安羅替尼聯(lián)合伊立替康二線治療小細(xì)胞肺癌的臨床效果觀察

魏海波 慧妍 牛意 白赫男 張明暉

小細(xì)胞肺癌是一種高度惡性的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤,約占所有肺癌的15%［1］, 其起源復(fù)雜, 異質(zhì)性明顯, 預(yù)后差［2］。過往小細(xì)胞肺癌的治療進展緩慢, 長期以來停滯不前, 成為困擾臨床醫(yī)生的難題。近年來隨著肺癌整體治療水平的發(fā)展, 小細(xì)胞肺癌也取得了眾多突破, 新的治療藥物、治療方案為患者帶來新的治療希望［3］。新生血管的生成是惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵步驟, 因此血管生成相關(guān)的信號通路成為惡性腫瘤治療的重要靶點［4］。抗血管生成藥物可以阻斷惡性腫瘤新生血管的生長, 降低腫瘤病灶的氧含量以及營養(yǎng)物質(zhì)的攝取, 從而達到控制腫瘤生長的作用;此類藥物還能夠促進血管生長的正?；? 使抗腫瘤藥物更有效的到達腫瘤病灶［5,6］。安羅替尼是我國自主研發(fā)的一種多靶點酪氨酸激酶抑制劑［7］, 能夠抑制血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)/血小板衍生生長因子-BB(PDGF-BB)/成纖維細(xì)胞生長因子-2(FGF-2)信號傳導(dǎo)通路, 促進新生血管形成, 同時通過抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體2(VEGFR2)/血小板衍生生長因子受體β(PDGFRβ)/成纖維細(xì)胞生長因子受體1(FGFR1)以及下游ERK 信號通路的激活達到抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用［8-12］。目前安羅替尼獲我國藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn), 單藥治療用于已進行至少2 種化療方案治療的小細(xì)胞肺癌患者,成為這部分人群的標(biāo)準(zhǔn)治療方案之一［13,14］, 除了單藥治療外, 安羅替尼聯(lián)合化療、安羅替尼聯(lián)合免疫治療、安羅替尼聯(lián)合聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制劑等多種聯(lián)合治療模式在小細(xì)胞肺癌治療領(lǐng)域的臨床研究正在積極開展中, 其研究結(jié)果令人期待。聯(lián)合治療模式為小細(xì)胞肺癌患者提供了個體化的治療選擇和更優(yōu)的生存獲益, 已成為肺癌領(lǐng)域重要的研究方向之一,尤其是對于難治性小細(xì)胞肺癌患者, 聯(lián)合治療顯得更為重要, 通過多種機制、路徑去殺滅腫瘤或抑制腫瘤生長, 達到提高患者的治療效果、延長生存期的目的。本研究旨在探討安羅替尼聯(lián)合伊立替康二線治療小細(xì)胞肺癌患者的臨床療效以及安全性, 報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)實施,本課題采取前瞻性的研究方法, 選擇2019 年6 月～2020 年12 月本院腫瘤內(nèi)科收治的40 例小細(xì)胞肺癌患者為研究對象, 根據(jù)二線治療方案的不同分為觀察組與對照組, 每組20 例。兩組患者的一般資料比較, 差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05), 具有可比性。見表1。

表1 兩組的一般資料比較［n(%)］

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①年齡：18～70 歲, ECOG、一般健康狀態(tài)(PS)評分：0～2 分。②經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的小細(xì)胞肺癌患者, 至少有一處可進行測量的病灶。③既往接受過1 次系統(tǒng)化療, 且包含以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案, 治療后復(fù)發(fā)或失敗。主要器官功能正常。④既往未使用過同類血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體(VEGFR)抑制劑。⑤預(yù)計生存期＞3 個月；⑥患者對本研究知情同意, 自愿參加。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①非小細(xì)胞肺癌, 包括小細(xì)胞與非小細(xì)胞混合型。②有咯血或出血風(fēng)險較高的小細(xì)胞肺癌。③有癥狀的腦轉(zhuǎn)移、腦膜轉(zhuǎn)移的患者或癥狀控制時間＜2 個月的患者。④出血性體質(zhì)或各種原因引起的凝血異常的患者。⑤患有以下心血管疾?。孩蚣壔蛞陨闲募∪毖蛐募」Ｋ?、控制不佳的心律失常。按紐約心臟病協(xié)會(NYHA)分級標(biāo)準(zhǔn), 具有Ⅲ～Ⅳ級的心功能不全, 或者左室射血分?jǐn)?shù)＜50%者。患有高血壓病且經(jīng)藥物降壓治療仍無法控制在正常范圍內(nèi)者。⑥懷孕期或哺乳期婦女。⑦既往或同時患有其他未治愈的惡性腫瘤。⑧入組前12 個月之內(nèi)發(fā)生過動、靜脈血栓事件。⑨具有精神類藥物濫用史及精神障礙者。

1.3 治療方法 觀察組采用伊立替康聯(lián)合安羅替尼二線治療。伊立替康(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司, 國藥準(zhǔn)字H20020687, 規(guī)格：40 mg/支)60～80 mg/m2, d1, d8,靜脈滴注30 min, 每3 周為1個周期, 治療4～6 個周期；安羅替尼(正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司, 國藥準(zhǔn)字H20180004, 規(guī)格：12 mg/粒), 12 mg/d, 早餐前口服,用藥2 周停1 周, 每3 周為1 個周期, 至疾病進展或發(fā)生不可耐受的毒性反應(yīng)停藥。對照組采用伊立替康單藥二線治療。伊立替康60～80 mg/m2, d1, d8, 靜脈滴注30 min, 每21 天為1個周期, 治療4～6 個周期。疾病進展后對照組可口服安羅替尼, 兩組患者疾病進展后均可行其他抗腫瘤方案, 所有患者均隨訪至疾病進展或死亡。

1.4 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) 患者每治療2個周期復(fù)查胸腹部CT、顱腦磁共振成像(MRI)等, 研究的主要終點為PFS, 次要研究終點為OS、客觀緩解率(objective response rate, ORR)、疾病控制率(disease control rate,DCR), 同時對不良反應(yīng)發(fā)生率進行評價。以實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)RECIST 1.1 作為臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn), 分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進展(PD)。ORR=(CR+PR)/ 總例數(shù)×100%, DCR=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。參照美國國立癌癥研究所的常見毒性反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)5.0 對研究中出現(xiàn)的不良反應(yīng)進行評估。受試者停止試驗給藥后, 即進入隨訪期,直至死亡或者失訪, 對所有受試者按照每8 周1 次進行隨訪, 采用門診或電話隨訪的方式對患者進行隨訪,末次隨訪至2021 年3 月30 日, 其中失訪2 例, 失訪者在生存期分析中以最近一次的隨訪日期作為截尾值處理, 中位隨訪時間為7 個月。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS26.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料以率(%)表示, 組間比較采用χ2檢驗和Fisher 確切概率法；組間資料的生存期分析采用Kaplan-Meier 法及Log-rank 檢驗, 并繪制生存曲線。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組的ORR、DCR 比較 觀察組的ORR 為20.00%, 高于對照組的10.00%, 但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；觀察組的DCR 為80.00%, 顯著高于對照組的45.00%, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組的ORR、DCR 比較(n, %)

2.2 兩組的中位PFS、OS 比較 觀察組的中位PFS為4 個月, 中位OS 為9 個月；對照組的中位PFS 為3 個月, 中位OS 為6 個月。觀察組的PFS 長于對照組,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；兩組的OS 比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。見圖1, 圖2。

圖1 兩組的PFS 比較

圖2 兩組的OS 比較

2.3 兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率比較 兩組的白細(xì)胞降低、血小板降低、貧血、高血脂、蛋白尿、惡心、嘔吐、腹瀉、乏力、手足綜合征、納差、食欲減退、聲音嘶啞發(fā)生率比較, 差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；觀察組的高血壓發(fā)生率高于對照組, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表3。

表3 兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率比較［n(%)］

3 討論

小細(xì)胞肺癌惡性程度高, 增殖速度快, 大約有70%的患者在確診時即為廣泛性轉(zhuǎn)移, 而廣泛期小細(xì)胞肺癌患者2年的生存率僅為5%左右［15］。小細(xì)胞肺癌具有對初始化療敏感的特點, 一線化療的有效率高達75%, 但容易復(fù)發(fā)和耐藥, 二線及后線的治療缺乏有效的方案, 總體的有效率仍處于較低水平, 中位OS 短,如何進一步提高小細(xì)胞肺癌患者的臨床療效仍是臨床治療的難點。

小細(xì)胞肺癌是一種高度血管化的腫瘤, 腫瘤血管生成相關(guān)的重要因子VEGR2 的表達與小細(xì)胞肺癌的預(yù)后密切相關(guān), 提示針對血管生成的治療是小細(xì)胞肺癌潛在可行的治療策略。臨床對抗血管藥物在小細(xì)胞肺癌中的應(yīng)用進行了不斷的嘗試, 化療聯(lián)合貝伐單抗一線治療廣泛期小細(xì)胞肺癌的3 期研究雖然有PFS 的改善, 但沒有OS 的獲益；舒尼替尼維持治療小細(xì)胞肺癌的2 期研究中OS 依然沒有超越安慰劑。盡管抗血管治療在小細(xì)胞肺癌中的研究并不順利, 學(xué)者們并沒有放棄抗血管治療在小細(xì)胞肺癌治療中的探索。安羅替尼是我國自主研發(fā)的多靶點抗血管藥物, 其具有獨特的作用機制, 除了對VEGFR2 有較強的抑制作用外, 對于影響腫瘤血管生成的PDGFR 和FGFR 通路也具有強烈的抑制性, 而且安羅替尼對干細(xì)胞因子受體(c-kit)同樣具有較強的抑制作用。臨床前研究發(fā)現(xiàn)安羅替尼顯著抑制小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系的生長, 其在眾多小分子多靶點藥物的角逐中脫穎而出, 成為進軍小細(xì)胞肺癌治療領(lǐng)域的一把利劍。基于我國程穎教授的ALTER1202 研究［16］結(jié)果, 2019 年《中國臨床腫瘤學(xué)會(CSCO)原發(fā)性肺癌診療指南》推薦單藥安羅替尼作為小細(xì)胞肺癌三線及以上治療。目前安羅替尼在小細(xì)胞肺癌中的探索研究已開始從后線向一線邁進, 并從單藥治療向聯(lián)合治療深入。一項前瞻性Ⅱ期臨床試驗［17］進一步證實了安羅替尼單藥在二線系統(tǒng)性治療后復(fù)發(fā)的小細(xì)胞肺癌患者的療效與安全性。

未來安羅替尼如何與化療、靶向和免疫治療等多種策略聯(lián)合, 以發(fā)揮擁有巨大潛力的協(xié)同抗腫瘤機制,將有望為肺癌治療的領(lǐng)域帶來新的格局［18］?；熓切〖?xì)胞肺癌治療的基石, 化療聯(lián)合安羅替尼可改善腫瘤微環(huán)境, 伊立替康是小細(xì)胞肺癌一線化療進展后可選擇的化療藥物, 基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)安羅替尼聯(lián)合伊立替康通過AKT/ERK 途徑抑制小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系的生長、侵襲和克隆形成能力, 發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用。2020 年美國臨床腫瘤學(xué)會(ASCO)報告的安羅替尼聯(lián)合依托泊苷+順鉑治療小細(xì)胞肺癌的一項小樣本量研究, 方案初步療效甚至超越了免疫檢查點抑制劑與化療聯(lián)合的治療數(shù)據(jù)。本課題分析安羅替尼聯(lián)合伊立替康二線治療小細(xì)胞肺癌的臨床療效, 結(jié)果顯示, 觀察組的ORR為20.00%, 高于對照組的10.00%, 但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；觀察組的DCR 為80.00%, 顯著高于對照組的45.00%, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。說明聯(lián)合治療對比單藥化療在近期療效上具有一定的臨床獲益。觀察組的中位PFS 為4 個月, 中位OS 為9 個月；對照組的中位PFS 為3 個月, 中位OS 為6 個月。觀察組的PFS 長于對照組, 差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；兩組的OS 比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)?？煽吹缴嫫谘娱L的趨勢, 今后需要開展更大樣本量的研究來證實。

在不良反應(yīng)方面, 主要表現(xiàn)為高血壓、腹瀉、乏力、食欲減退、高脂血癥、胃腸道反應(yīng)等, 絕大多數(shù)為1～2 級毒副反應(yīng), 其中觀察組的高血壓發(fā)生率高于對照組, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；其他不良反應(yīng)發(fā)生率無差異。說明雙藥聯(lián)合治療組對比伊立替康單藥化療組, 不良反應(yīng)能夠耐受, 安羅替尼與伊立替康聯(lián)合治療對于患者是安全有效的。

綜上所述, 安羅替尼聯(lián)合伊立替康二線治療小細(xì)胞肺癌患者具有較好的療效和安全性。但是, 本研究樣本量較小, 且為單中心研究, 存在一定的局限性, 尚需增大樣本量并進行多中心前瞻性研究來證實。安羅替尼以及聯(lián)合治療模式在小細(xì)胞肺癌中機制的探索以及療效預(yù)測生物標(biāo)志物的研究也是未來重要的探索方向, 期待能有更多的臨床及基礎(chǔ)研究數(shù)據(jù)可以轉(zhuǎn)化、應(yīng)用于臨床實踐中, 從而為小細(xì)胞肺癌患者帶來更多的福音。