丁苯酞序貫療法聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板治療腦梗死合并頸動(dòng)脈粥樣硬化短中期療效觀察*

楊 嬌，王瓊芝，李秋云

（湖北省洪湖市人民醫(yī)院，湖北 荊州 433200）

腦梗死是一種缺血性腦血管疾病，發(fā)病率、復(fù)發(fā)率、致死率、致殘率均高［1］，多出現(xiàn)頭暈、頭疼、語(yǔ)言運(yùn)動(dòng)感覺(jué)障礙等神經(jīng)損傷的癥狀，嚴(yán)重者會(huì)造成癱瘓、昏迷等［2］。該病多發(fā)于中老年人，多數(shù)腦梗死患者都合并頸動(dòng)脈粥樣硬化（CAS）。CAS 是引起腦梗死的關(guān)鍵因素，主要是破裂脫落的粥樣硬化斑塊阻塞血管腔，導(dǎo)致動(dòng)脈血流不通暢，從而引發(fā)腦梗死［3-4］。目前，臨床采用雙聯(lián)抗血小板和溶栓治療腦梗死，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷（雙聯(lián)抗血小板）能阻擋血小板凝聚，抑制血栓發(fā)生，是治療腦梗死的有效抗凝方案［5］。丁苯酞作為一種腦組織保護(hù)劑，能減少血小板的活性，縮小梗死灶大小，促進(jìn)缺血區(qū)血流循環(huán)，修復(fù)神經(jīng)功能［6］。有研究顯示，先靜脈用藥后改為口服用藥的序貫療法有較好的治療效果和應(yīng)用前景。本研究中探討了丁苯酞序貫療法聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板治療腦梗死合并CAS 患者的短中期療效，以及對(duì)患者血脂水平的影響，以期為臨床提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］，經(jīng)腦部影像學(xué)檢查證實(shí)；年齡45～75 歲；首次發(fā)?。话镃AS；就診前均未接觸抗凝、溶栓治療；研究方案已獲醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批件號(hào)為201911222-1），患者及家屬均簽署知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：過(guò)敏史；腦出血、惡性腫瘤或其他腦血管疾病；合并腎功能不全；血液疾病或免疫系統(tǒng)異常。

病例選擇與分組：選取我院2020 年1 月至2022 年12月收治的腦梗死合并CAS患者140例，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組各70 例。按公式N = Z2×［P×（1 -P）］÷E2。式中，N為樣本量，Z為統(tǒng)計(jì)量，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，檢驗(yàn)效能（1-β）為0.8，95%CI時(shí)，Z=1.96，E為誤差值，P為概率值。每組各68 例，以3%脫落率計(jì)算，故納入140 例患者。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=70）Tab.1 Comparison of the patients' general data between the two groups（n = 70）

1.2 方法

兩組患者入院后均予常規(guī)治療，口服阿托伐他汀片（天地恒一制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20203358，規(guī)格為每片20 mg），每日1 次，每次20 mg。對(duì)照組患者聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板治療，口服阿司匹林腸溶片（湖南爾康制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H43021765，規(guī)格為每片50 mg），每日1 次，每次200 mg；硫酸氫氯吡格雷片（揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)廣州海瑞藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20213479，規(guī)格為每片75 mg），每日1 次，每次75 mg。觀察組患者在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合丁苯酞序貫療法，丁苯酞氯化鈉注射液（石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20100041，規(guī)格為每支100 mL∶丁苯酞25 mg 與氯化鈉0.9 g），每日2 次，每次100 mL，給藥間隔6 h 以上；14 d 后，口服丁苯酞軟膠囊（石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20050299，規(guī)格為每粒0.1 g），每日3次，每次0.2 g。兩組患者均治療3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

1）采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分和日常生活能力評(píng)定量表（ADL）評(píng)分［8］評(píng)價(jià)患者的神經(jīng)功能損傷和日常生活能力。NIHSS 評(píng)分越高，表明神經(jīng)功能損傷越大；ADL評(píng)分總分為100分，評(píng)分越高，表明日常生活能力越好。2）血脂。分別于治療前和治療后3 個(gè)月，利用HD-F2600 型全自動(dòng)生化分析儀（山東漢方醫(yī)療器械有限公司）檢測(cè)總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平。3）炎性因子。分別于治療前和治療后3 個(gè)月采集患者晨起空腹肘靜脈血各5 mL，離心（轉(zhuǎn)速為3 000 r/min），-70 ℃冰箱凍存，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）法，利用MR-96A 型酶標(biāo)儀（武漢捷迅安商貿(mào)有限公司）檢測(cè)血清同型半胱氨酸（Hcy）、超敏C 反應(yīng)蛋白（hs- CRP）、白細(xì)胞介素6（IL - 6）水平，所有操作按試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。4）統(tǒng)計(jì)兩組患者治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括惡心嘔吐、皮疹、輕度頭暈、乏力等。

療效判定［9］：分別于治療后1個(gè)月、3個(gè)月各評(píng)估1次。顯效：治療后，患者臨床癥狀消失，CAS 斑塊變小，日常語(yǔ)言、感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)障礙消失，NIHSS評(píng)分降幅大于90%；有效：治療后，患者臨床癥狀和CAS斑塊得到一定程度的改善，日常語(yǔ)言、感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)障礙得到部分緩解，NIHSS評(píng)分降幅為18%～90%；無(wú)效：治療后，患者臨床癥狀和日常生活障礙均未改善，CAS 斑塊未發(fā)生變化或變大，NIHSS評(píng)分降幅低于18%?？傆行?顯效+有效。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料行秩和檢驗(yàn)；計(jì)量資料以±s表示，組間比較行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較行配對(duì)樣本t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見(jiàn)表2至表6。

表2 兩組患者短中期臨床療效比較［例（%），n=70］Tab.2 Comparison of short to mid - term efficacy between the two groups［case（%），n = 70］

表3 兩組患者治療前后NIHSS和ADL評(píng)分比較（±s，分，n=70）Tab.3 Comparison of NIHSS and ADL scores between the two groups before and after treatment（±s，point，n = 70）

表3 兩組患者治療前后NIHSS和ADL評(píng)分比較（±s，分，n=70）Tab.3 Comparison of NIHSS and ADL scores between the two groups before and after treatment（±s，point，n = 70）

注：與本組治療前比較，*P < 0.05。表4和表6同。Note：Compared with those before treatment，*P < 0.05 （for Tab.3 - 4 and Tab.6）.

組別NIHSS評(píng)分治療前16.24±1.46 15.97±1.39 1.121 0.264治療后3個(gè)月88.52±14.67*65.34±11.25*10.490 0.000觀察組對(duì)照組t值P值治療后3個(gè)月5.89±0.36*7.21±0.52*17.462 0.000 ADL評(píng)分治療前43.26±7.15 44.57±7.86 1.032 0.304

表4 兩組患者治療前后炎性因子水平比較（±s，n=70）Tab.4 Comparison of inflammatory factors levels between the two groups before and after treatment（±s，n = 70）

表4 兩組患者治療前后炎性因子水平比較（±s，n=70）Tab.4 Comparison of inflammatory factors levels between the two groups before and after treatment（±s，n = 70）

組別觀察組對(duì)照組t值P值Hcy（μmol/L）治療前23.58±2.23 22.91±2.16 1.806 0.073治療后3個(gè)月14.47±1.25*18.94±1.65*18.067 0.000 hs-CRP（mg/L）治療前19.65±2.36 18.92±2.29 1.857 0.065治療后3個(gè)月6.89±1.21*12.27±1.51*23.262 0.000 IL-6（pg/L）治療前22.52±2.56 21.95±2.41 1.356 0.177治療后3個(gè)月8.96±1.35*13.13±1.89*15.021 0.000

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［例（%），n=70］Tab.5 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups［case（%），n = 70］

表6 兩組患者治療前后血脂指標(biāo)比較（±s，mmol/L，n=70）Tab.6 Comparison of serum lipid indexes between the two groups before and after treatment（±s，mmol / L，n = 70）

表6 兩組患者治療前后血脂指標(biāo)比較（±s，mmol/L，n=70）Tab.6 Comparison of serum lipid indexes between the two groups before and after treatment（±s，mmol / L，n = 70）

組別觀察組對(duì)照組t值P值TC治療前8.37±1.13 8.04±1.07 1.774 0.078治療后3個(gè)月5.36±0.52*6.85±0.96*11.418 0.000 TG治療前3.75±0.63 3.56±0.59 1.842 0.068治療后3個(gè)月1.03±0.25*1.96±0.42*15.919 0.000 HDL-C治療前2.26±1.86 2.14±1.54 0.416 0.678治療后3個(gè)月4.21±1.67*3.23±1.05*4.156 0.000 LDL-C治療前5.97±1.55 5.66±1.32 1.274 0.205治療后3個(gè)月2.68±0.47*3.36±0.55*7.864 0.000

3 討論

腦梗死主要病理機(jī)制為腦組織供血異常，導(dǎo)致局部缺血缺氧，進(jìn)而損傷腦功能［10］。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，腦梗死占腦血管疾病患者的60%～80%，致死率和致殘率逐年增加，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和生命［11］。研究顯示，合并CAS患者出現(xiàn)腦梗死的可能性較未合并CAS患者增加3 倍，破裂的斑塊會(huì)聚集血小板，導(dǎo)致凝血功能異常，形成血栓，阻礙血液流通［12-13］。腦血管疾病治療指南指出，腦梗死患者最佳溶栓時(shí)間為發(fā)病的4.5 h，但多數(shù)患者就診時(shí)已錯(cuò)過(guò)最佳時(shí)期［14］。因此，臨床治療多采用抗血小板聚集方案，丁苯酞序貫療法聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板治療腦梗死合并CAS是目前的研究熱點(diǎn)。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后1 個(gè)月和3 個(gè)月的總有效率均顯著高于對(duì)照組，NIHSS 評(píng)分和ADL 評(píng)分均顯著優(yōu)于對(duì)照組，提示丁苯酞聯(lián)合雙抗序貫療法治療腦梗死合并CAS 的短中期療效顯著，神經(jīng)細(xì)胞恢復(fù)較快，可改善患者的認(rèn)知功能。分析原因，阿司匹林和氯吡格雷分別發(fā)揮不同抗血小板聚集作用，阿司匹林可減少血栓素濃度，控制血小板活性，但阻礙血小板聚集效果不明顯；氯吡格雷可有效抑制血小板聚集，阻止血栓的發(fā)生［15-16］。兩藥合用，雙聯(lián)抗血小板治療抗凝效果更佳［17］。丁苯酞能減少炎性反應(yīng)，調(diào)控血小板活性，阻礙血栓發(fā)生，同時(shí)能促進(jìn)腦組織缺血區(qū)的血液循環(huán)，降低對(duì)神經(jīng)功能的損傷，縮小梗死灶大小。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)，表明藥物安全性良好。

本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組患者的TC，TG，LDL-C 水平均顯著低于對(duì)照組，HDL-C 水平顯著高于對(duì)照組，提示丁苯酞聯(lián)合雙抗序貫療法改善血脂水平的效果更佳。原因在于血脂水平高低與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成關(guān)系密切，可在一定程度上反映患者的神經(jīng)功能受損情況和缺血性腦損傷程度［18］。治療后，觀察組患者的Hcy，hs-CRP，IL-6 水平均顯著低于對(duì)照組，提示丁苯酞序貫療法聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板治療腦梗死合并CAS 可顯著降低炎性因子水平，促進(jìn)血管新生，調(diào)控血管內(nèi)皮功能。分析原因，Hcy 水平升高會(huì)改變血液成分，破壞內(nèi)皮細(xì)胞，刺激平滑肌細(xì)胞增生，加速血栓形成；hs-CRP 水平升高會(huì)影響機(jī)體免疫，誘發(fā)腦血管疾??；IL - 6 作為促炎因子，會(huì)提高血腦屏障的通透性，增加血栓發(fā)生的可能［19-20］。

綜上所述，丁苯酞序貫療法聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板治療腦梗死合并CAS 的短中期療效良好，能改善患者的神經(jīng)功能和認(rèn)知功能障礙，調(diào)控血脂，減輕炎性反應(yīng)，且安全性高。