行為敏化模型在精神活性物質(zhì)研究中的應(yīng)用*

賈靖儀，曾令高，吳 雪，李銘源，4，梁建輝△

（1.北京大學(xué)藥學(xué)院分子與細(xì)胞藥理學(xué)系，北京 100191； 2.重慶市食品藥品檢驗檢測研究院·國家藥品監(jiān)督管理局麻醉精神藥品質(zhì)量監(jiān)測重點實驗室，重慶 401121； 3.澳門大學(xué)中華醫(yī)藥研究院·中藥質(zhì)量研究國家重點實驗室，澳門 999078； 4.香港理工大學(xué)食品科學(xué)及營養(yǎng)學(xué)系·中醫(yī)藥創(chuàng)新研究中心，香港 999077）

精神活性物質(zhì)是能影響攝入者思維、情感、意志行為等心理過程的物質(zhì)，具有麻醉鎮(zhèn)痛、促進(jìn)睡眠或覺醒、治療精神和情緒障礙等作用，可提高人們的生活質(zhì)量。非醫(yī)療目的的濫用精神活性物質(zhì)會導(dǎo)致依賴和成癮，摧殘吸毒者身心健康，嚴(yán)重影響社會穩(wěn)定和經(jīng)濟(jì)建設(shè)［1］。成癮性藥物或依賴性藥物是具有濫用和依賴潛力的精神活性物質(zhì)，俗稱毒品。國際禁毒公約將此類藥物分為麻醉藥物和精神藥物?！?022 年中國毒情形勢報告》［2］顯示，我國的禁毒事業(yè)正面臨2個新挑戰(zhàn)：1）濫用品種多樣疊加。受毒品供應(yīng)大幅降低的影響，其他麻醉與精神藥品、新精神活性物質(zhì)（NPS）及未列管藥品替代濫用或多藥濫用的現(xiàn)象頻發(fā)；2）濫用替代物質(zhì)危害顯現(xiàn)。濫用毒品替代物質(zhì)導(dǎo)致吸毒者精神失常、幻覺、狂躁，嚴(yán)重侵害其身心健康，相關(guān)犯罪率升高［3-6］。

藥物濫用是指為了精神亢奮、欣快、幻覺等某種特殊的精神效應(yīng)，或者為了解除和緩解戒斷綜合征、失眠、抑郁、焦慮等不快的精神和軀體癥狀，蓄意地非醫(yī)療性自我給藥，反復(fù)、無節(jié)制地強迫性使用精神活性物質(zhì)，形成藥物依賴和藥物成癮。世界衛(wèi)生組織（WHO）對藥物依賴作出明確定義，包括4個方面：1）藥物依賴是藥物與機(jī)體相互作用所形成的一種精神狀態(tài)和軀體狀態(tài)；2）持續(xù)或定期地強迫性用藥是藥物依賴主要的行為表現(xiàn)；3）強迫性用藥屬非醫(yī)療性質(zhì)，僅為體驗?zāi)撤N精神效應(yīng)和避免戒斷后所出現(xiàn)的不快感；4）藥物依賴的形成不一定伴發(fā)藥物耐受，藥物濫用者可能對多種藥物形成依賴［7］。藥物濫用和成癮的病理生理學(xué)機(jī)制極其復(fù)雜，影響其發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸的因素眾多。除社會和心理因素外，藥物的作用特點是其濫用和成癮形成的基礎(chǔ)，其中包括強化作用、軀體依賴性、精神/心理依賴性、藥物渴求、藥物耐受性及藥物敏化。藥物敏化作為成癮形成的生理學(xué)基礎(chǔ)，是成癮動物模型建立的原理。藥物敏化實驗在精神活性物質(zhì)成癮模式的研究中起到了重要作用，是評價精神活性物質(zhì)濫用與依賴潛力的重要方法，為精神活性物質(zhì)管制分級與分類提供依據(jù)。為應(yīng)對NPS、未列管物質(zhì)引發(fā)的管控混亂，評價成癮模式，評價濫用潛力，制訂具體管控方案，本研究中將精神活性物質(zhì)藥物敏化的形成機(jī)制、相關(guān)動物模型的建立、不同種類精神活性物質(zhì)誘導(dǎo)的藥物敏化的特點，以及行為敏化模型在精神活性物質(zhì)中的應(yīng)用進(jìn)行綜述，并著重討論行為敏化模型評價精神活性物質(zhì)濫用潛力的價值［8］。

1 藥物敏化與動機(jī)-敏化理論

藥物的藥理作用和活性具有多樣性和復(fù)雜性。在反復(fù)多次藥物處理過程中，動物對藥物的反應(yīng)可產(chǎn)生截然相反的藥理學(xué)效應(yīng)。對鎮(zhèn)痛藥理作用的反應(yīng)會隨反復(fù)多次給藥而減弱，發(fā)生藥物耐受；對高活動性的反應(yīng)會隨反復(fù)多次給藥而增強，發(fā)生反向耐受，即藥物敏化。藥物敏化作用可使劑量-效應(yīng)曲線明顯左移。臨床使用時，藥物成癮患者反復(fù)多次濫用嗎啡、海洛因后欣快感明顯降低，而強迫性用藥的動機(jī)和欲望明顯增強。動機(jī)行為的產(chǎn)生涉及系列神經(jīng)生物學(xué)過程，中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞外液神經(jīng)遞質(zhì)濃度改變，大腦通路的神經(jīng)發(fā)生可塑性變化，導(dǎo)致行為敏化。行為敏化是機(jī)體在前期使用過成癮藥物的基礎(chǔ)上，對藥物的反應(yīng)增強的現(xiàn)象，且持續(xù)一段時間。

精神活性物質(zhì)的行為敏化效應(yīng)與其濫用和成癮關(guān)系密切。條件性位置偏愛（CPP）動物模型常用以測定精神活性物質(zhì)的條件性強化和獎賞效應(yīng)，精神活性物質(zhì)如嗎啡、可卡因、甲基苯丙胺等均可訓(xùn)練動物形成CPP效應(yīng)。研究表明，行為敏化對動物CPP效應(yīng)的建立具有明確的促進(jìn)和易化作用。此外，行為敏化明顯降低自身給藥實驗中訓(xùn)練動物的給藥劑量，顯著提高動物在漸進(jìn)比率程序中的斷點。斷點是衡量精神活性物質(zhì)強化效應(yīng)的重要指標(biāo)之一，斷點越高，強化效應(yīng)越明顯，藥物精神依賴性越強。交叉敏化是指不同成癮性藥物間存在相互敏化的現(xiàn)象。動物實驗證實，除不同成癮性藥物間存在交叉敏化現(xiàn)象外，行為敏化與某些天然的獎賞性刺激同樣存在交互作用和影響，如嗎啡誘導(dǎo)敏化的動物食欲和性欲均明顯增強，表明成癮性藥物可改變動物的本能、動機(jī)和欲望。

成癮性藥物復(fù)吸動物模型包括形成（誘導(dǎo)）、消退和重建3個階段。復(fù)吸動物模型的重建主要有應(yīng)激、急性暴露藥物、藥物相關(guān)暗示3個誘發(fā)因素。研究報道，上述3種誘發(fā)因素同樣可激發(fā)動物的行為敏化效應(yīng)，表明藥物敏化和復(fù)吸行為關(guān)系密切，可能存在共同的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)。

大量動物實驗和臨床研究表明，介導(dǎo)藥物獎賞效應(yīng)、渴求現(xiàn)象及藥物強化作用的大腦通路主要包括伏隔核（NAc）、腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA）和前額葉皮質(zhì)（PFC），涉及多巴胺、谷氨酸、γ- 氨基丁酸（GABA）多種神經(jīng)遞質(zhì)。其中，最受關(guān)注的是中腦邊緣多巴胺通路、內(nèi)側(cè)前額葉皮層（mPFC）多巴胺能輸入調(diào)節(jié)錐體谷氨酸能神經(jīng)元、非錐體GABA 中間神經(jīng)元。從mPFC 到VTA 和NAc 的谷氨酸能輸入與雄性行為敏化的啟動和表達(dá)相關(guān)。GABA直接調(diào)節(jié)來源于mPFC的興奮輸出，并作為錐體神經(jīng)元多巴胺調(diào)節(jié)的中介抑制成癮藥物的精神活性作用，削弱行為敏化［9］。NAc 在行為敏化的研究中備受關(guān)注，包含核部和殼部2個區(qū)域。其中，殼部在藥物的強化作用中占重要位置，而核部更多地與藥物誘導(dǎo)的行為敏化和覓藥行為有關(guān)。因此，探索伏核核部/殼部相關(guān)分子的變化規(guī)律與藥物誘導(dǎo)的行為敏化之間的關(guān)系對研究成癮的機(jī)制具有重要意義。

20 世紀(jì)90 年代初，ROBINSON 等［10］基于行為敏化與其他成癮行為的密切關(guān)系，提出藥物濫用與依賴形成的動機(jī)-敏化理論。該理論認(rèn)為：1）反復(fù)間斷性使用成癮性藥物可加強動物和人對藥物的行為反應(yīng)，藥物的敏化發(fā)生在藥物濫用過程中的初始階段，具有始動作用；2）藥物敏化屬神經(jīng)和行為可塑性改變，與動機(jī)和獎賞神經(jīng)通路關(guān)系密切，且相關(guān)神經(jīng)通路對應(yīng)激、藥物和藥物相關(guān)刺激應(yīng)答的敏感性顯著增加；3）敏化的相關(guān)神經(jīng)通路介導(dǎo)的不是藥物的欣快作用，而是一種亞獎賞成分，即動機(jī)凸現(xiàn)；4）在藥物濫用過程中，存在“想藥”“嗜藥”2 種狀態(tài)，前者較單純，后者除用藥欲望外還存在覓藥和用藥行為。

動機(jī)-敏化理論在解釋和理解應(yīng)激、暴露于不能產(chǎn)生欣快感的小劑量藥物及藥物相關(guān)暗示對復(fù)吸行為的誘發(fā)作用中具有重要意義，對藥物成癮患者在后期所表現(xiàn)的強迫性用藥行為作出了合理解釋，彌補了正向強化理論和反向強化理論的缺陷。動機(jī)-敏化理論提升了敏化在成癮藥物特性中的地位，認(rèn)為精神活性物質(zhì)的敏化過程是藥物成癮的重要環(huán)節(jié)和神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)。

2 行為敏化動物模型

行為敏化動物模型的建立分為3個階段：1）形成期或誘導(dǎo)期，即慢性給藥處理。通常給小鼠或大鼠皮下或腹腔注射成癮性藥物，每天1次，連續(xù)5～7 d。2）轉(zhuǎn)化期，即藥物撤退。停藥數(shù)天或數(shù)月，藥物撤退期間動物對藥物短暫的行為反應(yīng)如高活動性、刻板行為等將產(chǎn)生行為敏化效應(yīng)。3）表達(dá)期，通過激發(fā)實驗可觀察動物的行為敏化效應(yīng)，包括給予相應(yīng)或相關(guān)的較低劑量藥物、一定強度的應(yīng)激刺激、與行為敏化形成相關(guān)的環(huán)境刺激［11-12］。

其中，轉(zhuǎn)化期的藥物撤退對行為敏化的形成非常重要。轉(zhuǎn)化期表現(xiàn)為2種形式：1）形成期連續(xù)慢性藥物給藥后，轉(zhuǎn)化期時長一般為3～7 d，也可數(shù)周、數(shù)月乃至1 年以上，隨后采用小劑量的藥物進(jìn)行激發(fā)實驗；2）形成期直接采用間斷性給藥的方式，不設(shè)定明顯的轉(zhuǎn)化期，以最后1 次給藥作為激發(fā)實驗。因此，對于成癮性藥物誘導(dǎo)動物行為敏化效應(yīng)的判斷存在以下2種情況。1）激發(fā)實驗中慢性藥物處理組的行為效應(yīng)明顯高于對照組，即組與組之間的橫向比較；2）間斷性給藥過程中，藥物處理組最后1 次給藥所產(chǎn)生的行為效應(yīng)明顯高于初始給藥或前次給藥所產(chǎn)生的行為效應(yīng)，即同一組不同藥物處理時間點的縱向比較。

除上述多次給藥行為敏化模型外，單次給藥行為敏化模型更值得關(guān)注。單次藥物處理即可建立行為敏化模型，誘導(dǎo)動物產(chǎn)生行為敏化，流程簡單，行為表現(xiàn)穩(wěn)健，短期藥理作用即可轉(zhuǎn)化成長期行為可塑性，對后期實驗結(jié)果的解釋也更加清晰，有助于探討成癮性藥物短暫的藥理作用誘導(dǎo)動物長時程行為可塑性的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制。

本課題組的前期研究［13-15］在國際上率先建立了單針嗎啡誘導(dǎo)小鼠行為敏化模型。研究結(jié)果表明：1）在行為敏化形成期，單針嗎啡給藥后，存在3～4 d 的孵育期，明顯促進(jìn)嗎啡短暫的藥理作用向長時程的行為效應(yīng)轉(zhuǎn)化；2）單針嗎啡所誘導(dǎo)小鼠行為敏化的形成期，可分為蛋白質(zhì)合成依賴性的易損期和非蛋白質(zhì)合成依賴性的穩(wěn)定期2個階段；3）單針嗎啡給藥誘導(dǎo)的小鼠行為敏化效應(yīng)至少可以持續(xù)21 d，且行為反應(yīng)明顯、重復(fù)性和穩(wěn)定性好；4）單針嗎啡誘導(dǎo)小鼠行為敏化的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制涉及新的基因轉(zhuǎn)錄、新的蛋白合成，以及組蛋白乙?；揎椀母淖?；5）分子伴侶熱休克蛋白70（Hsp70）介導(dǎo)阿片成癮。

與嚙齒類動物相比，斑馬魚具有體質(zhì)量小、用藥微量、基因操縱性強的特征。2016 年，BELLIPANNI 等［16］的研究顯示，斑馬魚基因組中許多分子伴侶蛋白的編碼與人完全相同，可認(rèn)為斑馬魚是體內(nèi)研究分子伴侶介導(dǎo)病理生理及發(fā)病機(jī)制的有利模型。BIAN 等［17］采用斑馬魚嗎啡成癮模型評價Hsp70 抑制劑和誘導(dǎo)劑對嗎啡成癮行為的影響，探討分子伴侶介導(dǎo)阿片成癮理論在不同種屬動物中的普遍性。斑馬魚嗎啡成癮模型可從胚胎時期開始，暴露于芬太尼溶液中，可導(dǎo)致行為敏化效應(yīng)，其神經(jīng)活動及神經(jīng)元發(fā)育和可塑性也會發(fā)生重大改變［18］，證明了芬太尼在胚胎發(fā)育過程中的神經(jīng)毒性。可見，不同發(fā)育階段的斑馬魚對人類成癮形成機(jī)制的研究都有價值。

日本鵪鶉大腦中多巴胺D1受體和D2受體的密度和分布與嚙齒動物不同，其D2/D1受體比率更高，雌性鵪鶉不易被可卡因誘導(dǎo)行為敏化，且效應(yīng)不因雌二醇的增加而增強。多巴胺D2受體拮抗劑可劑量依賴性地增強可卡因?qū)Υ菩赠g鶉的行為敏化作用，但會減弱對雄性鵪鶉的行為敏化作用［19］?？煽ㄒ?多巴胺作用形式可幫助理解D2受體在可卡因成癮過程中發(fā)揮的作用。

樹鼩與靈長類動物的系統(tǒng)發(fā)育比嚙齒動物更接近，其大腦在神經(jīng)解剖學(xué)和神經(jīng)生理學(xué)水平上比嚙齒動物更發(fā)達(dá)，與人類具有更高的同源性，在多種神經(jīng)精神疾病相關(guān)的基因表達(dá)譜方面與人類更相似［20］。研究表明，甲基苯丙胺給藥可誘導(dǎo)樹鼩的行為敏化效應(yīng)，與失調(diào)的多巴胺D3受體和多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白表達(dá)有關(guān)。

3 行為敏化在不同種類精神活性物質(zhì)中的體現(xiàn)

3.1 不同種類精神活性物質(zhì)的行為敏化效應(yīng)

苯丙胺類興奮劑：屬中樞興奮劑，包括苯丙胺、甲基苯丙胺（俗稱冰毒）、3，4-亞甲基二氧基甲基苯丙胺（俗稱搖頭丸）等，其誘導(dǎo)行為敏化的持續(xù)時間長。大、小鼠行為敏化形成后，其行為效應(yīng)可持續(xù)數(shù)月，甚至1 年以上。苯丙胺類興奮劑不但可增加動物的水平活動性，還可增加豎直運動如站立、攀爬。低劑量易誘導(dǎo)動物水平和豎直活動敏化效應(yīng)；而高劑量只是誘導(dǎo)短暫的水平活動增加，表現(xiàn)為刻板行為。在曠場實驗中，苯丙胺類興奮劑所誘導(dǎo)的小鼠水平活動性增加，表現(xiàn)為小鼠在周邊和中央?yún)^(qū)的活動性均顯著增多。與雄性動物比較，雌性動物更易形成行為敏化效應(yīng)，而切除兩側(cè)卵巢的雌性大鼠mPFC 中體現(xiàn)出更高的GABA 水平，且不會產(chǎn)生敏化效應(yīng)，表明敏化效應(yīng)與高雌激素水平有關(guān)。值得注意的是，苯丙胺類興奮劑與可卡因、嗎啡、阿撲嗎啡、哌醋甲酯、腎上腺素、左旋多巴、溴隱亭等藥物存在交叉敏化效應(yīng)。單次給予甲基苯丙胺即可誘導(dǎo)動物產(chǎn)生行為敏化效應(yīng)，單次嗎啡處理同樣可誘導(dǎo)大、小鼠形成明確的行為敏化。

阿片類藥物：屬中樞抑制劑，包括海洛因、嗎啡、可待因、羥考酮等。行為敏化主要表現(xiàn)為阿片類藥物精神運動效應(yīng)的顯著增強，阿片類藥物精神運動效應(yīng)在其他依賴潛力評價實驗如自身給藥、CPP 實驗、藥物鑒別實驗中可觀察到。值得注意的是，不同的研究對象阿片類藥物所誘導(dǎo)的精神運動性效應(yīng)也不完全相同。小鼠主要表現(xiàn)為水平活動性增加，或Straub 豎尾反射，在曠場實驗中主要沿著周邊轉(zhuǎn)圈。大鼠的行為表現(xiàn)較復(fù)雜，小劑量阿片類藥物可增加大鼠的自主活動，大劑量可降低大鼠的自主活動。此外，還可觀察到大鼠的咬、啃、嗅、修飾行為等刻板行為明顯增加，呈現(xiàn)刻板行為敏化效應(yīng)。阿片類藥物誘導(dǎo)大、小鼠的行為敏化短期表達(dá)和長期表達(dá)均無明顯差異，持續(xù)時間長。通常認(rèn)為，間歇性給藥、環(huán)境特異性是造成藥物敏化的重要因素。連續(xù)的安非他命或可卡因給藥會導(dǎo)致運動刺激作用產(chǎn)生耐受性，但阿片類藥物則不同。研究表明，慢性輸注（長期皮下注射或滲透泵長期給藥）也可對運動刺激作用造成敏化，且敏化過程持續(xù)時間超過給藥過程。

強效中樞興奮劑可卡因：作為傳統(tǒng)精神活性物質(zhì)也會引起行為敏化，是由黑質(zhì)和腹側(cè)被蓋區(qū)的多巴胺活性增加所致?？煽ㄒ虺砂a存在性別差異，雌性動物對可卡因表現(xiàn)出更強烈的行為敏化效應(yīng)，通過雌二醇激活腦內(nèi)多巴胺能活動而增強［19］。

新型精神活性物質(zhì)：N- 甲基-D- 天門冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑氯胺酮（俗稱K 粉）因其速效、抗抑郁活性，廣泛用于亞麻醉量抑郁癥治療等其他臨床目的，也用于娛樂為目的的強迫性使用和成癮。5 - 羥色胺能和多巴胺能機(jī)制的部分重疊是氯胺酮誘導(dǎo)的運動敏化的基礎(chǔ)［21］。研究表明，低劑量氯胺酮具有誘導(dǎo)行為敏化的能力，劑量在抗抑郁和麻醉作用劑量之間敏化效應(yīng)僅在動物成對飼養(yǎng)時發(fā)生，且無論每天給藥還是每隔3 d 給藥，其致敏作用均相似，表明氯胺酮誘導(dǎo)的行為敏化效應(yīng)強大、可靠，并受人類成癮發(fā)展因素的影響［22-23］。哌醋甲酯（俗稱聰明水）是一種常用于治療青少年注意力缺陷多動癥的中樞興奮劑，因其特殊功效和作用人群存在藥物濫用和藥物依賴的風(fēng)險。研究表明，哌醋甲酯會與苯丙胺發(fā)生劑量依賴性的交叉敏化效應(yīng)［24］，環(huán)境改變［25］、青少年和雌性SD 大鼠暴露于哌醋甲酯［26］均可增加對苯丙胺交叉致敏的風(fēng)險，表明年齡、性別和環(huán)境均會影響哌醋甲酯和苯丙胺的反應(yīng)。

3.2 部分精神活性物質(zhì)對行為敏化的誘導(dǎo)作用

不同種類精神活性物質(zhì)均可誘導(dǎo)動物產(chǎn)生行為敏化，并存在許多共同行為特點，但藥理學(xué)作用機(jī)制的差異使其行為敏化形成的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)并不完全相同。部分精神活性物質(zhì)對行為敏化的誘導(dǎo)作用詳見表1。

表1 部分精神活性物質(zhì)對行為敏化的誘導(dǎo)作用Tab.1 Inducing effects of some psychoactive substances on behavioral sensitization

4 行為敏化模型在成癮機(jī)制研究中的應(yīng)用

有關(guān)機(jī)體成癮機(jī)制的研究常用到行為敏化模型。一項激素對成癮發(fā)生的影響探究性研究中，同時對正常雌性大鼠和切除雙側(cè)卵巢（OVX）的雌性大鼠構(gòu)建行為敏化模型，并比較兩者行為敏化的誘導(dǎo)情況。結(jié)果顯示，行為敏化模型成功在正常雌性大鼠組誘導(dǎo)出高活動性等敏化行為，而難以導(dǎo)致OVX 組出現(xiàn)敏化；其差異也體現(xiàn)在神經(jīng)生物學(xué)水平上，mPFC 中GABA 水平高于正常雌性大鼠組，OVX 的低敏化可能與雌激素缺乏、對GABA 外排失去抑制效果有關(guān)，而GABA 的快速高度外排可抑制大腦動機(jī)行為通路的興奮性，阻止成癮的發(fā)生［9］。行為敏化模型還應(yīng)用于成癮的表觀遺傳學(xué)研究中，基于行為敏化模型測量暴露于海洛因后自閉癥易感性候選基因2（AUTS2）表達(dá)量的變化及敏化效應(yīng)［27］，比較AUTS2的敲低與過表達(dá)對行為敏化程度的影響，結(jié)果表明，NAc中AUTS2的表達(dá)抑制海洛因誘導(dǎo)的行為敏化的啟動和表達(dá)可能是治療海洛因依賴的潛在靶點。

行為敏化模型是研究不同種類精神活性物質(zhì)成癮模式的重要工具。在行為敏化模型的輔助下，傳統(tǒng)精神活性物質(zhì)（苯丙胺類、阿片類、可卡因等）成癮機(jī)制各個維度的研究臻于成熟［15，32，35-36］。NPS、未列管物質(zhì)的濫用及多種成癮物質(zhì)的混合疊加使用成為禁毒工作面對的新問題。行為敏化模型可用于評價精神活性物質(zhì)濫用與依賴的潛力的工作中。一項比較4- 甲基卡西酮、3，4 - 亞甲基二氧基苯丙胺及兩者聯(lián)合濫用的運動刺激作用的研究中，采用行為敏化模型，結(jié)果僅暴露于4-甲基卡西酮無法誘導(dǎo)行為敏化效應(yīng)，但4-甲基卡西酮可增強3，4-亞甲基二氧基苯丙胺的敏化程度，表明成癮藥物的聯(lián)合濫用可能對機(jī)體造成更嚴(yán)重的危害［33］。

行為敏化模型也應(yīng)用于精神活性物質(zhì)成癮治療方法的建立。腸- 腦軸是影響可卡因成癮機(jī)制的重要途徑，研究表明，抗菌藥物改變腸道微生物群組成，可緩解可卡因誘導(dǎo)的行為敏化［37］。艾司西酞普蘭預(yù)處理可阻止阿撲嗎啡誘導(dǎo)的行為敏化發(fā)生，可能揭示軀體樹狀細(xì)胞5-羥色胺1A（5-HT1A）受體的脫敏作用［38］。艾芬地爾可通過小鼠背側(cè)紋狀體中NMDA 受體2B 亞基-蛋白磷酸酶2A-蛋白激酶B（GluN2B-PP2A-Akt）級聯(lián)反應(yīng)減弱甲基苯丙胺誘導(dǎo)的行為敏化［39］，表明行為敏化模型可廣泛用于藥物濫用的治療方案研究。

一項研究表明，小鼠苯丙胺行為敏化模型可誘導(dǎo)快感缺乏、筑巢功能障礙等抑郁樣癥狀，以及多動等狂躁樣癥狀；與雙相情感障礙的主要癥狀相對應(yīng)，可在雙相情感障礙相關(guān)的行為、功能、生化表型研究中起到一定作用［34］。另一項研究表明，應(yīng)激會增加藥物濫用的易感性，束縛應(yīng)激會增強哌甲酯誘導(dǎo)的行為敏化，是很好的抑郁障礙和物質(zhì)濫用/依賴障礙共病模型［40］。

5 結(jié)語

濫用與依賴潛力評價對于精神活性物質(zhì)，尤其是對于麻醉藥品和精神藥品的管理和控制具有非常重要的意義，是制訂管制級別和種類的主要依據(jù)。精神活性物質(zhì)濫用與依賴潛力評價包括5個方面：1）藥物理化性質(zhì)評價，如化學(xué)結(jié)構(gòu)、化學(xué)合成、化學(xué)提取、可溶性等；2）臨床前藥理學(xué)評價，如神經(jīng)精神藥理學(xué)作用、受體結(jié)合、強化效應(yīng)、辨別效應(yīng)、軀體依賴、耐受性、行為敏化等；3）臨床藥理學(xué)評價，如主觀效應(yīng)，包括對藥物嗜好程度、毒性作用及操作性損害、耐受性、軀體依賴性、藥品不良反應(yīng)；4）藥代動力學(xué)評價，包括藥物效應(yīng)動力學(xué)（PD）和藥物代謝動力學(xué)（PK）；5）公共衛(wèi)生危害程度評價，如濫用范圍、濫用時間、濫用程度及對家庭、職業(yè)、社會的危害等。

與自身給藥、藥物鑒別、CPP、藥物自然戒斷及催促戒斷實驗相比，行為敏化模型具有以下4 個特點。1）實驗周期短，尤其是單次給藥行為敏化動物模型；2）操作簡單，對實驗儀器要求不高；3）敏感度較高；4）實驗數(shù)據(jù)離散程度相對較小，結(jié)果穩(wěn)定，重復(fù)性好。

行為敏化模型已應(yīng)用數(shù)十年，廣泛應(yīng)用于多種模型動物，研究人員可根據(jù)科研需求尋找合適的物種建立模型；行為敏化模型適用于傳統(tǒng)精神活性物質(zhì)和NPS，是其成癮模式、成癮機(jī)制的重要研究工具；在藥物濫用/依賴障礙的治療方案研發(fā)過程中，行為敏化模型也可在行為學(xué)維度提供支持。行為敏化模型作為評價精神活性物質(zhì)濫用與依賴潛力的重要工具，可為管制級別和種類的制訂提供依據(jù)，擁有廣闊的應(yīng)用潛力。