免疫檢查點(diǎn)抑制劑在胃腸道惡性腫瘤新輔助治療中的應(yīng)用研究進(jìn)展

杜曉宇，范瑞芳，許淑梅，宋雷，許威，楊佳興，程允華，李路遙，馬尚，3，閻龍

（1.中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九四〇醫(yī)院 普通外科，甘肅 蘭州 730050；2.西北民族大學(xué)醫(yī)學(xué)院，甘肅 蘭州 730030；3.甘肅省干細(xì)胞與基因藥物重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，甘肅 蘭州 730050；4.甘肅中醫(yī)藥大學(xué) 第一臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅 蘭州 730000）

胃腸道惡性腫瘤是目前世界范圍內(nèi)發(fā)病率和病死率較高的惡性腫瘤，2020年全世界胃癌（gastric cancer，GC）和結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）的新發(fā)患者數(shù)為302 萬(wàn)例，死亡總數(shù)為171 萬(wàn)例，GC的發(fā)病率與病死率分別位于世界第五和第四，CRC的發(fā)病率與病死率分別位于世界第三和第二[1]。中國(guó)作為胃腸道惡性腫瘤大國(guó)之一，2020年GC 和CRC 的發(fā)病率與病死率分別合計(jì)為22.7%和21.9%，且大部分胃腸道惡性腫瘤患者在確診時(shí)已處于中晚期/進(jìn)展期。在治療方面，外科手術(shù)為主輔以放化療的傳統(tǒng)治療方案雖然能取得一定的效果，但術(shù)后復(fù)發(fā)率仍然較高，5年生存率仍然較低[2-3]。因此，如何降低局部晚期/進(jìn)展期胃腸道惡性腫瘤患者的術(shù)后復(fù)發(fā)率，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間成為一個(gè)急需解決的問(wèn)題，而旨在降低腫瘤分期、減少術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和延長(zhǎng)患者生存時(shí)間的新輔助治療成為當(dāng)下研究人員關(guān)注的熱點(diǎn)。新輔助治療的目的是降低腫瘤分期，提高完全切除（R0切除） 率，并誘導(dǎo)最大程度的病理緩解，從而延長(zhǎng)癌癥患者的生存時(shí)間[4]。2022年版胃癌診療指南[5]針對(duì)≥cT3/4 N+M0 期的胃癌患者推薦新輔助化療。2020年版中國(guó)結(jié)直腸癌診療規(guī)范[6]推薦新輔助放化療僅適用于距肛門＜12 cm 的直腸癌，針對(duì)初始局部可切除的T4b 期結(jié)腸癌推薦通過(guò)多學(xué)科討論決定是否行新輔助化療。當(dāng)前胃腸道惡性腫瘤的新輔助治療方案，主要為術(shù)前放療和化療，治療效果有待提升。

近些年來(lái)，免疫治療作為一種新型療法逐漸被人們所關(guān)注。臨床研究表明，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）的新輔助治療對(duì)比輔助治療可以使黑色素瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者得到更佳的生存時(shí)間獲益[7-8]。最近兩項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，與化療相比，帕博麗珠單抗（pembrolizumab，K 藥） 聯(lián)合化療在局部晚期食管癌/胃食管交界（gastroesophageal junction，GEJ）癌患者中展現(xiàn)出更佳的生存時(shí)間獲益和相當(dāng)?shù)陌踩訹9]，K 藥單藥治療在不可切除或轉(zhuǎn)移性微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高（microsatellite instability-high，MSI-H）/錯(cuò)配修復(fù)缺陷（mismatch repair deficient，dMMR）CRC患者的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（progression-free survival，PFS）方面提供了具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義的改善[10]。美國(guó)食品和藥物管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）基于既往Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究的良好生存效果，批準(zhǔn)了程序性細(xì)胞死亡蛋白1（programmed cell death protein 1，PD-1）抑制劑，如K 藥、納武利尤單抗（nivolumab，O 藥）等與細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（cytotoxic T lymphocyteassociated protein 4，CTAL-4）抑制劑用于晚期胃腸道惡性腫瘤的一、二線治療。

隨著對(duì)新輔助治療的重視，研究人員開(kāi)展了多項(xiàng)將ICIs 應(yīng)用于惡性腫瘤新輔助治療中的研究探索。CheckMate-816 （NCT02998528） 研究[11]表明，O 藥加鉑類雙藥的術(shù)前新輔助治療可顯著延長(zhǎng)可切除非小細(xì)胞肺癌 （non-small cell lung cancer，NSCLC）患者的PFS 且病理學(xué)完全緩解（pathologic complete response，pCR）率更高?；诖搜芯?，美國(guó)FDA 于2022年3月首次批準(zhǔn)O 藥用于早期NSCLC患者的新輔助治療。最近Tang 等[12]利用數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)PD-1/PD-L1 抑制劑在胃腸道惡性腫瘤新輔助治療下的單一療法或聯(lián)合療法進(jìn)行了全面搜索和篩選分析，數(shù)據(jù)表明與PD-1/PD-L1 單一療法或雙重免疫療法相比，采用PD-1/PD-L1 抑制劑聯(lián)合療法，特別是ICIs 聯(lián)合化療的術(shù)前新輔助治療可以提高患者的客觀緩解（objective response rate，ORR）率、主要病理緩解（major pathologic response，MPR）率和pCR率，降低免疫相關(guān)不良事件的發(fā)生率。目前，ICIs并沒(méi)有獲批應(yīng)用于胃腸道惡性腫瘤的新輔助治療，但鑒于其在晚期胃腸道惡性腫瘤治療中的應(yīng)用效果，研究人員開(kāi)始探索ICIs 在胃腸道惡性腫瘤新輔助治療中的應(yīng)用。

1 ICIs 在晚期胃腸道惡性腫瘤治療中的應(yīng)用現(xiàn)狀

1.1 ICIs在晚期不可切除/轉(zhuǎn)移性GC化療免疫組合治療中的應(yīng)用現(xiàn)狀

臨床研究表明ICIs 聯(lián)合化療可以顯著改善不可切除、轉(zhuǎn)移性或晚期的胃/GEJ 腺癌、人表皮生長(zhǎng)因子受體2 （human epidermal growth factor receptor 2，HER-2） 陰性/陽(yáng)性GC 患者的預(yù)后。2020年的一項(xiàng)隨機(jī)、開(kāi)放的Ⅲ期研究（CheckMate-649）[13]開(kāi)啟了晚期GC 一線免疫治療的新時(shí)代，研究結(jié)果顯示對(duì)比單獨(dú)化療，O 藥聯(lián)合化療可以顯著延長(zhǎng)不可切除、非HER-2 陽(yáng)性晚期胃/GEJ 癌患者的總生存時(shí)間（overall survival，OS）并帶來(lái)顯著的PFS 獲益。CheckMate-649 （NCT02872116） 研究[13]的成功標(biāo)志著GC 治療模式的極大改變，將晚期GC的一線治療帶入免疫治療時(shí)代，F(xiàn)DA 于2021年批準(zhǔn)O 藥聯(lián)合含氟嘧啶和鉑的化療方案用于晚期或轉(zhuǎn)移性GC、GEJ 癌和食管腺癌，同年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN） 根據(jù)此研究發(fā)布的GC 治療指南指出，HER-2 過(guò)表達(dá)陰性且PD-L1 的晚期GC 患者一類推薦O 藥聯(lián)合化療方案。而針對(duì)HER-2 陽(yáng)性GC 患者的診治，隨機(jī)、 雙盲、 安慰劑對(duì)照的Ⅲ期KEYNOTE-811 （NCT03615326） 研究[14]發(fā)現(xiàn)，與曲妥珠單抗聯(lián)合化療相比，K 藥加曲妥珠單抗聯(lián)合化療使HER-2 陽(yáng)性GC 患者的ORR 顯著提高、腫瘤體積顯著縮小，確立了K 藥加曲妥珠單抗聯(lián)合化療藥物用于局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性HER-2 陽(yáng)性胃或GEJ 腺癌患者的一線治療。上述研究表明，ICIs 的代表藥物K 藥和O 藥均在晚期不可切除/轉(zhuǎn)移性GC 的化療免疫組合治療中展現(xiàn)出顯著的療效，從而為ICIs 在局部進(jìn)展期可切除/潛在可切除GC 新輔助治療中的應(yīng)用拓寬了新路徑。

1.2 ICIs 在晚期不可切除/轉(zhuǎn)移性CRC 免疫治療中的應(yīng)用現(xiàn)狀

臨床研究表明ICIs 單藥和雙藥可以顯著改善晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性MSI-H/dMMR CRC 患者的預(yù)后。CA209142（CheckMate-142；NCT02060188）[15-16]是一項(xiàng)多中心、開(kāi)放性、單臂Ⅱ期研究，研究結(jié)果顯示O 藥單藥或聯(lián)合伊匹木單抗治療均可使不可切除或轉(zhuǎn)移性MSI-H 或dMMR CRC 患者得到臨床獲益。FDA 分別于2017年和2018年先后批準(zhǔn)O 藥單藥或聯(lián)合伊匹木單抗用于治療在氟嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康治療后進(jìn)展的12 歲及以上MSI-H 或dMMR 轉(zhuǎn)移性CRC 患者，從而開(kāi)啟了晚期CRC 一線免疫治療的新時(shí)代。多中心、國(guó)際性、開(kāi)放性、主 動(dòng) 對(duì) 照 、 隨 機(jī) 的 Ⅲ 期 KEYNOTE-177（NCT02563002）研究[10,17]顯示，與化療相比，K 藥使不可切除或轉(zhuǎn)移性MSI-H 或dMMR CRC 患者表現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床意義的PFS 改善、持久的抗腫瘤活性和較少的治療相關(guān)不良事件，從而確立了K 藥用于MSI-H 或dMMR 轉(zhuǎn)移性CRC 患者的一線治療。上述研究表明，ICIs 的代表藥物K 藥和O 藥均在晚期不可切除/轉(zhuǎn)移性MSI-H 或dMMR CRC 的免疫治療中展現(xiàn)出顯著的療效，從而為ICIs 在局部進(jìn)展期可切除/潛在可切除CRC 新輔助治療中的應(yīng)用拓寬了新路徑。

2 ICIs在局部進(jìn)展期GC新輔助治療中的應(yīng)用研究

2.1 ICIs 在局部進(jìn)展期GC 新輔助治療中的應(yīng)用現(xiàn)狀

最近一項(xiàng)關(guān)于GC 新輔助免疫治療的薈萃分析[18]表明，與新輔助化療相比，基于ICIs 的新輔助治療對(duì)局部進(jìn)展期GC 患者的pCR 率更高、毒性更低，并支持在大型多中心隨機(jī)試驗(yàn)中進(jìn)一步研究。盡管多項(xiàng)I/Ⅱ期臨床研究[19-31]結(jié)果顯示，ICIs 新輔助治療在降低腫瘤分期、提高R0切除率和pCR 率等方面取得了顯著的效果，但是受限于研究分期短和樣本量小，ICIs 暫時(shí)還不能應(yīng)用于局部進(jìn)展期GC的新輔助治療。KEYNOTE-585（NCT03221426）[32]是一項(xiàng)正在進(jìn)行的全球性、多中心、隨機(jī)、雙盲、Ⅲ期研究，最新研究結(jié)果顯示與安慰劑加化療相比，新輔助/輔助K 藥聯(lián)合化療使局部進(jìn)展期胃或GEJ 腺癌患者的pCR 率實(shí)現(xiàn)了統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改善，其雖未達(dá)到無(wú)事件生存時(shí)間（event-free survival,EFS）的主要終點(diǎn)，但具有改善的趨勢(shì)[33]。大樣本Ⅲ期GC 新輔助免疫療法的研究結(jié)果雖不足以支持PD-1 抑制劑在GC 新輔助治療中的一線臨床應(yīng)用，但也具有一定的臨床意義。后續(xù)的大樣本Ⅲ期GC新 輔 助 PD-1 抑 制 劑 研 究 （NCT04208347；NCT04139135）[34-35]與新輔助PD-L1 抑制劑研究（MATTERHORN；NCT04592913）[36]將會(huì)深入揭示ICIs 在GC 新輔助治療中的臨床應(yīng)用價(jià)值，無(wú)論研究結(jié)果如何，都將為GC 的新輔助免疫治療及免疫治療提供臨床與基礎(chǔ)研究指導(dǎo)意義（表1）。

表1 正在開(kāi)展的GC ICIs新輔助治療Ⅲ期臨床試驗(yàn)Table 1 Ongoing Phase Ⅲ clinical trials of neoadjuvant therapy with immune checkpoint inhibitors for GC

2.2 ICIs 在局部進(jìn)展期GC 患者新輔助治療中的療效

2.2.1 ICIs 新輔助治療對(duì)局部進(jìn)展期GC 患者腫瘤分期和pCR 率的影響一項(xiàng)Ⅱ期試驗(yàn)研究（Neo-PLANET；NCT03631615）[22]，治療方案為新輔助卡瑞麗珠單抗聯(lián)合放化療，局部進(jìn)展期胃或GEJ 腺癌患者接受治療后的pCR 率為33.3%，總病理學(xué)完全緩解（total pathologic complete response，TpCR） 率和MPR 率分別為33.3%、 44.4%，28 例患者（77.8%）達(dá)到y(tǒng)pN0（GC 淋巴結(jié)陰性）。浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院開(kāi)展了一項(xiàng)前瞻性、單臂Ⅱ期研究（NCT04065282）[23]，治療方案為新輔助信迪利單抗聯(lián)合化療，局部進(jìn)展期可切除胃或GEJ 腺癌患者接受治療后的pCR 率與MPR 率分別為19.4%（7/36） 和47.2% （17/36），27 例患者（75%） TNM 分期整體下降，21 例患者（58.3%）達(dá)到y(tǒng)pN0。2023年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)（American Society of Clinical Oncology，ASCO）報(bào)道了一項(xiàng)多中心、開(kāi)放標(biāo)簽、Ⅱ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）（NCT04250948）[30]，治療方案為新輔助特瑞普利單抗聯(lián)合化療，局部進(jìn)展期可切除胃或GEJ 腺癌患者接受治療后的pCR 率為24.1%，24 例患者（44.4%） 達(dá)到腫瘤消退等級(jí)（tumor regression grade，TRG）0/1，25 例患者（46.3%）達(dá)到y(tǒng)pT0-2（GC 原發(fā)腫瘤深度未到漿膜層）。在以上ICIs 新輔助治療的最新臨床研究中，局部進(jìn)展期胃或GEJ 癌患者的pCR 率和MPR 率顯著提高、腫瘤降期效果顯著提升，證實(shí)了ICIs 可以在新輔助治療中顯著降低局部進(jìn)展期GC患者的臨床腫瘤分期，提高pCR率。

2.2.2 ICIs 新輔助治療對(duì)局部進(jìn)展期GC 患者R0 切除率的影響NEONIPIGA （NCT04006262）[19]是一項(xiàng)由 GERCOR 推動(dòng)的法國(guó)單臂、多中心學(xué)術(shù)Ⅱ期研究，治療方案為術(shù)前O 藥和伊匹木單抗治療以及術(shù)后O 藥治療，局部進(jìn)展期dMMR/ MSI-H 胃或GEJ腺癌患者接受治療后的R0切除率為100%（29/29）。加拿大麥吉爾大學(xué)健康中心/麥吉爾大學(xué)健康中心研究所的Alcindor 等[29]開(kāi)展了一項(xiàng)單中心、開(kāi)放標(biāo)簽、Simon 二階段、單臂Ⅱ期研究，治療方案為新輔助阿維魯單抗聯(lián)合化療，局部進(jìn)展期胃食管腺癌（gastroesophageal adenocarcinoma，GEA） 患者接受治療后的R0切除率為96%。南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院開(kāi)展了一項(xiàng)前瞻性、多中心、單臂Ⅱ期研究（SHARED）[21]，治療方案為新輔助信迪利單抗聯(lián)合同步放化療 （concurrent radiotherapy，cCRT），局部進(jìn)展期胃或GEJ 腺癌患者接受治療后的R0切除率為94.7%。以上研究顯示，局部進(jìn)展期GC 患者經(jīng)ICIs 新輔助治療后的R0切除率均大于90%，證實(shí)了ICIs 可以在新輔助治療中顯著提高局部進(jìn)展期GC 患者的R0切除率。

2.2.3 ICIs 新輔助治療對(duì)局部進(jìn)展期GC 患者生存時(shí)間的影響梅奧診所（Mayo clinic）開(kāi)展了一項(xiàng)前瞻性、單臂Ib/Ⅱ期試驗(yàn)研究（NCT02730546）[25]，與一項(xiàng)獨(dú)立的傾向評(píng)分匹配隊(duì)列（接受CROSS 治療而不進(jìn)行免疫治療）患者相比，PD-L1 高表達(dá)可切除GEJ 腺癌患者經(jīng)新輔助K 藥聯(lián)合放化療后可獲得更長(zhǎng)的PFS 和OS。華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院開(kāi)展了一項(xiàng)前瞻性、單組、開(kāi)放標(biāo)簽的Ⅱ期試驗(yàn)（NCT04890392）[26]，治療方案為新輔助替雷利珠單抗聯(lián)合替加氟/吉美嘧啶/奧替拉西（S-1）加奧沙利鉑（SOX），局部進(jìn)展期胃或GEJ癌患者接受治療后的一年總無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間（recurrence-free survival，RFS） 和OS 分別為90.0%和91.4%。KEYNOTE-585 研究[32]Ⅲ期結(jié)果顯示，與單獨(dú)化療相比，新輔助/輔助K 藥聯(lián)合化療具有改善局部進(jìn)展期胃或GEJ 腺癌患者EFS 的趨勢(shì)，但沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在上述研究中，采用ICIs 新輔助治療后，局部進(jìn)展期GC 患者的PFS、RFS、OS 或EFS指標(biāo)并未到達(dá)有效終點(diǎn)，其原因可能是Ⅱ期臨床研究樣本量過(guò)少和隨訪時(shí)間過(guò)短，Ⅲ期臨床研究數(shù)量匱乏。ICIs 在局部進(jìn)展期GC 新輔助治療中的生存時(shí)間獲益效果有待進(jìn)一步探究和觀察。

3 ICIs 在局部進(jìn)展期CRC 新輔助治療中的應(yīng)用研究

3.1 ICIs 在局部進(jìn)展期CRC 新輔助治療中的應(yīng)用現(xiàn)狀

最近一項(xiàng)關(guān)于CRC 新輔助免疫治療的單中心真實(shí)世界隊(duì)列研究[39]表明，單藥PD-1 抑制劑的新輔助免疫療法對(duì)dMMR/MSI-H 局部進(jìn)展期結(jié)直腸癌（locally advanced colorectal cancer，LACRC） 患者足夠安全且非常有效，需要大型、多中心、隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證ICIs 的新輔助免疫療法在LACRC 的長(zhǎng)期療效和安全性、最佳周期數(shù)和預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物。研究ICIs 新輔助治療的多項(xiàng)I/Ⅱ期小樣本臨床試驗(yàn)[40-53]雖使LACRC 患者獲得良好的臨床獲益，但不能充分支持ICIs 新輔助治療在LACRC 的應(yīng)用。正在進(jìn)行的Ⅲ期研究（NCT04928807、 NCT05484024、 NCT05215379、NCT05752136）[54-57]或?qū)⑼苿?dòng)ICIs 的新輔助免疫療法在LACRC 的一線應(yīng)用治療（表2）。

表2 正在開(kāi)展的CRC ICIs新輔助治療Ⅲ期臨床試驗(yàn)Table 2 Ongoing phase Ⅲ clinical trials of neoadjuvant therapy with immune checkpoint inhibitors for CRC

3.2 ICIs 在局部進(jìn)展期CRC 患者新輔助治療中的療效

3.2.1 ICIs 新輔助治療對(duì)局部進(jìn)展期CRC 患者腫瘤分期和pCR 率的影響廣州中山大學(xué)開(kāi)展了一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽、單臂、Ⅱ 期研究（NCT04304209）[42]，治療方案為新輔助信迪利單抗治療，dMMR 局部進(jìn)展期結(jié)腸癌患者接受治療后的pCR 率為50%（3/6），94%（15/16）患者在治療后首次評(píng)估時(shí)的腫瘤體積縮小。貝魯特美國(guó)大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的Shamseddine等[43]開(kāi)展了一項(xiàng)前瞻性、單臂、多中心Ⅱ期試驗(yàn)（NCT03503630），治療方案為新輔助放療后mFOLFOX 聯(lián)合阿維魯單抗治療，局部進(jìn)展期直腸癌（locally advanced rectal cancer，LARC）患者接受治療后的pCR 率（TRG 0）為25%（3/12）、MPR 率為50%（6/12），8 例患者（66.6%）達(dá)到y(tǒng)pN0。在以上ICIs 新輔助治療的最新臨床研究中，LACRC患者的pCR 率和MPR 率顯著提高、腫瘤降期的效果顯著提升，證實(shí)了ICIs 可以在新輔助治療中顯著降低LACRC 患者的臨床腫瘤分期，提高pCR 率。

3.2.2 ICIs 新輔助治療對(duì)局部進(jìn)展期CRC 患者R0切除率的影響NICHE-2 研究[40]是一項(xiàng)非隨機(jī)、多中心研究，治療方案為新輔助O 藥和伊匹木單抗治療，dMMR 局部進(jìn)展期結(jié)腸癌患者接受治療后的R0切除率為100%。廣東中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院開(kāi)展了一項(xiàng)單中心、開(kāi)放標(biāo)簽、平行組、隨機(jī)、Ⅱ期研究（PICC；NCT03926338）[41]，治療方案為新輔助特瑞普利單抗單藥或聯(lián)合塞來(lái)昔布，MSI-H 或dMMR LACRC 患者接受治療后的R0切除率為100%（34/34）。以上研究顯示，LACRC 患者經(jīng)ICIs 新輔助治療后的R0切除率較高，證實(shí)了ICIs 可以在新輔助治療中顯著提高LACRC 患者的R0切除率。

3.2.3 ICIs 新輔助治療對(duì)局部進(jìn)展期CRC 患者生存時(shí)間的影響多項(xiàng)Ⅱ期臨床研究的生存期數(shù)據(jù)仍在隨訪中，難以評(píng)價(jià)ICIs 新輔助治療對(duì)局部進(jìn)展期CRC 患者生存時(shí)間的影響。不過(guò)，近期中山大學(xué)腫瘤防治中心開(kāi)展了一項(xiàng)多中心真實(shí)世界隊(duì)列研究[58]，該研究納入了國(guó)內(nèi)3 家中心接受PD-1 抑制劑新輔助治療的73 例CRC 患者，患者大多為L(zhǎng)ACRC，結(jié)果顯示PD-1 抑制劑新輔助治療在局部dMMR CRC 展現(xiàn)出顯著療效和低復(fù)發(fā)率。此研究不但是現(xiàn)今CRC 新輔助免疫治療領(lǐng)域樣本量最大的研究，而且是該領(lǐng)域關(guān)于長(zhǎng)期療效的首次報(bào)道。這在一定程度上說(shuō)明ICIs 新輔助治療可以降低局部dMMR CRC 患者的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率，從而改善長(zhǎng)期生存。未來(lái)發(fā)布的Ⅲ期研究結(jié)果將會(huì)揭示ICIs 新輔助治療能否使LACRC 患者取得生存時(shí)間獲益。

4 ICIs 在胃腸道惡性腫瘤新輔助治療中的安全性

ICONIC是一項(xiàng)單臂Ⅱ期試驗(yàn)（NCT03399071）[59]，旨在研究阿維魯單抗聯(lián)合FLOT 在可切除食管胃腺癌（oesophagogastric adenocarcinoma，OGA） 圍手術(shù)期的安全性和有效性，中期安全性分析結(jié)果顯示，術(shù)前新輔助和術(shù)后輔助阿維魯單抗聯(lián)合FLOT 在可切除OGA 患者手術(shù)中未導(dǎo)致意外或異常嚴(yán)重的圍手術(shù)期并發(fā)癥。山東大學(xué)齊魯醫(yī)學(xué)院開(kāi)展了一項(xiàng)單 中 心 、 開(kāi) 放 、 單 臂 的 Ⅱ 期 研 究（NCT03878472）[24]，治療方案為新輔助卡瑞麗珠單抗聯(lián)合抗血管生成藥物阿帕替尼，局部進(jìn)展期GC 患者接受治療后的3～4 級(jí)及以上不良反應(yīng)率為8% （2/25），無(wú)Ⅲ級(jí)及以上手術(shù)并發(fā)癥。NCRTPD1-LARC 是首都醫(yī)科大學(xué)北京友誼醫(yī)院開(kāi)展的一項(xiàng) 前 瞻 性 、 多 中 心 、 單 臂 Ⅱ 期 研 究（NCT04911517）[44]，治療方案為長(zhǎng)療程新輔助放化療聯(lián)合替雷利珠單抗，LARC 患者接受治療后的3～4 級(jí)及以上不良反應(yīng)率為3.8%，未發(fā)生4 或5 級(jí)不良事件；Ⅲ級(jí)及以上手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率為3.8%（1/26），未出現(xiàn)術(shù)中并發(fā)癥。以上研究顯示，采用ICIs 新輔助治療后，局部進(jìn)展期胃腸道惡性腫瘤患者發(fā)生的不良反應(yīng)和手術(shù)并發(fā)癥可接受，說(shuō)明ICIs在局部進(jìn)展期胃腸道惡性腫瘤新輔助治療中的安全性可控。

5 ICIs 在胃腸道惡性腫瘤新輔助治療中的作用機(jī)制

ICIs 是腫瘤免疫治療的主要方法。在免疫檢查點(diǎn)阻斷（immune checkpoint blockade，ICB） 方法中，最突出的兩種方法是阻斷細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（CTLA-4 或CD152）和PD-1 或CD279 與PD-L1 或CD274 或B7-H1 之間的相互作用[60]，從而增強(qiáng)T 細(xì)胞的激活、阻止腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸。在腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME） 中，CD8 T 細(xì)胞承擔(dān)了殺死腫瘤細(xì)胞的作用，而調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞（regulatory T cell，Treg） 是最具代表性的CD4 免疫抑制細(xì)胞[61]。研究[62]表明，可能存在新輔助PD-（L）1 阻斷后增強(qiáng)全身抗腫瘤T 細(xì)胞免疫的兩種潛在機(jī)制。一是PD-（L）1 阻斷可以導(dǎo)致腫瘤特異性T 細(xì)胞克隆在腫瘤微環(huán)境中的“原位”擴(kuò)增；二是PD-（L）1 阻斷可以在含腫瘤抗原的樹(shù)突狀細(xì)胞（dendritic cells，DC）拾取腫瘤抗原并運(yùn)輸?shù)侥[瘤引流淋巴結(jié)（tumor-draining lymph node，TDLN）的過(guò)程及TDLN 部位發(fā)揮作用，增強(qiáng)腫瘤特異性T 細(xì)胞的生產(chǎn)性刺激或部分逆轉(zhuǎn)耐受誘導(dǎo)?；罨腡 細(xì)胞通過(guò)傳出淋巴管進(jìn)入循環(huán)，然后進(jìn)入組織。許多研究表明，原發(fā)腫瘤內(nèi)的DC 可以直接啟動(dòng)T 細(xì)胞反應(yīng)，TDLN 也是腫瘤抗原呈遞腫瘤特異性T 細(xì)胞的關(guān)鍵位點(diǎn)，并且這一過(guò)程是通過(guò)PD-1通路阻斷來(lái)增強(qiáng)[62]。Memarnejadian 等[63]在小鼠腫瘤模型中顯示，抗PD-1 治療通過(guò)防止亞優(yōu)勢(shì)克隆的自相殘殺來(lái)減輕免疫優(yōu)勢(shì)，從而促進(jìn)抗腫瘤CD8 T細(xì)胞反應(yīng)性中的表位擴(kuò)散。由以上研究推測(cè)，新輔助ICIs 通過(guò)在腫瘤細(xì)胞的免疫檢查點(diǎn)阻斷，尤其是新輔助PD-1 阻斷，將會(huì)導(dǎo)致術(shù)前腫瘤特異性T細(xì)胞在TME 中的克隆和抗腫瘤CD8 T 細(xì)胞的表位擴(kuò)散，從而最終提高胃腸道惡性腫瘤及其他腫瘤患者的RFS 時(shí)間。

6 總結(jié)與展望

目前，以ICIs 為基礎(chǔ)的多種化療免疫組合療法已經(jīng)被批準(zhǔn)用于不可切除、轉(zhuǎn)移性或晚期GC 的一線治療，以ICIs 為基礎(chǔ)的單雙免疫治療已經(jīng)被批準(zhǔn)用于不可切除、轉(zhuǎn)移性或晚期MSI-H/dMMR CRC的一線治療，并且多個(gè)大型Ⅲ期臨床研究顯示出ICIs 聯(lián)合化療與單雙ICIs 的治療效果優(yōu)于單純化療。鑒于此，眾多研究人員開(kāi)始探索是否可以將ICIs 應(yīng)用到局部進(jìn)展期可切除/潛在可切除胃腸道惡性腫瘤的新輔助治療中，最新的多項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，ICIs 新輔助治療可以使胃腸道惡性腫瘤患者得到顯著獲益，降低患者的腫瘤分期，提高R0切除率和pCR 率，安全性良好。然而，這些Ⅱ期臨床研究和Ⅲ期GC 臨床研究（KEYNOTE-585）并沒(méi)有證實(shí)這種治療方法可以給患者帶來(lái)生存獲益，其原因可能是Ⅱ期臨床研究樣本量過(guò)少和隨訪時(shí)間過(guò)短，Ⅲ期臨床研究數(shù)量匱乏。隨著多項(xiàng)大樣本Ⅲ期臨床研究（NCT04208347、NCT04139135、MATTERHORN、STELLAR Ⅱ） 的進(jìn)展，或?qū)㈥U明ICIs 在胃腸道惡性腫瘤患者新輔助治療中的應(yīng)用效果，ICIs 新輔助治療在胃腸道惡性腫瘤患者中的應(yīng)用前景值得期待。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：杜曉宇負(fù)責(zé)文稿寫作；楊佳興、程允華、李路遙和馬尚負(fù)責(zé)收集復(fù)習(xí)文獻(xiàn)；范瑞芳、許淑梅、宋雷和許威負(fù)責(zé)校對(duì)及修改；閻龍負(fù)責(zé)指導(dǎo)審閱文章。