cè)列線圖。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究為回顧性病例對(duì)照研究，回顧性收集2014年9月—2022年5月福建省婦幼保健院子宮內(nèi)膜癌患者236例，納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理證實(shí)為I型或Ⅱ型子宮內(nèi)膜癌；②有淋巴結(jié)清掃結(jié)果；③術(shù)前（1個(gè)月內(nèi)）行MRI檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并宮頸癌等其他盆腔惡性腫瘤；②MRI檢查前接受子宮內(nèi)膜癌非手術(shù)治療；③病灶過小，無法勾畫病灶。最終納入195例，年齡22～80歲，平均（54.8±9.5）歲，依據(jù)術(shù)后淋巴結(jié)清掃結(jié)果分為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性組和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性組，按7∶3隨機(jī)分為訓(xùn)練集134例和驗(yàn)證集61例。本研究經(jīng)福建省婦幼保健院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（2019倫理審批第054號(hào)），豁免患者知情同意。

1.2 MRI檢查 采用GE Signa1.5T超導(dǎo)型MRI掃描儀，掃描序列包括T2WI（TR 6 666 ms，TE 88ms）、T1WI（TR 220 ms，TE 8 ms），矩陣320×224，視野（FOV）40 cm×40 cm；擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI）采用平面回波成像序列（TR 5 600 ms，TE 80 ms，b值=0、800 s/mm2），矩陣128×128，F(xiàn)OV 32 cm×32 cm；層厚6 mm，層間距1 mm。增強(qiáng)掃描采用對(duì)比劑釓噴替酸葡甲胺，劑量0.1 mmol/kg，流速2 ml/s，采用腹部容積快速三維成像序列，TR 8 ms，TE 6 ms，翻轉(zhuǎn)角10°，矩陣256×192，F(xiàn)OV 36 cm×22 cm，層厚5 mm，層間距1 mm。

1.3 影像組學(xué)特征提取及篩選 由2位醫(yī)師應(yīng)用盲法，采用Mazda軟件分別在二維圖像界面[T2WI、DWI、表觀擴(kuò)散系數(shù)（ADC）]逐層勾畫感興趣區(qū)，在三維界面上自動(dòng)疊加形成容積感興趣區(qū)。為了最小化圖像對(duì)比度和亮度對(duì)特征的影響，首先對(duì)導(dǎo)入圖像在一定范圍內(nèi)進(jìn)行校正，得到585個(gè)容積感興趣區(qū)，每個(gè)容積感興趣區(qū)中生成101個(gè)特征值，采用MaZda軟件特征減少算法，隨后采用R軟件執(zhí)行最小絕對(duì)收縮和選擇算子（least absolute shrinkage and selection operator LASSO），篩選出最有用的特征值，通過選擇的特征線性組合計(jì)算，轉(zhuǎn)化為影像組學(xué)得分（Radscore）。

1.4 常規(guī)MRI分析 由2位醫(yī)師采用盲法，根據(jù)常規(guī)MRI圖像評(píng)估肌層浸潤(rùn)深度、宮頸間質(zhì)浸潤(rùn)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，以兩者取得一致意見為準(zhǔn)。肌層浸潤(rùn)＜50%判定為淺肌層浸潤(rùn)，≥50%判定為深肌層浸潤(rùn)[6]。T2WI、DWI或動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI序列上宮頸間質(zhì)信號(hào)異常判定為宮頸間質(zhì)浸潤(rùn)[7]。盆腔淋巴結(jié)短徑＞8 mm、主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)短徑＞10 mm為MRI判定淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的標(biāo)準(zhǔn)[8]。

1.5 術(shù)前診刮病理 術(shù)前診斷性刮宮病理，分為I型、Ⅱ型子宮內(nèi)膜癌。子宮內(nèi)膜癌依據(jù)分化程度分為G1、G2、G3，Ⅱ型子宮內(nèi)膜癌侵襲性強(qiáng)且預(yù)后差歸為G3。G1預(yù)后明顯高于G2和G3，因此將G1歸為低級(jí)別組，G2和G3歸為高級(jí)別組[9]。術(shù)前Ki-67分為低表達(dá)組（＜50%）和高表達(dá)組（≥50%）[10]。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析及模型建立 使用SPSS 24.0軟件。采用Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)計(jì)量資料的正態(tài)性分布，符合正態(tài)分布者以±s表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料采用M（Qr）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用例數(shù)或百分比表示，組間比較用χ2檢驗(yàn)。在單因素Logistic回歸分析中獲得可能的危險(xiǎn)因素后，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，篩選出獨(dú)立危險(xiǎn)因素，最后建立一個(gè)基于Logistic回歸的預(yù)測(cè)模型，并以列線圖呈現(xiàn)。采用受試者工作特征（ROC）曲線評(píng)價(jià)模型預(yù)測(cè)效能，建立校準(zhǔn)曲線，用Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)評(píng)價(jià)模型擬合優(yōu)度。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床及常規(guī)MRI結(jié)果 訓(xùn)練集134例，其中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性91例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性43例；驗(yàn)證集61例，其中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性33例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性28例。術(shù)前常規(guī)MRI征象及診斷性刮宮病理結(jié)果見表1。在術(shù)前常規(guī)MRI中，依據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn)，常規(guī)MRI診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感度為32.4%（23/71），特異度為96.0%（119/124）。

表1 訓(xùn)練集和測(cè)試集淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性組與陰性組患者臨床和常規(guī)MRI結(jié)果比較

2.2 影像組學(xué)特征篩選和影像組學(xué)評(píng)分構(gòu)建 訓(xùn)練集組學(xué)特征執(zhí)行LASSO最終減少到17個(gè)，依據(jù)每個(gè)參數(shù)的權(quán)重系數(shù)，用以下公式計(jì)算每個(gè)患者的Radscore，在總集、訓(xùn)練集及驗(yàn)證集中兩組Radscore差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2），典型病例見圖1、2。

圖1 女，67歲，子宮內(nèi)膜樣癌Ⅲ級(jí)，右側(cè)盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，瘤體Radscroe=3.47。A.T2WI示病灶呈稍高信號(hào)；B.DWI示病灶呈高信號(hào)；C.ADC圖呈低信號(hào)

圖2 女，55歲，子宮內(nèi)膜樣癌I級(jí)，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，瘤體Radscore=1.44。A.T2WI示病灶呈稍高信號(hào)；B.DWI示病灶呈高信號(hào)；C.ADC圖呈低信號(hào)

表2 總集、訓(xùn)練集和驗(yàn)證集組的Radscore差異及ROC曲線分析結(jié)果

Radscore=0.315 8+0.096 1（ADC-Horzl_RLNonUni）-0.035 8（ADC-S(1,-1,0)DifVarnc）+0.122 3（ADCS(1,-1,0)SumVarnc）-0.003 2（ADC-Skewness3D）+0.021 6（DWI-Horzl_RLNonUni）-0.005 4（DWIS(0,0,1)DifEntrp）-0.092 5（DWI-S(0,0,1)SumAverg）+0.011 8（DWI-S(1,-1,0)SumVarnc）-0.010 9（DWIS(0,1,0)Contrast）+0.001 0（DWI-GrKurtosis）-0.006 8（DWI-Skewness3D）+0.015 4（T2WI-Horzl_RLNonUni）-0.079 6（T2WI-S(0,0,1)SumEntrp）+0.080 1（T2WIS(0,0,1)SumVarnc）+0.031 0（T2WI-S(0,1,0)Correlat）+0.000 2（T2WI-S(1,-1,0)SumVarnc）-0.030 2（T2WISkewness3D）。

2.3 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個(gè)體預(yù)測(cè)模型建立及驗(yàn)證 單因素Logistic回歸分析篩選相關(guān)危險(xiǎn)因素，共線性分析未發(fā)現(xiàn)變量間有多重共線性關(guān)系；多因素Logistic回歸分析確定子宮內(nèi)膜癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表3），建立多元Logistic回歸預(yù)測(cè)模型，以列線圖呈現(xiàn)（圖3A），建立校準(zhǔn)曲線（圖3B），校準(zhǔn)曲線顯示，理想曲線和標(biāo)定預(yù)測(cè)吻合較好，Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)結(jié)果顯示模型的擬合優(yōu)度良好（訓(xùn)練集、驗(yàn)證集P=0.689、0.167），訓(xùn)練組和驗(yàn)證組的AUC分別為0.897（95%CI0.832～0.943）、0.829（95%CI0.723～0.921）（圖4A、B）。

圖3 訓(xùn)練集列線圖和校準(zhǔn)曲線。A為列線圖，B為校準(zhǔn)曲線

圖4 模型預(yù)測(cè)子宮內(nèi)膜癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ROC曲線。A為訓(xùn)練組，B為驗(yàn)證組

表3 單因素和多因素分析淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素

3 討論

本研究構(gòu)建了一個(gè)基于MRI影像組學(xué)并聯(lián)合常規(guī)影像特征以及術(shù)前診斷性刮宮病理Ki-67表達(dá)情況的列線圖，在術(shù)前預(yù)測(cè)子宮內(nèi)膜癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移取得較好的診斷效能，在訓(xùn)練組和驗(yàn)證組中，其預(yù)測(cè)價(jià)值高于常規(guī)MRI形態(tài)學(xué)判斷。

3.1 常規(guī)影像判斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的局限性 2019年NCCN指南[11]強(qiáng)調(diào)分期手術(shù)需評(píng)估淋巴結(jié)并提出前哨淋巴結(jié)定位和超分期的手段，是手術(shù)方法的重要依據(jù)。MRI是判定淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移最主要的影像方法，通常將異常淋巴結(jié)定義為盆腔淋巴結(jié)短徑＞8 mm、主動(dòng)脈旁＞10 mm[12]，本組病例中根據(jù)淋巴結(jié)大小判斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有很高的特異度（96.0%），僅2例因淋巴結(jié)炎性增大誤診為轉(zhuǎn)移，但其敏感度明顯不足，僅為32.4%，與Teng等[13]研究相符，提示有一定數(shù)量的患者淋巴結(jié)發(fā)生轉(zhuǎn)移，但無明顯增大。部分研究聯(lián)合淋巴結(jié)大小及內(nèi)部壞死判斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，敏感度僅為45%[13]，PET診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感度僅為68%[14]，因此按照目前的影像診斷標(biāo)準(zhǔn)，均存在特異度高、敏感度低的問題，對(duì)淋巴結(jié)無明顯增大的轉(zhuǎn)移病例存在很高的漏診率，本組病例漏診率高達(dá)62.8%，因此臨床期待更加敏感的預(yù)測(cè)方法。

3.2 基于MRI影像組學(xué)列線圖對(duì)子宮內(nèi)膜癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的術(shù)前預(yù)測(cè)價(jià)值 子宮內(nèi)膜癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測(cè)模型研究有術(shù)前[15-16]、術(shù)后模型[17-18]，術(shù)前模型主要根據(jù)血清學(xué)標(biāo)志物、影像學(xué)檢查及分段診刮病理結(jié)果，術(shù)后模型依據(jù)術(shù)后分析、石蠟病理及免疫組化，術(shù)后模型對(duì)手術(shù)后的治療及隨訪有一定指導(dǎo)意義，但不能指導(dǎo)首次手術(shù)方案的制訂，而首次治療方案對(duì)減少手術(shù)并發(fā)癥及提高患者的生存質(zhì)量有重要意義，目前Koskas等[19]與Li等[20]研究提示病理類型、分級(jí)、Ki-67、肌層浸潤(rùn)及宮頸管浸潤(rùn)等因素與子宮內(nèi)膜癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，因此在本研究的術(shù)前預(yù)測(cè)模型中，除納入影像組學(xué)這個(gè)生物學(xué)標(biāo)記外，還納入常規(guī)MRI判斷肌層浸潤(rùn)、宮頸管浸潤(rùn)的征象，以及術(shù)前病理、免疫組化等危險(xiǎn)因素。

既往研究多采用CT或T2WI圖像，本研究基于手動(dòng)勾畫感興趣區(qū)提取T2WI以及DWI圖像及ADC圖，在微觀結(jié)構(gòu)上反映腫瘤的異質(zhì)性，提高了模型的預(yù)測(cè)性能，同時(shí)由于子宮內(nèi)膜癌在T2WI與周圍組織對(duì)比度欠佳，人為勾畫感興趣區(qū)誤差較大，而DWI序列上瘤體與周圍組織反差明顯，參照DWI序列勾畫，減少了勾畫誤差。既往研究多采用最大層面感興趣區(qū)，本研究采用MaZda軟件提取瘤體三維空間的直方圖參數(shù)、絕對(duì)梯度模型、灰度游程矩陣以及灰度共生矩陣特征，能夠反映整個(gè)瘤體的異質(zhì)性，在多參數(shù)MRI圖像中采用B11軟件特征減少算法以及LASSO特征篩選獲得鑒別診斷權(quán)重最大的影像組學(xué)特征，構(gòu)建的Radscore具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值，在病例總集、訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性組子宮內(nèi)膜癌組Radscore高于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性組，表明子宮內(nèi)膜癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組和無轉(zhuǎn)移組具有不同的瘤體異質(zhì)性，單獨(dú)采用影像組學(xué)預(yù)測(cè)，訓(xùn)練集和驗(yàn)證集的AUC分別為0.881、0.741，具有較高的效能，盡管特異度低于MRI淋巴結(jié)診斷結(jié)果，但敏感度明顯提高，表明影像組學(xué)預(yù)測(cè)常規(guī)影像學(xué)提示為陰性的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病例具有潛在的價(jià)值，高Radscore提示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能性明顯增大。

本研究構(gòu)建的列線圖模型，是基于Logistic回歸原理構(gòu)建的線性模型，同時(shí)本研究納入的可能因素還包括術(shù)前診刮病理（病理類型、病理分級(jí)以及Ki-67）、術(shù)前常規(guī)MRI征象（MRI提示的肌層浸潤(rùn)以及宮頸間質(zhì)浸潤(rùn)），采用多因素Logistic回歸分析，本研究納入影像組學(xué)分?jǐn)?shù)、Ki-67、常規(guī)MRI征象等獨(dú)立危險(xiǎn)因素，采用聯(lián)合預(yù)測(cè)模型，訓(xùn)練集和測(cè)試集的診斷效能均高于單純影像組學(xué)模型，可見疾病評(píng)估需要綜合臨床、病理、影像等不同信息，本研究整合了術(shù)前危險(xiǎn)因素，基于微創(chuàng)（診斷性刮宮）和無創(chuàng)（MRI）的預(yù)測(cè)因子構(gòu)建了一個(gè)術(shù)前預(yù)測(cè)可視化列線圖模型，校正曲線顯示模型具有良好的擬合優(yōu)度，與秦麗莎等[16]的研究相比，本研究建立的模型具有較好的穩(wěn)定性和外推性。

3.3 本研究的局限性 ①為單中心回顧性研究，需要在后續(xù)研究中進(jìn)行多中心外部驗(yàn)證以明確模型的符合度和外推性，同時(shí)尋找新的預(yù)測(cè)因素加入模型；②選擇性納入的病例中，由于分割軟件對(duì)較小的病灶無法進(jìn)行圖像準(zhǔn)確分割，因此舍棄了部分病灶較小的早期內(nèi)膜癌病例，一定程度上影響了模型預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性。

綜上所述，本研究建立了基于術(shù)前MRI常規(guī)、MRI影像組學(xué)以及術(shù)前診斷性刮宮病理的個(gè)體化綜合預(yù)測(cè)模型，并以列線圖呈現(xiàn)，可以在一定程度上預(yù)測(cè)子宮內(nèi)膜癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，為臨床術(shù)前準(zhǔn)確評(píng)估子宮內(nèi)膜癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移提供參考。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突