代謝相關(guān)脂肪性肝病與2型糖尿病的關(guān)系及共病機(jī)制研究進(jìn)展

陳兆斌， 黃麗媛， 王炳元， 施軍平， 張晶

1 濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院， 山東 濟(jì)寧 272000； 2 中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院老年消化內(nèi)科， 沈陽(yáng) 110000； 3 杭州師范大學(xué)附屬醫(yī)院肝病科， 杭州 310000； 4 濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院消化內(nèi)科， 山東 濟(jì)寧 272000

代謝相關(guān)脂肪性肝?。∕AFLD）是指在排除其他慢性肝病的必要條件下，基于肝臟脂肪變性同時(shí)又至少合并了超重/肥胖、2型糖尿?。═2DM）、代謝功能障礙等3項(xiàng)之一的慢性疾?。?］。T2DM是由多種病因?qū)е碌捏w內(nèi)胰島素分泌不足或者機(jī)體不能有效利用胰島素，從而出現(xiàn)血糖水平持續(xù)增高，導(dǎo)致糖代謝異常及相關(guān)代謝紊亂。隨著生活方式和飲食條件的轉(zhuǎn)變，MAFLD和T2DM的患病率不斷上升，二者患病趨勢(shì)大致平行，且關(guān)系緊密、相互作用、相互影響，其具體機(jī)制目前尚未明確，本文將二者關(guān)系及可能的機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 MAFLD和T2DM的相互關(guān)系

通過(guò)流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，MAFLD和T2DM之間存在著密切的關(guān)系，兩者互為因果，呈惡性循環(huán)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，MAFLD在正常人群中患病率約25%，而在T2DM患者中患病率高達(dá)70%［2］；T2DM在正常人群中患病率約11.2%，而在MAFLD患者中患病率高達(dá)22.51%，并且隨著MAFLD疾病的進(jìn)展，T2DM發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)會(huì)進(jìn)一步增大［3-4］。MAFLD會(huì)引發(fā)胰島素抵抗（IR）以及糖脂代謝改變等，被認(rèn)為是T2DM的高危人群，隨訪發(fā)現(xiàn)，與非MAFLD人群比較，MAFLD患者10年后T2DM的發(fā)生率12.5%，而在不存在MAFLD的人群中T2DM的發(fā)生率僅為2.5%［5］。一項(xiàng)縱向研究［6］發(fā)現(xiàn)，MAFLD先于T2DM發(fā)展，可能對(duì)T2DM早期起到預(yù)測(cè)作用。Adams等［7］研究發(fā)現(xiàn)，隨著MAFLD的改善或消退，T2DM的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)出現(xiàn)降低趨勢(shì)。另外，研究證實(shí)，MAFLD合并T2DM患者較不合并T2DM患者，脂肪肝表現(xiàn)更嚴(yán)重，甚至發(fā)展為非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。一項(xiàng)分層分析顯示，T2DM患者中NASH患病率大大升高，全球患病率可高達(dá)37.3%（95%CI：24.7%～50.0%）［8］。Portillo-sanchez等［9］發(fā)現(xiàn)在103例血漿轉(zhuǎn)氨酶正常的T2DM患者中，MAFLD的患病率高達(dá)50%，并且其中大約一半的患者進(jìn)展為NASH，遠(yuǎn)高于預(yù)期。通過(guò)回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，T2DM中MAFLD的年齡調(diào)整相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比非糖尿病人群高出約5.36倍，T2DM會(huì)加快MAFLD的進(jìn)展，影響患者的生命質(zhì)量［10］。

2 MAFLD和T2DM的相互作用機(jī)制

2.1 胰島素抵抗（IR） IR是指各種原因使胰島素促進(jìn)葡萄糖攝取和利用的效率下降，被認(rèn)為是許多現(xiàn)代疾病的致病驅(qū)動(dòng)因素，包括代謝綜合征、動(dòng)脈粥樣硬化、MAFLD和T2DM［11］。在IR狀態(tài)下，胰島素可能與受體發(fā)生結(jié)合障礙或信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常，進(jìn)而使胰島素功能下降、血糖水平持續(xù)升高，導(dǎo)致T2DM的發(fā)生發(fā)展。肝臟是調(diào)節(jié)機(jī)體糖、脂質(zhì)代謝平衡的關(guān)鍵器官，研究表明，MAFLD患者肝臟脂肪變本身以及進(jìn)一步的成脂性改變和肝功能減退、肝臟內(nèi)炎癥損傷均有可能誘發(fā)和加劇IR，促進(jìn)T2DM的發(fā)生與發(fā)展。MAFLD患者持續(xù)增高的游離脂肪酸（free fatty acids，F(xiàn)FA），導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)代謝產(chǎn)物二?；视停╠iacylglycerol，DAG）增多，激活肌肉細(xì)胞內(nèi)蛋白激酶θ（protein kinase θ，PKCθ），抑制胰島素受體底物1（insulin receptor substrate 1，IRS-1）酪氨酸磷酸化，使肌肉細(xì)胞葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4（glucose transporter type 4，GLUT4）對(duì)葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)能力減弱，從而影響肌肉細(xì)胞對(duì)葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)功能，加劇肌肉IR；肝細(xì)胞內(nèi)增多的代謝產(chǎn)物DAG主要激活蛋白激酶ε（protein kinase ε，PKCε），活化的PKCε結(jié)合并阻斷胰島素受體底物2（insulin receptor substrate，IRS-2）酪氨酸磷酸化，從而抑制肝糖原合成以及促進(jìn)糖異生，加重肝IR［12-13］。另外，脂聯(lián)素具有改善IR、促進(jìn)能量消耗、調(diào)節(jié)脂肪代謝等生理作用［14］。研究［15-17］表明，與正常人相比，MAFLD患者的血清脂聯(lián)素和肝胰島素受體底物2 mRNA水平較低，引起胰島素敏感性降低，IR增強(qiáng)，進(jìn)而使得糖代謝發(fā)生異常、血糖升高，最終導(dǎo)致T2DM的發(fā)病。

循環(huán)中的FFA是MAFLD患者肝臟脂肪堆積的主要來(lái)源。在生理情況下，血漿FFA水平空腹時(shí)較高，進(jìn)食后分泌增加的胰島素可抑制激素敏感性脂肪酶的活性，產(chǎn)生抗脂解作用導(dǎo)致血漿FFA下降。T2DM患者存在外周IR，胰島素對(duì)脂肪組織的抗脂解作用減弱，繼而通過(guò)增加肝臟中脂肪酸的含量，引發(fā)肝細(xì)胞功能障礙、炎癥、氧化應(yīng)激，促進(jìn)MAFLD的進(jìn)展［17］。Ahmed等［17］發(fā)現(xiàn)氧化鋅納米顆粒負(fù)載木犀草素可通過(guò)調(diào)節(jié)PI3K/AKT/FoxO1通路改善糖尿病大鼠IR，從而緩解MAFLD的進(jìn)展。另外，T2DM患者IR增強(qiáng)，高血糖、高胰島素水平可通過(guò)激活碳水化合物反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（carbohydrate response element binding protein，ChREBP）等相關(guān)基因的表達(dá)，刺激細(xì)胞內(nèi)糖酵解，驅(qū)動(dòng)肝臟新生脂肪生成，造成肝臟脂肪酸來(lái)源過(guò)度，誘發(fā)或促進(jìn)MAFLD的進(jìn)展［18］。

2.2 炎癥 MAFLD和T2DM的發(fā)生發(fā)展均與炎癥息息相關(guān)。炎癥通過(guò)引起氧化應(yīng)激（oxidative stress，OS），導(dǎo)致肝細(xì)胞死亡和組織損傷，造成線粒體功能下降，F(xiàn)FA大量積累，進(jìn)而形成脂肪變性，促進(jìn)MAFLD的發(fā)生［19］。炎癥還可以通過(guò)炎癥細(xì)胞、炎癥因子等在胰島素信號(hào)傳導(dǎo)、胰島素敏感性和IR中起著至關(guān)重要的作用，誘導(dǎo)并促進(jìn)T2DM。研究發(fā)現(xiàn)，NF-κB通路和c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）通路在MAFLD和T2DM中起重要作用，這些炎癥途徑可被多種促炎因子、模式識(shí)別受體、FFA等激活。MAFLD患者肝臟中過(guò)量的FFA可以通過(guò)激活NF-κB通路及下游的炎癥信號(hào)，引起肝臟炎癥狀態(tài)，抑制胰島素信號(hào)傳導(dǎo)，導(dǎo)致IR，進(jìn)而促進(jìn)T2DM的發(fā)生［20-21］；同時(shí)，過(guò)量的FFA可導(dǎo)致細(xì)胞氧化能力超載，產(chǎn)生DAG和神經(jīng)酰胺，激活JNK炎癥途徑，使胰島素敏感性降低并抑制胰島素信號(hào)傳導(dǎo)，加劇IR，從而促進(jìn)T2DM的發(fā)生發(fā)展［22-23］。另外，肝臟炎癥狀態(tài)下活化的IL-1β和IL-18等炎性細(xì)胞因子能夠誘導(dǎo)炎癥和免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，導(dǎo)致胰島β細(xì)胞損傷和功能障礙，造成胰島素缺乏，血糖持續(xù)升高，進(jìn)而促進(jìn)T2DM［24］。

T2DM患者持續(xù)的高血糖水平會(huì)影響肝臟炎癥，促進(jìn)肝纖維化和脂質(zhì)蓄積，導(dǎo)致MAFLD的發(fā)生和發(fā)展。研究［25-26］顯示，T2DM患者中促炎細(xì)胞因子TNF-α的水平升高，能夠激活NF-κB炎癥信號(hào)通路，使FFA增多，形成脂肪變性，促進(jìn)MAFLD的發(fā)展。另外，研究［27］發(fā)現(xiàn)，與正常大鼠相比，T2DM大鼠肝組織中炎癥因子IL-6表達(dá)上調(diào)，通過(guò)激活p38MAPK/IL-6信號(hào)通路，造成糖脂代謝紊亂，脂肪在肝臟中大量蓄積，肝臟出現(xiàn)廣泛脂肪變性，進(jìn)一步加劇MAFLD的發(fā)生發(fā)展。Hendawy等［28］對(duì)T2DM合并MAFLD的大鼠應(yīng)用維達(dá)格列汀治療后，NF-κB、JNK和TNF-α等炎癥因子的水平顯著降低，肝臟炎癥狀態(tài)和脂肪變性得到有效改善，纖維化標(biāo)志物轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（transforming growth factor β1，TGF-β1）和α-平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA）的表達(dá)也大大降低，從而有效緩解T2DM合并MAFLD的進(jìn)展。

2.3 肝細(xì)胞因子 肝細(xì)胞因子是由肝臟分泌的蛋白質(zhì)，能夠參與調(diào)節(jié)糖、脂代謝，與MAFLD和T2DM存在密切聯(lián)系。研究［29］表明，一些肝細(xì)胞因子通過(guò)調(diào)控肝臟的糖脂代謝酶表達(dá)，肝臟脂質(zhì)生成和聚集等途徑阻礙或促進(jìn)MAFLD的形成；還可以通過(guò)調(diào)控胰島素信號(hào)途徑、胰島素敏感性和IR，來(lái)調(diào)節(jié)T2DM的發(fā)生發(fā)展［30-31］。

MAFLD患者脂肪過(guò)度沉積，肝臟發(fā)生脂肪變性，許多肝細(xì)胞因子也會(huì)發(fā)生變化，如：胎球蛋白A（Fetuin-A）是一種主要由肝臟分泌的血清糖蛋白，在MAFLD患者體內(nèi)呈高表達(dá)，能通過(guò)抑制胰島素受體酪氨酸激酶，降低脂聯(lián)素表達(dá)和增加炎性細(xì)胞因子表達(dá)，加劇IR，誘導(dǎo)T2DM的發(fā)生發(fā)展［30］；肝細(xì)胞因子芳基硫酸酯酶A（arylsulfatase A，ARSA）在MAFLD患者中表達(dá)增加，過(guò)量的ARSA通過(guò)調(diào)節(jié)肝臟硫酸鹽和溶血磷脂代謝，減少溶血磷脂酰膽堿（lysophosphatidylcholine，LP）和溶血磷脂酸（lysophosphatidic acid，LPA）分泌，改善骨骼肌胰島素敏感性，從而阻礙T2DM進(jìn)展［31］。另外，T2DM患者中肝細(xì)胞因子硒蛋白P（selenoprotein P，SeP）的水平明顯升高，過(guò)量的SeP可以通過(guò)SePP1/apoER2通路，加劇IR、肝臟細(xì)胞炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，從而使肝臟組織中脂肪酸大量積累，出現(xiàn)廣泛脂肪變性，引起MAFLD的發(fā)生發(fā)展［32-34］。T2DM和MAFLD患者血漿成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21（fibroblast growth factor 21，F(xiàn)GF21）明顯升高，F(xiàn)GF21通過(guò)下調(diào)脂肪酸合成酶（fatty acid synthase，F(xiàn)AS）和轉(zhuǎn)錄因子固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1（sterol regulatory element-binding protein-1，SREBP-1）的表達(dá)，降低肝臟和外周血甘油三酯水平，緩解肝臟脂肪變性，改善MAFLD；FGF21還能通過(guò)加強(qiáng)過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）活性，增加胰島素敏感性，降低血糖，改善T2DM［33，35］。

2.4 細(xì)胞衰老 近年來(lái)研究［36］表明，細(xì)胞衰老是促進(jìn)MAFLD發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵因素，而T2DM的發(fā)病也與細(xì)胞衰老密切相關(guān)，通過(guò)改善細(xì)胞衰老可能為二者的預(yù)防和治療提供新的方向。細(xì)胞衰老是指細(xì)胞不可逆性喪失復(fù)制能力，在衰老過(guò)程中，細(xì)胞會(huì)發(fā)生改變，包括端?？s短、核區(qū)域擴(kuò)大、基因組和線粒體DNA損傷，導(dǎo)致不可逆的細(xì)胞周期停滯和促炎細(xì)胞因子的分泌。國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究［37-38］證實(shí)，MAFLD和T2DM患者衰老細(xì)胞數(shù)量明顯增加，并且與疾病預(yù)后有關(guān)。衰老的肝細(xì)胞線粒體失去了有效代謝脂肪酸的能力，會(huì)促進(jìn)肝臟脂肪積累，驅(qū)動(dòng)肝臟脂肪變性，導(dǎo)致MAFLD的發(fā)生［39］。另外，肝細(xì)胞衰老可通過(guò)激活p53-p21途徑，引起脂肪堆積，炎癥和纖維形成，誘導(dǎo)MAFLD的形成［40］；p53-p21途徑還能夠抑制脂肪細(xì)胞分化，肝酶生成障礙或活性減弱，胰島素拮抗物降解減少，導(dǎo)致肝臟對(duì)葡萄糖的利用障礙，且衰老的肝細(xì)胞中與胰島素結(jié)合發(fā)揮作用的受體數(shù)目減少，使胰島素作用減弱，IR加劇，從而導(dǎo)致血糖升高，促進(jìn)T2DM的發(fā)生發(fā)展［41］。另外，衰老細(xì)胞還能通過(guò)分泌衰老相關(guān)分泌表型（senescence-associated secretory phenotype，SASP）引起胰島β細(xì)胞功能障礙、IR和脂質(zhì)代謝異常，導(dǎo)致脂質(zhì)和血糖升高，進(jìn)而影響MAFLD和T2DM的發(fā)生發(fā)展［42-43］。

通過(guò)清除衰老細(xì)胞，可有效防止脂肪變性、改善葡萄糖穩(wěn)態(tài)和胰島素敏感性，控制MAFLD和T2DM的進(jìn)展。研究［44］發(fā)現(xiàn)，在小鼠體內(nèi)、外可溶性環(huán)氧化物水解酶/環(huán)氧化酶2雙重抑制劑PTUPB，可以通過(guò)抑制PI3K/AKT/mTOR通路恢復(fù)自噬，減輕小鼠肝細(xì)胞衰老從而緩解MAFLD進(jìn)展。另外，在飲食誘導(dǎo)的肥胖和糖尿病前期小鼠中，通過(guò)他莫昔芬治療消除衰老細(xì)胞后，肝臟脂質(zhì)積聚減少，脂肪變性顯著降低，肝臟胰島素敏感性增加，MAFLD和T2DM得到有效改善［45］。

3 總結(jié)與展望

MAFLD和T2DM存在密切聯(lián)系，互為因果、相互影響，可以通過(guò)IR、肝細(xì)胞因子、炎癥和細(xì)胞衰老等相關(guān)機(jī)制促進(jìn)或緩解疾病的進(jìn)展（圖1）。有關(guān)MAFLD和T2DM兩者關(guān)系的研究成果必將為其治療開(kāi)辟新方向，提供新思路。但目前MAFLD和T2DM共病治療藥物非常有限，并且存在一定副作用，因此進(jìn)一步綜合地探索二者共病機(jī)制以及開(kāi)展相關(guān)藥物的研究，在MAFLD和T2DM共病防治中具有重要的應(yīng)用前景。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：陳兆斌負(fù)責(zé)查閱文獻(xiàn)和撰寫(xiě)論文；張晶負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，修改論文；黃麗媛負(fù)責(zé)收集及分析文獻(xiàn)資料；王炳元擬定寫(xiě)作思路；施軍平指導(dǎo)撰寫(xiě)文章并最后定稿。