血清IGF-1、ATF3在糖尿病腎病患者中的表達(dá)及其與蛋白尿的關(guān)系

李沛玲,楊兆鳳,盧海霞

糖尿病腎病是一種與糖尿病相關(guān)的腎臟疾病,是糖尿病患者的微血管并發(fā)癥之一[1]。糖尿病腎病早期無明顯癥狀,大部分患者確診時(shí)會(huì)處于中晚期,且腎臟功能受損嚴(yán)重,并出現(xiàn)大量蛋白尿[2]。目前,糖尿病腎病的臨床診斷主要依靠尿微量白蛋白的檢測(cè)[3]。雖然尿微量白蛋白是早期檢測(cè)糖尿病腎病的金標(biāo)準(zhǔn),但其預(yù)測(cè)能力仍然有限,在某些情況下,糖尿病發(fā)生微量白蛋白尿前腎功能會(huì)逐漸喪失[4]。因此,為了糖尿病腎病患者的生活質(zhì)量,尋找能夠在早期識(shí)別糖尿病腎病病情的指標(biāo)尤為重要。血胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)屬于多肽蛋白物質(zhì),在各系統(tǒng)中起到保護(hù)作用并維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定,調(diào)節(jié)生理性休息和壓力狀態(tài)[5]。相關(guān)研究顯示,IGF-1與糖尿病腎病顯著相關(guān)[6]。轉(zhuǎn)錄激活因子3(ATF3)是堿性亮氨酸拉鏈型轉(zhuǎn)錄因子家族成員,受廣泛刺激后可迅速激活,從而表現(xiàn)出高表達(dá)[7]。目前,關(guān)于IGF-1、ATF3水平的高低對(duì)糖尿病腎病病情進(jìn)展的關(guān)系尚不明確。本研究探討了IGF-1、ATF3水平與糖尿病腎病蛋白尿的相關(guān)性,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料:選取2019年1月至2022年1月我院收治的100例糖尿病腎病患者,根據(jù)Mogensen分期[8]和蛋白尿排泄率(UAER)將患者分為微量蛋白尿組(UAER為20～200 μg/min,尿白蛋白/肌酐≤30 mg/g～300 mg/g,45例)和大量蛋白尿組(UAER>200 μg/min,尿白蛋白/肌酐>300 mg/g,55例)。微量蛋白尿組男性29例,女性16例;年齡35～65歲,平均年齡(49.67±9.72)歲;糖尿病病程3～11年,平均病程(7.87±2.39)年;身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)21.29～27.67 kg/m2,平均BMI(24.43±2.18)kg/m2。大量蛋白尿組男性36例,女性19例;年齡35～65歲,平均年齡(50.06±9.37)歲;糖尿病病程3～11年,平均病程(7.59±2.45)年;BMI為21.34～27.53 kg/m2,平均BMI(24.55±2.12)kg/m2。2組患者基礎(chǔ)資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn):①符合糖尿病腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)[9];②患者出現(xiàn)微量或大量蛋白尿;③既往無腎臟病史;④患者均知情同意。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn):①近期使用可能影響腎功能的藥物;②合并其他內(nèi)分泌疾病;③惡性腫瘤;④伴有嚴(yán)重肝功能障礙者;⑤伴有嚴(yán)重心腦血管疾病者;⑥近3月內(nèi)使用糖皮質(zhì)激素藥物者;⑦伴有全身性感染性疾病者。

1.2 觀察指標(biāo):采集所有患者清晨空腹靜脈血5 mL,3 000 r/min離心,離心10 min,分離上層血清,-20 ℃冰箱內(nèi)保存待檢;采用全自動(dòng)免疫分析儀(美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特有限公司,型號(hào)UniCel DxI800)檢測(cè)IGF-1、ATF3水平;采用全自動(dòng)生化分析儀(邁瑞公司,型號(hào)BS-350S)檢測(cè)血尿素氮(BUN)、尿酸(UA)水平。采集患者清晨空腹尿液樣本,采用全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光分析儀(羅氏公司,型號(hào)Cobas E411)檢測(cè)蛋白尿,并計(jì)算UAER。

2 結(jié)果

2.1 2組患者IGF-1、ATF3、UA、BUN水平比較:微量蛋白尿組患者IGF-1、ATF3、UA、BUN水平顯著低于大量蛋白尿組(P<0.05),見表1。

表1 2組患者IGF-1、ATF3、UA、BUN水平比較

2.2 IGF-1、ATF3、UA、BUN預(yù)測(cè)糖尿病腎病患者發(fā)生大量蛋白尿的價(jià)值:經(jīng)ROC分析證實(shí),IGF-1、ATF3、UA、BUN可用于糖尿病腎病患者發(fā)生大量蛋白尿的預(yù)測(cè),曲線下面積分別為0.911、0.893、0.861、0.887,見表2。IGF-1、ATF3、UA、BUN預(yù)測(cè)糖尿病腎病患者發(fā)生大量蛋白尿的ROC曲線見圖1(封二)。

表2 IGF-1、ATF3、UA、BUN預(yù)測(cè)糖尿病腎病患者發(fā)生大量蛋白尿的價(jià)值

2.3 糖尿病腎病患者發(fā)生大量蛋白尿的多因素回歸分析:以是否發(fā)生大量蛋白尿作為因變量(是=1,否=0),以IGF-1(≥226.618 μg/L=1,<226.618 μg/L=0)、ATF3(≥1 250.689 pg/mL=1,<1250.689 pg/mL=0)、UA(≥315.655 μmol/L=1,<315.655 μmol/L=0)、BUN(≥97.210 mmol/L=1,<97.210 mmol/L=0)為自變量。結(jié)果顯示IGF-1≥226.618 μg/L、ATF3≥1250.689 pg/mL、UA≥315.655 μmol/L、BUN≥97.210 mmol/L是糖尿病腎病患者發(fā)生大量蛋白尿的危險(xiǎn)因素,見表3。

表3 糖尿病腎病患者發(fā)生大量蛋白尿的多因素回歸分析

2.4 IGF-1、ATF3、UA、BUN與蛋白尿的相關(guān)性:IGF-1、ATF3、UA、BUN與蛋白尿均呈正相關(guān)(P<0.05),見表4。

表4 IGF-1、ATF3、UA、BUN與蛋白尿的相關(guān)性

3 討論

糖尿病腎病是終末期腎病的主要原因,蛋白尿是糖尿病腎病發(fā)展過程中的主要臨床表現(xiàn)之一,蛋白尿的存在意味著腎小球?yàn)V過屏障在早期糖尿病腎病中已經(jīng)受損[10]。迄今為止,還沒有令人滿意的方法來識(shí)別早期糖尿病腎病。糖尿病腎病的診斷是基于蛋白尿增加和腎小球?yàn)V過屏障降低,但使用蛋白尿作為早期糖尿病腎病的診斷標(biāo)志存在一些缺點(diǎn),該缺點(diǎn)表現(xiàn)為腎小球基底膜結(jié)構(gòu)的改變可能早于蛋白尿的增加[11]。部分二型糖尿病患者發(fā)生與腎小球過濾降低相關(guān)的腎病,但未出現(xiàn)蛋白尿增加的情況[12]。此外,蛋白尿并不是糖尿病腎病特有的,肥胖等情況也可能導(dǎo)致腎小球過濾屏障受損引發(fā)蛋白尿,因此導(dǎo)致蛋白尿診斷糖尿病腎病病情發(fā)展的準(zhǔn)確性較差[13]。

相關(guān)研究顯示,多種血清指標(biāo)參與糖尿病腎病的發(fā)展中[14]。本研究探討了IGF-1與糖尿病腎病患者蛋白尿的相關(guān)性,IGF-1屬于胰島素樣生長(zhǎng)因子家族,IGF-1通過特異性結(jié)合IGF-1受體激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路,并在腎臟發(fā)育、腎小球血液動(dòng)力學(xué)調(diào)節(jié)等環(huán)節(jié)中發(fā)揮關(guān)鍵作用[15]。本研究顯示,微量蛋白尿組患者IGF-1水平顯著低于大量蛋白尿組,且IGF-1是糖尿病腎病大量蛋白尿的危險(xiǎn)因素,并與蛋白尿顯著相關(guān),說明檢測(cè)IGF-1水平可了解糖尿病腎病患者腎損傷程度,且IGF-1水平越高腎損傷越嚴(yán)重。這可能是由于高表達(dá)的IGF-1促使脂質(zhì)沉積、細(xì)胞泡沫化,加快糖尿病腎病進(jìn)程,同時(shí)IGF-1增加細(xì)胞對(duì)糖分的攝取,從而加重糖尿病腎病的病情。相關(guān)研究顯示,IGF-1與蛋白尿呈正相關(guān)關(guān)系,IGF-1能夠反映糖尿病腎病患者的病情程度[16]。本研究與上述研究結(jié)果相似。

ATF3被認(rèn)為是由各種應(yīng)激信號(hào)誘導(dǎo)的立即早期反應(yīng)基因,ATF3在腎臟炎性疾病中發(fā)揮保護(hù)作用,主要通過抑制炎癥因子的激活減少炎癥因子產(chǎn)生,從而改善機(jī)體炎癥反應(yīng),抑制細(xì)胞凋亡,從而達(dá)到保護(hù)作用[17-18]。本研究顯示,微量蛋白尿組患者ATF3水平顯著低于大量蛋白尿組,且高水平ATF3是糖尿病腎病大量蛋白尿的危險(xiǎn)因素,兩者呈正相關(guān),說明ATF3與糖尿病腎病患者病情相關(guān)?？赡苁怯捎贏TF3在糖尿病腎病中促進(jìn)了足細(xì)胞的損傷,而足細(xì)胞損傷與糖尿病腎病患者蛋白尿密切相關(guān),ATF3的激活加重了足細(xì)胞的損傷及凋亡,從而加重糖尿病腎病病情。相關(guān)研究顯示,ATF3水平與腎病病情顯著相關(guān)[19]。本次研究與上述研究結(jié)果相似。

本研究還顯示,微量蛋白尿組患者UA、BUN水平顯著低于大量蛋白尿組,經(jīng)多因素分析顯示,UA、BUN是糖尿病腎病患者發(fā)生大量蛋白尿的危險(xiǎn)因素,且經(jīng)相關(guān)性分析顯示UA、BUN與大量蛋白尿呈正相關(guān),說明糖尿病腎病患者蛋白尿水平越高,UA、BUN水平越高,UA、BUN均參與糖尿病腎病的病情進(jìn)展中。這與張佳思[20]、黃丹等[21]研究結(jié)果相似。

綜上所述,血清IGF-1、ATF3、UA、BUN水平與糖尿病腎病患者蛋白尿呈正相關(guān),且IGF-1、ATF3、UA、BUN可反映糖尿病腎病患者病情程度,在糖尿病腎病早期診斷中具有重要作用。