阿莫西林可溶性粉研究進展

東賢，徐帆，段鵬，鄧菲*

（1.石家莊市畜產(chǎn)品和獸藥飼料質(zhì)量檢測中心 石家莊 052160；2.華北制藥集團動物保健品有限責任公司 石家莊 052165）

阿莫西林（amoxicillin）是一種在天然青霉素的基礎(chǔ)上人工合成的半合成抗生素，是氨芐西林對羥基同系物。阿莫西林較傳統(tǒng)的注射用青霉素應(yīng)用更為普遍，對革蘭陰性菌的抗菌活性強于青霉素，因該制劑產(chǎn)品具有耐酸性較強、殺菌活性高、抗菌譜廣、劑型多樣等優(yōu)點，已被廣大養(yǎng)殖戶使用在獸醫(yī)臨床實際中。阿莫西林可溶性粉的給藥途徑一般為飲水給藥，臨床應(yīng)用自動加藥器時，需要增加阿莫西林可溶性粉產(chǎn)品的溶解度，以防出現(xiàn)堵塞飲水器的現(xiàn)象，因此，利用水溶液的酸堿性來調(diào)整其溶解性已經(jīng)成為養(yǎng)殖臨床中常用的有效方法[1]。阿莫西林原料因本身特性在水中溶解量較小，常溫下溶解含量為4.0 mg/mL。因分子結(jié)構(gòu)中含有β-內(nèi)酰胺環(huán)，容易受親核、親電試劑的攻擊，通過酸堿性不同溶液進行調(diào)試，以此來改變阿莫西林原料的分子結(jié)構(gòu)式，進而提升阿莫西林可溶性粉制劑的溶解性[2-4]。

養(yǎng)殖戶反映市面上的阿莫西林可溶性粉制劑產(chǎn)品溶解性差、堵塞水線，使用時造成不易溶解現(xiàn)象。為更好地服務(wù)于養(yǎng)殖市場，結(jié)合前人研究現(xiàn)狀，本文就阿莫西林原料工藝及如何改進提高阿莫西林可溶性粉制劑溶解度的方法進行簡單綜述，為獸藥研發(fā)行業(yè)優(yōu)化出高水溶性及高生物利用度的阿莫西林制劑提供參考，同時給養(yǎng)殖戶使用帶來便利。

1 阿莫西林理化特性

阿莫西林作為一種半合成的青霉素類抗生素，又稱之為羥氨芐青霉素，為白色或類白色結(jié)晶性粉末，酸堿兩性，其在水中微溶，在乙醇中不溶，有微苦味[5]。其原料化學結(jié)構(gòu)式是腺嘌呤核糖核苷酸，側(cè)鏈苯環(huán)上多一個羥基，與腺嘌呤核糖核苷酸藥物性質(zhì)基本相同，屬于有氨基側(cè)鏈的青霉素。

2 阿莫西林可溶性粉藥理作用及機理

阿莫西林可溶性粉產(chǎn)品屬于β-內(nèi)酰胺類廣譜抗菌抗生素。其抗菌活性及抗菌效果均與氨芐西林相同，對于大多數(shù)的革蘭氏陽性菌的抗菌活性稍弱于青霉素類，對青霉素酶類藥物敏感，所以對耐青霉素類的金黃色葡萄球菌沒有效果。對于革蘭氏陰性菌，例如大腸埃希菌、變形桿菌、沙門氏菌、嗜血桿菌、布魯氏菌和巴氏桿菌等有較強的作用，但這些細菌易產(chǎn)生耐藥性。對銅綠假單胞菌不敏感。因為該產(chǎn)品在畜禽類體內(nèi)的吸收優(yōu)于氨芐西林，體內(nèi)血藥的濃度較高，所以對動物全身性感染療效較好。該產(chǎn)品適用于靶動物敏感菌所致的呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、皮膚及軟組織等全身感染。

3 阿莫西林可溶性粉的工藝考察

3.1 原料考察

通過市場調(diào)研發(fā)現(xiàn)，在目前的獸藥市場上阿莫西林可溶性粉制劑流通量特別大，但不同廠家原料質(zhì)量不同，其工藝也不同，導致原料的性狀、氣味、溶解性、生物利用度以及市場原料價格等指標均存在著很大差異。阿莫西林原料廠家盡可能地在保證原料、生產(chǎn)工藝、藥物穩(wěn)定性、生物利用度等藥效指標均合格的前提下，制劑廠家研制出最佳制劑，將該制劑合理合規(guī)地應(yīng)用于畜禽養(yǎng)殖中，使其充分發(fā)揮藥物作用。

查閱大量文獻資料得知，目前有3 種不同的阿莫西林原料在市場上使用，分別為重粉、輕粉、定制粉，其均符合2020 年版《中國獸藥典》檢測標準，但其品質(zhì)、工藝及價格相差很大。第一種是重粉，原料密度較大，為化學法生產(chǎn)，古老生產(chǎn)工藝技術(shù)合成的阿莫西林原料，存在廢氣、廢水及廢物過大。第二種是輕粉，原料是經(jīng)過酶法及先進生產(chǎn)工藝生產(chǎn)出來的，生產(chǎn)成本低于化學法，市場售價較低，是目前市面上多用的生產(chǎn)工藝。第三種是定制粉，即精制粉，多為原料生產(chǎn)廠家為了滿足國外客戶需要單獨定制的阿莫西林原料，目前只供出口不能內(nèi)銷[6]。

3.2 生產(chǎn)工藝考察

隨著獸藥市場競爭越來越激烈，獸藥企業(yè)不得不斷優(yōu)化升級產(chǎn)品技術(shù)。通過調(diào)研發(fā)現(xiàn)，阿莫西林可溶性粉制劑多采用原料微粉化、添加助溶劑等技術(shù)以達到緩釋控釋或靶向給藥的制劑工藝都得到了廣泛研究。阿莫西林可溶性粉產(chǎn)品急需提高藥物溶解度，保證動物臨床飲水周期內(nèi)藥物水溶液不會降解失效2 個方面的問題。目前，阿莫西林可溶性粉的含量規(guī)格主要是5%、10%、30%，含量為5%和10%時，里面90%以上都是輔料，對于青霉素類藥物來說，輔料超過80%就會影響藥物的穩(wěn)定性和生物利用度。同時，過高的含量，如規(guī)格為80%的阿莫西林可溶性粉又需解決溶水性差的缺陷和提高其穩(wěn)定性的制劑技術(shù)[7-8]。

對目前畜禽獸醫(yī)臨床治療使用比較廣泛的阿莫西林可溶性粉來說，獸藥生產(chǎn)廠家的制劑技術(shù)水平高低直接決定了該藥物藥效水平的高低。阿莫西林的生產(chǎn)受原料純度、原料活性、輔料品種、工藝技術(shù)、生產(chǎn)條件等諸多因素的影響，只有通過制劑技術(shù)創(chuàng)新和應(yīng)用，將“原輔料品質(zhì)+高技術(shù)制劑”真正體現(xiàn)到產(chǎn)品臨床價值上，才能體現(xiàn)產(chǎn)品優(yōu)勢。

4 阿莫西林可溶性粉處方溶解性研究

通過查閱文獻資料，分析關(guān)于阿莫西林原料的特性，為研究出溶解性及穩(wěn)定性均更佳，同時符合中國獸藥典及獸醫(yī)臨床正常使用為前提的阿莫西林可溶性粉配制方法，找到前人研究的相關(guān)課題文獻資料及專利。劉紅云等[9]研究發(fā)現(xiàn)使用阿莫西林原料進行微粉化處理，加入助溶劑以及穩(wěn)定劑（六偏磷酸鈉）等，所有物料混合前分別進行了粉碎過篩，檢驗合格之后，得到制劑成品，其制劑成品溶解性高，常溫狀態(tài)下，以阿莫西林計水溶解性可以達到6 mg/mL，縮短了制劑溶解時間且可以完全溶解；成品穩(wěn)定性好，加速穩(wěn)定性考察試驗6 個月后，可以符合質(zhì)量標準規(guī)定。經(jīng)過找尋臨床點試用，成品在水溶液中性質(zhì)穩(wěn)定，室溫下，在動物飲水4～8 h，水溶液中藥物的含量未見明顯下降趨勢，可以保證藥物飲水周期內(nèi)的藥效，可以有效抑制藥物的水解，更有利于臨床實際應(yīng)用。

曾振靈等[10]研究發(fā)現(xiàn)將阿莫西林原料粉碎后與助溶劑無水碳酸鈉，按照5∶1 的重量比完全混合之后，檢測制劑產(chǎn)品溶解性，發(fā)現(xiàn)較原處方有明顯的改善。孟冬霞等[11]研究發(fā)現(xiàn)為了進一步優(yōu)化阿莫西林可溶性粉的溶解性，選用精制制備的阿莫西林和煙酸，通過均勻混料的方法，配制出煙酸阿莫西林可溶性粉終產(chǎn)品，經(jīng)過實驗室小試試驗發(fā)現(xiàn)，該制劑性狀及外觀分散性良好、入水快速溶解、澄清透亮。通過長期常溫及加速穩(wěn)定性試驗，確定煙酸阿莫西林可溶性粉優(yōu)化處方及工藝具有合理性、簡單易行，產(chǎn)品易溶且質(zhì)量穩(wěn)定。華北制藥集團動物保健品有限責任公司通過使用阿莫西林原粉、微粉、多種助溶劑及穩(wěn)定劑，開展一系列制劑小試樣品制備，比對溶解性情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)添加助溶劑后會提高阿莫西林可溶性粉產(chǎn)品的溶解度，但試驗穩(wěn)定性考察工作需要后續(xù)驗證，溶解性情況與以上前人研究報道的結(jié)果一致。

5 結(jié)論

阿莫西林可溶性粉制劑作為一類廣譜、高效的畜禽專用抗生素類產(chǎn)品，因該制劑在獸醫(yī)臨床上使用有諸多的優(yōu)點，多年來已被各國實際應(yīng)用于水產(chǎn)養(yǎng)殖和畜牧業(yè)臨床生產(chǎn)中。阿莫西林原料理化特性原因，不易水溶，導致阿莫西林可溶性粉出現(xiàn)溶解性差的現(xiàn)象，進而使得該產(chǎn)品藥物成分的廣泛發(fā)揮及研發(fā)的處方工藝受到了極大的限制。如何可以更優(yōu)的研制出易溶、藥物成分高效且成品穩(wěn)定的阿莫西林可溶性粉廣泛使用到臨床實際中，將該制劑中加入助溶劑或者酸性物質(zhì)的穩(wěn)定劑來增加其溶解性，更優(yōu)的研發(fā)工藝需要不斷深入挖掘?！?/p>