全胰切除聯(lián)合自體胰島細(xì)胞移植的研究進(jìn)展

李靜靜， 趙淵宇， 傅宏， 滕飛， 毛家璽， 郭聞淵

海軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院（上海長(zhǎng)征醫(yī)院）器官移植科， 上海 200003

1977年，David Sutherland在明尼蘇達(dá)大學(xué)為一名重癥胰腺炎患者實(shí)施了首例人類(lèi)全胰切除術(shù)合并自體胰島細(xì)胞移植（total pancreatectomy with autologous islet cell transplantation，TPAIT），為T(mén)PAIT的臨床應(yīng)用拉開(kāi)序幕。盡管初期臨床結(jié)果不理想，但10年后TPAIT領(lǐng)域的進(jìn)展最終使移植物功能和胰島素不依賴(lài)性更持久。根據(jù)合作胰島移植登記處（Cooperative Islet Transplantation Registry，CITR）的數(shù)據(jù)，1999—2015年已有819例患者接受自體胰島細(xì)胞移植（autologous islet cell transplantation，AIT）。隨著胰腺手術(shù)的創(chuàng)新與發(fā)展，使得慢性胰腺炎（chronic pancreatitis，CP）患者受益匪淺，各種外科手術(shù)方式被應(yīng)用于治療CP，主要包括胰管引流術(shù)式和胰腺切除術(shù)式。選擇何種外科術(shù)式取決于患者自身特點(diǎn)，包括其基礎(chǔ)內(nèi)、外分泌功能，胰腺和導(dǎo)管病理特點(diǎn)和疼痛程度，對(duì)于經(jīng)過(guò)內(nèi)科治療和標(biāo)準(zhǔn)外科處理癥狀仍不能緩解的CP患者，全胰切除術(shù)（total pancreatectomy，TP）可作為緩解頑固性疼痛的有效手段。然而，TP后雖然能夠獲得較高的疼痛緩解率，但卻可能發(fā)展出難治性糖尿病。對(duì)此，AIT提供了更為完善的治療可能，即TPAIT既可緩解嚴(yán)重CP引起的頑固性疼痛，同時(shí)又可有效保存胰腺內(nèi)分泌功能。隨著TP相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率和病死率逐漸減少，以及越來(lái)越多的患者在接受常規(guī)胰腺手術(shù)后出現(xiàn)代謝異常，TPAIT雖然未作為常規(guī)術(shù)式，但近年來(lái)越來(lái)越多地應(yīng)用于CP的治療［1］。

1 TPAIT的適應(yīng)證與禁忌證

2013年，Bellin等［2］首次提出：嚴(yán)重的CP和復(fù)發(fā)性急性胰腺炎（recurrent acute pancreatitis，RAP）伴頑固性疼痛并導(dǎo)致低質(zhì)量生活是TPAIT的適應(yīng)證，并推薦TPAIT用于既往保守治療、內(nèi)鏡治療和外科治療無(wú)效的患者。因此，小胰管疼痛性慢性胰腺炎是TPAIT的主要適應(yīng)證。針對(duì)此類(lèi)患者，TPAIT的主要目的是減輕疼痛和改善生活質(zhì)量，并預(yù)防術(shù)后糖尿病。但TPAIT禁用于C肽陰性的糖尿病、1型糖尿?。═1DM）、門(mén)靜脈血栓（portal vein thrombosis，PVT）形成、門(mén)靜脈高壓、晚期肝病或心肺疾病、胰腺癌患者。此外，還包括存在患者依從性問(wèn)題的禁忌證，如酗酒、濫用藥物以及未經(jīng)治療或不受控制的精神疾病等［3］。

2016年，Balzano等［4］提出納入米蘭標(biāo)準(zhǔn)的TPAIT擴(kuò)展適應(yīng)證標(biāo)準(zhǔn)：（1）CP和RAP；（2）高危胰腺殘端，是指接受胰十二指腸切除術(shù)的患者，其胰腺吻合口存在裂開(kāi)的高危風(fēng)險(xiǎn)（由經(jīng)治醫(yī)生評(píng)估），風(fēng)險(xiǎn)的存在主要是由于主胰管狹窄、胰腺質(zhì)地柔軟或脆弱；（3）胰腺頸、體部良性/邊緣性腫瘤的廣泛遠(yuǎn)端胰腺切除術(shù)（作為中段胰腺切除術(shù)的替代方法）；（4）胰腺部分切除術(shù)后出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，如根據(jù)胰腺瘺國(guó)際研究組定義的C級(jí)術(shù)后胰瘺需要二次開(kāi)腹手術(shù)或遠(yuǎn)端胰腺切除。而TPAIT的禁忌證除胰腺惡性腫瘤外，還包括：（1）術(shù)前影像學(xué)或術(shù)中評(píng)估存在任何多灶性胰腺腫瘤；（2）診斷為胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液腫瘤，除非超聲內(nèi)鏡顯示無(wú)多灶性病變；（3）病變胰腺切除邊緣包含任何程度的發(fā)育不良或?qū)Ч苊撈?；?）診斷為多發(fā)性?xún)?nèi)分泌腫瘤；（5）外科醫(yī)生認(rèn)為可能對(duì)手術(shù)安全產(chǎn)生負(fù)面影響的任何醫(yī)療條件［3］。

2020年CP國(guó)際共識(shí)指南［5］指出，TPAIT的主要適應(yīng)證是由CP引起的衰弱性疼痛或復(fù)發(fā)性胰腺炎，主要禁忌證包括但不限于酗酒、胰腺癌、終末期全身性疾病、精神或社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況妨礙手術(shù)和術(shù)后安全護(hù)理。該指南不再?gòu)?qiáng)調(diào)內(nèi)科治療以及內(nèi)鏡治療無(wú)效［6］。

2 TPAIT手術(shù)操作的發(fā)展過(guò)程

2.1 全胰切除術(shù)（TP） 傳統(tǒng)的胰腺手術(shù)主要是開(kāi)腹手術(shù)，隨著腹腔鏡技術(shù)以及機(jī)器人輔助腔鏡技術(shù)的發(fā)展，腹腔鏡下TP、機(jī)器人輔助腹腔鏡TP等術(shù)式開(kāi)始應(yīng)用于臨床。研究［7］顯示，應(yīng)用腹腔鏡下TP、機(jī)器人輔助腹腔鏡TP等術(shù)式的預(yù)后優(yōu)于傳統(tǒng)開(kāi)腹手術(shù)，具有手術(shù)創(chuàng)傷更小、住院時(shí)間更短等優(yōu)勢(shì)。

一項(xiàng)納入279例CP患者的前瞻性研究［8］顯示，9%的成年患者在手術(shù)過(guò)程中保留了脾臟，而所有兒童患者均進(jìn)行了脾切除術(shù)。理論上，由于胰體尾部的血管與脾血管緊密相關(guān)，保留脾臟而犧牲脾動(dòng)、靜脈可能造成脾臟區(qū)域性梗死，導(dǎo)致左上腹劇烈疼痛，甚至可能出現(xiàn)脾膿腫。因此，大多數(shù)中心在TPAIT期間選擇行脾切除術(shù)。此外，由于保留脾臟的患者較少，關(guān)于保留脾臟與術(shù)后血小板的升高之間的相關(guān)性的報(bào)道較少。

2.2 自體胰島細(xì)胞移植（AIT） 胰腺切除手術(shù)進(jìn)行時(shí)，應(yīng)在專(zhuān)業(yè)的胰島分離室中同步進(jìn)行準(zhǔn)備膠原酶制劑。胰腺切除后，立即沉浸在預(yù)冷的改良的威斯康星大學(xué)（University of Wisconsin Solution，UW）保存液中，再?gòu)囊认兕^部插入1條輸液管至胰管中，盡快送至胰島分離室。將預(yù)冷的稀釋溶解后的膠原酶工作液經(jīng)胰管灌入胰腺。待灌注充分后，用Ricordi自動(dòng)消化系統(tǒng)進(jìn)行消化分離。消化過(guò)程中需隨時(shí)檢測(cè)消化液中胰島狀態(tài)及數(shù)量，以便及時(shí)終止消化，收集胰島。胰島分離后，對(duì)胰島細(xì)胞活力初步檢測(cè)后，經(jīng)過(guò)洗滌，將其懸浮在200～500 mL人血清白蛋白液中，制成胰島細(xì)胞懸液裝袋后，運(yùn)送到手術(shù)室，常規(guī)術(shù)式是將胰島細(xì)胞懸液經(jīng)過(guò)門(mén)靜脈注入患者體內(nèi)，如果輸注過(guò)程中患者出現(xiàn)持續(xù)性的血壓降低或門(mén)靜脈壓力過(guò)高，可將剩余的胰島移植至胃小網(wǎng)膜囊、腸系膜等處。此外，輸注途徑的改變也可預(yù)防門(mén)靜脈高壓，Pollard等［9］報(bào)道，應(yīng)用閉鎖臍靜脈再通插管入門(mén)靜脈的方法輸注胰島細(xì)胞懸液，可避免直接自門(mén)靜脈輸注產(chǎn)生門(mén)靜脈高壓的可能。最近一項(xiàng)研究［10］表明，將胰島細(xì)胞移植至腎包膜下可能延長(zhǎng)細(xì)胞移植物的存活時(shí)間，這對(duì)同種異體胰島細(xì)胞移植的意義尤為重大。

3 TPAIT的術(shù)后管理和監(jiān)測(cè)

3.1 TPAIT術(shù)后胰島功能監(jiān)測(cè) 2017年1月，針對(duì)同種異體胰島移植物的功能和移植手術(shù)成功與否缺乏明確和標(biāo)準(zhǔn)化的定義這一問(wèn)題，國(guó)際胰腺和胰島移植協(xié)會(huì)和歐洲胰腺和胰島移植協(xié)會(huì)制定了評(píng)價(jià)同種異體胰島移植術(shù)后胰島功能的檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)，即Igls標(biāo)準(zhǔn)。Igls標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)糖化血紅蛋白（HbA1c）、嚴(yán)重低血糖事件、胰島素需求和C肽水平，將移植后的胰島功能定義為最佳、良好、邊緣或失敗。然而，該標(biāo)準(zhǔn)不能直接應(yīng)用于自體移植患者，由于同種異體胰島移植和AIT人群的基線(xiàn)差異：AIT患者TPIAT前的β細(xì)胞功能優(yōu)于同種異體胰島移植患者，大多數(shù)患者未使用胰島素，HbA1c水平正常，且具有可測(cè)量的C肽水平。事實(shí)上，在自體移植患者中，由于胰島質(zhì)量在分離和輸注過(guò)程中丟失，故自體移植的患者預(yù)期會(huì)從基線(xiàn)開(kāi)始損失部分β細(xì)胞功能。因此，McEachron等［11］提出了評(píng)估TPAIT患者胰島功能的改進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)——Auto-Igls分級(jí)。Auto-Igls分級(jí)的唯一重要預(yù)測(cè)因素是移植的胰島團(tuán)塊。Auto-Igls分級(jí)與持續(xù)血糖監(jiān)測(cè)（continuous glucose monitoring，CGM）和靜脈注射葡萄糖耐量試驗(yàn)中C肽對(duì)葡萄糖的急性反應(yīng)相關(guān)。AIT的改良Igls分類(lèi)允許對(duì)TPAIT后的代謝結(jié)果進(jìn)行簡(jiǎn)單、全面的評(píng)估，并與其他胰島功能指標(biāo)相關(guān)。該團(tuán)隊(duì)的另一項(xiàng)研究［12］顯示：與接受標(biāo)準(zhǔn)血糖儀監(jiān)測(cè)相比，接受使用傳感器進(jìn)行CGM的兒童血糖測(cè)值較低，且對(duì)CGM的總體滿(mǎn)意度較高。Go??biewska等［13］提出采用BETA-2評(píng)分作為監(jiān)測(cè)AIT情況下胰島移植功能的可靠工具，該評(píng)分系統(tǒng)可以通過(guò)單一的空腹血液樣本計(jì)算出結(jié)果，使用和計(jì)算較為簡(jiǎn)便，并且可作為Auto-Igls分類(lèi)中移植后的胰島功能良好和邊緣的進(jìn)一步區(qū)分。隨后，該團(tuán)隊(duì)開(kāi)展一項(xiàng)縱向研究［14］表明，在同種異體移植后，通過(guò)植入一個(gè)最佳的胰島團(tuán)塊，可使胰島移植功能得到長(zhǎng)期穩(wěn)定。所有長(zhǎng)期胰島素依賴(lài)型患者的BETA-2評(píng)分均持續(xù)高于17分，盡管在該臨界值以上的個(gè)體評(píng)分有波動(dòng)，但并不意味胰島移植功能的下降。在最佳胰島移植功能穩(wěn)定的情況下，BETA-2評(píng)分的這種波動(dòng)與基礎(chǔ)胰島素需求和空腹C肽血清水平的瞬時(shí)變化有關(guān)，而這是由于體質(zhì)量增加、感染、身體活動(dòng)或其他因素導(dǎo)致的胰島素敏感性（抵抗）的變化。當(dāng)患者受到短暫的壓力時(shí)，胰島素抵抗增加，促使胰島分泌更多的胰島素以維持最佳的葡萄糖控制，導(dǎo)致空腹C肽血清含量升高，并最終轉(zhuǎn)化為較高的BETA-2評(píng)分。在壓力源消退后，需要的胰島素減少，血清C肽值降低，計(jì)算出的BETA-2評(píng)分也隨之降低［15］。此外，有研究［16］預(yù)測(cè)，大多數(shù)AIT術(shù)后SUITO指數(shù)（SUITO表示胰島移植對(duì)象的分泌單位）較高的患者將成為胰島素非依賴(lài)性患者。一方面，移植術(shù)后胰島細(xì)胞功能不可避免地有所下降；另一方面，術(shù)后短期內(nèi)血糖升高或波動(dòng)也必然發(fā)生，在注入的胰島細(xì)胞團(tuán)塊在體內(nèi)發(fā)揮作用前，可以使用外源性的胰島素注射來(lái)調(diào)節(jié)血糖。

3.2 TPAIT術(shù)后的門(mén)靜脈血流動(dòng)力學(xué)改變 TPAIT包括TP和將患者的胰島再注射入門(mén)靜脈。這一過(guò)程引發(fā)局部炎癥反應(yīng)和門(mén)靜脈壓力增加，威脅胰島生存，并可能導(dǎo)致PVT。最近研究［17］強(qiáng)調(diào)了TPAIT后血小板極度增多（血小板≥1 000×109/L）的高發(fā)率，但其病因與血栓風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)性尚不清楚。因此，TPAIT后的血小板增多和PVT可能與胰島輸注炎癥相關(guān)，但二者并不直接相關(guān)。炎癥減少可同時(shí)降低PVT和血小板增多的風(fēng)險(xiǎn)。與異體胰島移植相比，AIT術(shù)后的急性炎癥反應(yīng)明顯減少，盡管2種胰島移植后均發(fā)生顯著的非特異性炎癥反應(yīng)［18］。單獨(dú)抑制IL-8可能不足以防止固有炎癥引起的胰島損傷［19］，但聯(lián)合阻斷IL-1β和腫瘤壞死因子-α（TNF-α），如依那西普和阿那基拉（etanercept+anakinra）聯(lián)合治療，可降低IL-6、IL-8和單核細(xì)胞趨化蛋白-1，減少非特異性炎癥導(dǎo)致的移植周?chē)葝u損傷，并使胰島功能得到適度改善，從而改善TPAIT的預(yù)后，但并不影響胰島素劑量［20］。Williams等［21］研究顯示，門(mén)靜脈流速與術(shù)后肝功能指標(biāo)無(wú)相關(guān)性。TPAIT后PVT發(fā)生，相較于血小板極度增多，可能與胰島灌注更密切相關(guān)［17］。輸注的胰島細(xì)胞體積越大，術(shù)中門(mén)靜脈壓力越高，術(shù)后門(mén)靜脈流量越小。然而，輸注前肝組織病理學(xué)正常者和異常者在門(mén)靜脈壓力、門(mén)靜脈流速或肝功能指標(biāo)等方面并無(wú)明顯差異。在未發(fā)生PVT的情況下，有少數(shù)患者術(shù)后可出現(xiàn)抗凝相關(guān)性出血。因此，在沒(méi)有臨床癥狀的情況下對(duì)門(mén)靜脈流速變化的患者給予管理措施可能是不必要的。針對(duì)TPAIT的抗凝治療，各中心的抗凝措施各不相同。雖然徹底修整剝離胰腺周?chē)M織會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)，但當(dāng)不純或部分純化的自體胰島制劑注入門(mén)靜脈腸系膜循環(huán)時(shí)，也有潛在的PVT風(fēng)險(xiǎn)（約占0.9%～3.4%）。為了降低PVT的風(fēng)險(xiǎn)，并通過(guò)減少即時(shí)血液介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)（immediate blood-mediated inflammatory response，IBMIR）來(lái)協(xié)助胰島移植，抗凝劑通常在術(shù)中和術(shù)后使用。目前多采用的是術(shù)中普通肝素聯(lián)合術(shù)后低分子肝素進(jìn)行抗凝［22］，大多數(shù)外科醫(yī)生會(huì)在術(shù)后48～72 h內(nèi)持續(xù)小劑量抗凝治療，目標(biāo)活化部分凝血活酶時(shí)間為正常值的1.5～2.0倍，術(shù)后第3天經(jīng)腹部超聲檢查是否有大血管PVT，如果無(wú)血栓形成，則停止肝素輸注，并開(kāi)始標(biāo)準(zhǔn)的皮下靜脈血栓預(yù)防［23］。此外，最近有研究［24］觀(guān)察肝素通過(guò)不同給藥途徑對(duì)門(mén)靜脈胰島移植術(shù)后IBMIR的影響發(fā)現(xiàn)，與外周靜脈輸注肝素相比，通過(guò)門(mén)靜脈直接輸注肝素可以維持門(mén)靜脈系統(tǒng)內(nèi)肝素相對(duì)高濃度，對(duì)補(bǔ)體系統(tǒng)、凝血系統(tǒng)激活及炎性細(xì)胞浸潤(rùn)具有一定的抑制作用，可在一定程度上緩解IBMIR的發(fā)生。

3.3 TPAIT術(shù)后的羥基脲藥物動(dòng)力學(xué) TPAIT常引發(fā)血小板極度增多，這往往是血栓前期的表現(xiàn)，因此細(xì)胞修復(fù)性羥基脲常用于TPAIT術(shù)后。一項(xiàng)前瞻性研究［25］描述了兒童在TPAIT術(shù)后羥基脲的藥代動(dòng)力學(xué)特征，并將其與既往發(fā)表的鐮刀型細(xì)胞貧血癥（sickle cell anemia，SCA）兒童患者的參數(shù)進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，在不考慮給藥時(shí)間和方法的情況下，TPAIT患者的羥基脲吸收率較SCA患者降低和延遲。TPAIT患者在第1、2天的藥代動(dòng)力學(xué)特征不同，其劑量正常化的暴露量低于既往報(bào)道的SCA，表明TPAIT患者的羥基脲吸收和生物利用度存在變異，并考慮主要與Roux-en-Y重建相關(guān)。術(shù)后服用羥基脲來(lái)減低血小板增多的具體用量尚需進(jìn)一步研究。

3.4 TPAIT術(shù)后的激素變化 在對(duì)CP進(jìn)行TPAIT時(shí)，胰腺和大部分十二指腸需被切除，并對(duì)胃腸道行Roux-en-Y吻合。腸道和胰腺中的腸道內(nèi)分泌細(xì)胞會(huì)分泌協(xié)調(diào)消化和運(yùn)動(dòng)的激素，但解剖學(xué)重建改變了營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)對(duì)這些激素的轉(zhuǎn)運(yùn)。McEachron等［26］研究發(fā)現(xiàn)，TPAIT后的胰高血糖素樣肽-1（glucagonlike peptide-1，GLP-1）和多肽YY的刺激水平明顯高于TPAIT前。胰腺多肽的刺激最大值-基線(xiàn)值（ΔPP）在TPAIT后降低，但不明顯。相較于同種異體胰島移植，AIT更易發(fā)生自發(fā)性低血糖。在移植部位為肝臟和非肝臟的情況下，低血糖期間移植在肝內(nèi)的胰島細(xì)胞不會(huì)釋放胰高血糖素，其可能機(jī)制是通過(guò)門(mén)靜脈血流注入肝臟的胰島滯留在含有糖原的肝細(xì)胞附近的血竇中，當(dāng)發(fā)生低血糖時(shí)，人體釋放的兒茶酚胺等物質(zhì)刺激肝糖原的分解，從而釋放出游離的葡萄糖。肝臟中釋放的游離葡萄糖直接接觸肝內(nèi)胰島，可能會(huì)錯(cuò)誤地向α細(xì)胞發(fā)出不需要分泌胰高血糖素的信號(hào)，即使身體其他部位的血糖水平較低也是如此。因此有學(xué)者［27］建議，在肝臟以外的部位放置一部分胰島細(xì)胞以確保生理性胰高血糖素的分泌，作為改善移植后低血糖癥的方法。此外，崔泓亮等［28］研究表明，GLP-1可以增加肝細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性。在移植部位為肝臟的情況下，術(shù)后患者血糖波動(dòng)范圍較大的現(xiàn)象可能與GLP-1的該作用相關(guān)。已有研究在肝細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了對(duì)胰島素敏感性有影響的GLP-1受體，但也有研究未在肝臟中發(fā)現(xiàn)GLP-1受體的表達(dá)［29］，因此仍需進(jìn)一步研究。這些激素的變化與腸道功能障礙的臨床表現(xiàn)以及血糖調(diào)節(jié)障礙之間的關(guān)系并且能否將這些激素的調(diào)節(jié)應(yīng)用于臨床仍需探索。

3.5 TPAIT術(shù)后體內(nèi)脂溶性維生素水平變化 脂溶性維生素缺乏在接受AIT的CP兒童患者中十分常見(jiàn)。維生素D具有免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用，維生素D缺乏可能在T1DM的發(fā)病機(jī)制中起一定作用，是T1DM發(fā)生發(fā)展的重要環(huán)境因素［30］。維生素D通過(guò)保護(hù)β細(xì)胞免受免疫攻擊而在T淋巴細(xì)胞調(diào)節(jié)反應(yīng)中發(fā)揮作用，并有助于降低T1DM患者的氧化應(yīng)激。即使不進(jìn)行手術(shù)干預(yù)，CP兒童患者發(fā)生脂溶性維生素缺乏的風(fēng)險(xiǎn)也很高。其中，維生素D缺乏在成人患者較兒童患者尤為顯著。McEachron等［31］研究發(fā)現(xiàn)，維生素D不足/缺乏可能與胰腺炎的病程時(shí)間有關(guān)，推測(cè)原因可能是胰腺炎導(dǎo)致相關(guān)的胰腺功能受損或其他營(yíng)養(yǎng)損害。由此可見(jiàn)，TPAIT術(shù)后適量補(bǔ)充脂溶性維生素（如維生素A、D等）十分必要，同時(shí)還應(yīng)定期檢測(cè)患者維生素水平。

4 TPAIT的預(yù)后評(píng)估

隨著外科技術(shù)和圍手術(shù)期管理的不斷改進(jìn)，TPAIT患者術(shù)后胰島細(xì)胞功能、胰源性疼痛和存活率得到積極改善。Nanno等［32］研究顯示，TPAIT術(shù)后1年胰島素不依賴(lài)率和血糖控制率分別可達(dá)33%和68%。雖然胰島素不依賴(lài)組與胰島素依賴(lài)組在基線(xiàn)測(cè)量上基本重合，但血糖異常（糖尿病前期HbA1c或空腹血糖）的個(gè)體或估計(jì)每千克胰島當(dāng)量（IEQs/kg）＜2 500的患者術(shù)后胰島素依賴(lài)的可能性非常高。多因素Logistic回歸分析顯示，代謝測(cè)量（BETA評(píng)分、BETA-2評(píng)分、C肽/葡萄糖比率、移植胰島分泌單位、β細(xì)胞功能的穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估等）能夠準(zhǔn)確預(yù)測(cè)約70%的患者在TPAIT后1、3和5年胰島素不依賴(lài)，可有助于評(píng)估CP患者是否能夠接受TPAIT。大多數(shù)患者能夠?qū)崿F(xiàn)胰島素不依賴(lài)，1年后總體胰島素不依賴(lài)率為66%，4年后為50%。有證據(jù)［33］表明，在大多數(shù)情況下，隨著時(shí)間的推移，胰島β細(xì)胞的功能將逐漸喪失。TPAIT前較短的CP或RAP持續(xù)時(shí)間、較高的胰島灌注當(dāng)量、較低的BMI、BMI百分比和體表面積與TPAIT后胰島素不依賴(lài)相關(guān)。而Harindhanavudhi等［34］研究發(fā)現(xiàn)，CP患者中約半數(shù)超重或者肥胖，僅一小部分患者體質(zhì)量過(guò)輕。術(shù)前體質(zhì)量與胰島功能有關(guān)，但與TPAIT后胰島素依賴(lài)度無(wú)關(guān)。Furbetta等［35］研究顯示，術(shù)前營(yíng)養(yǎng)狀況、肌少癥、BMI和血清白蛋白是TP或TPAIT患者防止復(fù)發(fā)和延長(zhǎng)生存期的預(yù)后因素。在TPAIT治療CP中，改善術(shù)后血糖控制可取得較好的預(yù)后，且腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)優(yōu)于腸外營(yíng)養(yǎng)，目的是預(yù)防或減少惡病質(zhì)。此外，最近的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型研究［36］表明，既往存在的肝脂肪變性引起的炎癥也會(huì)對(duì)AIT的預(yù)后產(chǎn)生不利影響。Grybowski等［37］研究顯示，TPAIT可使兒童CP患者實(shí)現(xiàn)胰源性疼痛緩解及阿片類(lèi)藥物需求的減少。Solomina等［38］回顧性分析芝加哥大學(xué)20例TPAIT患者術(shù)后疼痛緩解和鎮(zhèn)痛劑使用情況，術(shù)后隨訪(fǎng)1年時(shí)，每日使用阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛劑的患者比例由80%降至13%，僅1例患者術(shù)后仍存在持續(xù)性腹痛。在兒童和青少年患者中，TPAIT術(shù)后疼痛緩解和鎮(zhèn)痛劑使用情況基本與成年患者相似。術(shù)后90%的患兒不再出現(xiàn)腹痛或腹痛程度顯著減輕，鎮(zhèn)痛劑使用劑量可大幅度減少［39］。一項(xiàng)納入500例接受TPAIT治療患者的單中心系列病例報(bào)告［40］顯示，反復(fù)行內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影聯(lián)合導(dǎo)管內(nèi)支架置入術(shù)（≥3個(gè)支架）、術(shù)前使用鎮(zhèn)痛劑超過(guò)5年及肥胖（BMI≥30 kg/m2）可能是預(yù)測(cè)患者術(shù)后存在持續(xù)性腹痛和阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛劑依賴(lài)性的危險(xiǎn)因素。此外，由于嚴(yán)格把握手術(shù)適應(yīng)證、術(shù)前準(zhǔn)備工作充分、術(shù)中嚴(yán)謹(jǐn)?shù)氖中g(shù)操作以及術(shù)后專(zhuān)業(yè)的治療及護(hù)理，目前未見(jiàn)有關(guān)于圍術(shù)期死亡的病例報(bào)道。一項(xiàng)隨訪(fǎng)時(shí)間超過(guò)30年、納入409例接受TPAIT治療患者的單中心研究［37］顯示，TPAIT術(shù)后成人患者1年存活率為96%，兒童患者為98%，5年存活率分別為89%和98%。

約1/4的TPAIT患者會(huì)發(fā)生術(shù)后早期（出院后30天內(nèi)）再入院，最常見(jiàn)的原因?yàn)橄绬?wèn)題（52.4%）和手術(shù)部位感染（42.8%），這凸顯了該手術(shù)的復(fù)雜性。早期再入院對(duì)胰島移植功能無(wú)損害。住院時(shí)長(zhǎng)和再次手術(shù)是早期再入院的危險(xiǎn)因素。研究［41］顯示，伴有胃排空延遲的患者再次入院的可能性是正常人的3倍。在多因素分析中，接受幽門(mén)保留手術(shù)的患者再次入院的可能性是接受胃切除術(shù)組的9倍，這可能是因?yàn)槲概趴昭舆t的發(fā)生率增加。因此，對(duì)于切除和保留幽門(mén)的決定需要個(gè)體化評(píng)估?？偸中g(shù)時(shí)間與TPAIT術(shù)后感染并發(fā)癥的增加獨(dú)立相關(guān)。未來(lái)的干預(yù)措施旨在優(yōu)化胰島分離、手術(shù)入路和改善患者選擇標(biāo)準(zhǔn)，這為減少手術(shù)時(shí)間和潛在地降低手術(shù)操作導(dǎo)致的術(shù)后感染提供了機(jī)會(huì)［42］。一項(xiàng)關(guān)于AIT移植液細(xì)菌培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)［43］結(jié)果表明，來(lái)自胰島運(yùn)輸過(guò)程中和移植液中的細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性在臨床上并不十分重要，這些溶液不代表實(shí)際感染；此外，體外存活率和功能分析證實(shí)，細(xì)菌對(duì)胰島細(xì)胞的污染對(duì)胰島沒(méi)有有害的影響。有3種可能的原因解釋以上現(xiàn)象：（1）每個(gè)患者在圍手術(shù)期均使用了抗生素24 h，這種短療程的廣譜抗生素可能會(huì)消除循環(huán)細(xì)菌。然而，考慮到該研究中的大多數(shù)患者在圍手術(shù)期給予的抗生素對(duì)胰島溶液中的細(xì)菌無(wú)效，單純依靠抗生素可能不能消除顯著的感染性并發(fā)癥。（2）可能與肝臟網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)對(duì)細(xì)菌的快速清除有關(guān)。肝臟可能在一定程度上降低了胰島輸注后的細(xì)菌負(fù)荷［44］，從而降低了術(shù)后感染的發(fā)生率。（3）Viaspan Belzer UW液可能具有抑菌作用，有助于防止胰島溶液中的細(xì)菌生長(zhǎng)。然而，Viaspan Belzer UW液中的細(xì)菌活力似乎并未受到顯著抑制，僅有表皮葡萄球菌的生長(zhǎng)被阻止［45］。

此外，TPAIT在成人及兒童患者中的手術(shù)方式、并發(fā)癥等也有所不同。排除了各個(gè)中心的治療標(biāo)準(zhǔn)差異后，Nathan等［8］研究發(fā)現(xiàn)兒童更多接受脾切除術(shù)和保留幽門(mén)、十二指腸空腸的Roux-en-Y吻合術(shù)和空腸營(yíng)養(yǎng)管的放置。在并發(fā)癥上，成人PVT發(fā)生率（10%）高于兒童（2%）［39，46］，推測(cè)原因可能包括潛在胰腺炎相關(guān)的慢性炎癥狀態(tài)、AIT引發(fā)的IBMIR等。

5 小結(jié)與展望

綜上所述，TPAIT相較于其他異體移植手術(shù)，術(shù)后不需免疫抑制劑，不僅不增加患者額外負(fù)擔(dān)［24］，還能夠在穩(wěn)定病情、減少外源型胰島素用量、防止糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生與進(jìn)展、提高生活質(zhì)量等方面具有優(yōu)勢(shì)。隨著近些年技術(shù)的不斷革新和發(fā)展，TPAIT在我國(guó)開(kāi)展的越來(lái)越多，使更多CP或RAP患者從中獲益。然而，關(guān)于TPAIT目前尚存幾個(gè)主要問(wèn)題：（1）分離胰島的質(zhì)量和數(shù)量不穩(wěn)定，導(dǎo)致早期移植胰島丟失；（2）移植胰島功能隨時(shí)間延長(zhǎng)而衰退；（3）術(shù)后對(duì)胰島素的依賴(lài)。此外，對(duì)于胰島移植物的純度要求國(guó)際上尚存有爭(zhēng)議。進(jìn)一步針對(duì)上述問(wèn)題的相關(guān)研究已經(jīng)逐步開(kāi)展，相關(guān)成果有望對(duì)后續(xù)的臨床工作提供進(jìn)一步指導(dǎo)性建議。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：李靜靜負(fù)責(zé)撰寫(xiě)論文；毛家璽、趙淵宇負(fù)責(zé)修改論文；滕飛、傅宏負(fù)責(zé)擬定寫(xiě)作思路；郭聞淵、毛家璽負(fù)責(zé)指導(dǎo)撰寫(xiě)文章。