經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)中聯(lián)合側(cè)支血管栓塞治療肝硬化食管胃靜脈曲張出血的應(yīng)用進展與爭議

吳瓊， 趙連暉， 王廣川， 張春清

1 山東第一醫(yī)科大學附屬省立醫(yī)院消化內(nèi)科， 濟南 250021； 2 山東大學齊魯醫(yī)院感染科， 濟南 250021

門靜脈高壓癥是指各種原因?qū)е麻T靜脈壓力升高所引起的一組臨床綜合征。食管胃靜脈曲張（gastroesophageal varices，GOV）及破裂出血是其嚴重且致命的并發(fā)癥之一。經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)（transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS）是一種通過介入途徑在肝靜脈與門靜脈之間建立肝內(nèi)分流道的手術(shù)方式，以降低門靜脈壓力為主要目的，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于肝硬化門靜脈高壓及其并發(fā)癥，尤其是GOV出血的治療［1-5］。

國內(nèi)外指南［1-5］普遍推薦TIPS用于藥物治療和/或內(nèi)鏡不能控制的GOV急性出血，并作為二級預(yù)防的有效方案。TIPS操作過程中聯(lián)合側(cè)支血管栓塞術(shù)（TIPS combined with variceal embolization，TIPS+E）（下文TIPS+E均為聯(lián)合胃底栓塞/自發(fā)性分流道栓塞）主要用于胃底靜脈曲張及其相關(guān)的自發(fā)性分流道（spontaneous portosystemic shunts，SPSS），已得到國內(nèi)外多部指南［2，5-8］推薦。然而，現(xiàn)有關(guān)于TIPS+E的臨床研究結(jié)局仍存在爭議，且指南中的證據(jù)等級有待提高。

1 TIPS+E的適應(yīng)證

目前，國內(nèi)指南［8］提出對于保守治療難以控制的急性胃靜脈曲張出血患者，TIPS可作為挽救治療措施，同時聯(lián)合側(cè)支血管栓塞；而對于出血得到控制的胃靜脈曲張GOV2/IGV1型，首選TIPS和/或球囊導(dǎo)管閉塞下逆行性栓塞術(shù)（BRTO）聯(lián)合二級預(yù)防；同時，該指南也提到栓塞大直徑的SPSS可以作為頑固性肝性腦病的一個治療靶點。

國外多部指南也相繼提出TIPS+E相關(guān)的推薦意見。2018年歐洲肝病學會指南［5］提到對于胃底靜脈曲張（GOV2/IGV1）患者，TIPS+E可用于急性出血及二級預(yù)防，但應(yīng)注意把握適應(yīng)證；同時還推薦，選擇性栓塞（球囊導(dǎo)管閉塞下逆行/順行性靜脈栓塞術(shù)）用于治療合并粗大的胃腎分流/脾腎分流的胃底靜脈曲張。2021年北美TIPS指南［6］則建議TIPS+E用于內(nèi)鏡無法控制的胃底靜脈曲張出血，并推薦聯(lián)合栓塞用于直徑＞6 mm的SPSS，以預(yù)防TIPS術(shù)后肝性腦病的發(fā)生。2022年BAVENO Ⅶ共識［7］中，除控制出血和再出血外，更推薦TIPS+E用于分流術(shù)后壓力下降但仍存在側(cè)支循環(huán)的情況。

2 TIPS+E的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀

目前，針對GOV再出血、TIPS相關(guān)分流性肝性腦病、術(shù)后側(cè)支循環(huán)殘存等問題，TIPS+E是一種較好的解決方案。2005年，Tesdal等［9］開展的前瞻性隊列研究結(jié)果表明，TIPS+E可顯著降低再出血率，但并未提高生存率，且多因素分析提示聯(lián)合栓塞是降低再出血率的獨立預(yù)后因素。此外，Gaba等［10］回顧性研究發(fā)現(xiàn)Child-Pugh C級患者中，TIPS+E組再出血率降低尤為顯著。Chen等［11］隨機對照試驗（RCT）則發(fā)現(xiàn)與單獨TIPS治療組相比，TIPS+E組6個月支架通暢率更高，6個月再出血率更低，但3年累積再出血率、支架通暢率以及生存率均無差異。Yu等［12］和Shi等［13］回顧性研究也發(fā)現(xiàn)TIPS+E可降低再出血率，而后者的研究中TIPS+E組肝性腦病發(fā)生率亦顯著降低。2014年的一項薈萃分析［14］，納入了6項包含TIPS+E與TIPS比較結(jié)果的研究，結(jié)果顯示，TIPS+E可降低食管胃曲張靜脈再出血率，但對于支架通暢率、肝性腦病發(fā)生率和生存率并沒有改善。

然而，也有部分上述同期研究并未得到同樣的結(jié)論。既往多項回顧性研究［15-20］中，TIPS+E均未顯著降低再出血率，亦未改善TIPS術(shù)后肝性腦病發(fā)生率、生存率及支架通暢率。盡管也有研究［19］發(fā)現(xiàn)TIPS+E可顯著提高術(shù)后胃底靜脈曲張根除率，但2022年Lv等［21］開展的RCT結(jié)論與既往結(jié)論一致，TIPS+E組再出血率并未明顯降低，其肝性腦病發(fā)生率、新發(fā)腹水率、病死率及不良事件發(fā)生率均未顯著降低。

目前，TIPS+E用于合并SPSS患者的研究較少，結(jié)論尚未進一步證實。He等［22］回顧性研究結(jié)果顯示，SPSS的存在會增加肝性腦病發(fā)生率，尤其是粗大分流道（分流道直徑≥6 mm），TIPS術(shù)中聯(lián)合分流道栓塞可降低肝性腦病發(fā)生率，但并未顯著降低再出血率、支架阻塞率和死亡率。也有研究［23］表明TIPS+E用于SPSS患者與無SPSS患者接受TIPS單獨治療并無明顯療效差異。2022年Lv等［24］開展的RCT結(jié)果顯示，TIPS+E可降低肝性腦病發(fā)生率，但未降低再出血率、支架功能障礙率、病死率和其他不良反應(yīng)發(fā)生率。

3 TIPS+E臨床應(yīng)用的局限性

TIPS+E的臨床應(yīng)用存在一定局限性。除TIPS本身引起的肝性腦病等并發(fā)癥外，聯(lián)合栓塞所引起的異位栓塞是TIPS+E主要并發(fā)癥。Leng等［23］研究中33例TIPS+E患者出現(xiàn)1例組織膠異位栓塞，經(jīng)影像學證實為無癥狀性肺栓塞。Schulthei?等［25］研究中也有類似發(fā)現(xiàn)，13例患者（12.5%）術(shù)后發(fā)生異位栓塞，7例沿門靜脈血管內(nèi)后移，6例前移，9例出現(xiàn)無癥狀性肺栓塞。此外，TIPS+E國外指南［2，5-7］雖普遍推薦TIPS+E用于治療肝硬化GOV出血的患者，但目前僅限于GOV2/IGV1型的出血患者，而國內(nèi)也并未完全開展，僅在具有相應(yīng)技術(shù)水平和達到設(shè)備要求的醫(yī)院開展。

4 小結(jié)與展望

目前，關(guān)于TIPS+E治療肝硬化GOV出血存在的爭議可能與多種因素相關(guān)。首先，早期關(guān)于TIPS+E的研究多為回顧性研究，且入組人群、隨訪方法和時間、技術(shù)手段等因素并沒有較為統(tǒng)一的標準，因此，可能導(dǎo)致研究結(jié)論存在一定的差異；而近年來的RCT則由于樣本量問題，雖然在主要結(jié)局如再出血率或者肝性腦病發(fā)生率方面達到統(tǒng)計學效能，但對于其他結(jié)局可能無法反映真實情況，推廣度有限。其次，早期關(guān)于TIPS+E的研究中，TIPS支架多為裸支架，隨后研究中出現(xiàn)覆膜支架、裸支架混合，而近年來的研究已全部應(yīng)用覆膜支架；覆膜支架的使用，極大地提高了支架長期通暢率，有效降低門靜脈高壓的同時，亦降低了再出血率，且未增加肝性腦病發(fā)生率。此外，上述研究大多執(zhí)行了血液動力學標準，即術(shù)后門靜脈壓力梯度降至12 mmHg以下或降幅50%以上，而這極大程度地降低了再出血率；該標準是基于裸支架應(yīng)用經(jīng)驗，而TIPS專用覆膜支架可能需要執(zhí)行不同的閾值標準［26］。為最大化降低靜脈曲張再出血率和最小化術(shù)后肝性腦病發(fā)生率，對于開展TIPS+E的患者是否繼續(xù)執(zhí)行現(xiàn)有的血流動力學標準，值得重新考量。TIPS+E相關(guān)研究中的支架口徑并不統(tǒng)一，而現(xiàn)行指南普遍推薦采用8～10 mm的TIPS支架，TIPS+E的適用人群為GOV2/IGV1型合并或不合并SPSS的肝硬化GOV出血患者，其特殊的血流動力學特點導(dǎo)致門靜脈壓力梯度基線值通常較低（＜12 mmHg）［9，12，27］，往往需要分流的同時進行一定程度“限流”，因此可考慮使用小直徑覆膜支架（＜8 mm）［26］。

此外，作為TIPS+E的技術(shù)因素之一，不同栓塞材料是否會導(dǎo)致不同的治療效果，目前相關(guān)研究仍較少，對于栓塞部位、時間及范圍等也缺少統(tǒng)一標準。臨床常用栓塞材料包括彈簧圈、血管塞、硬化劑和組織膠等，單獨或聯(lián)合使用。已有研究［27-29］比較了液體栓塞劑（組織膠）、彈簧圈、血管塞單用或者聯(lián)合使用的臨床效果，結(jié)果表明血管塞［27］、彈簧圈、組織膠［28-29］在靜脈曲張再出血和病死率方面具有相似的治療效果，組織膠聯(lián)合彈簧圈使用可提高總體生存率，但成本相對較高。

綜上所述，TIPS+E是一種較好的對于TIPS技術(shù)本身的完善和補充治療方案，目前推薦用于GOV2/IGV1型急性出血的治療和二級預(yù)防。但其臨床結(jié)局尚存爭議，未來仍需開展大樣本量、RCT進一步明確其適應(yīng)證、血流動力學標準和栓塞材料選擇等，并進一步探索其臨床真實療效，從而在臨床中推廣應(yīng)用。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：張春清、王廣川負責課題設(shè)計；吳瓊負責資料分析，撰寫論文；吳瓊、趙連暉參與文獻篩選，修改論文；趙連暉、王廣川負責擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。