新生兒壞死性小腸結腸炎不良預后危險因素的Meta分析

費強 林雨

壞死性小腸結腸炎（necrotizing enterocolitis，NEC）是新生兒常見的消化系統(tǒng)急癥之一，90%以上發(fā)生于早產兒[1]。近年隨著圍生醫(yī)學和新生兒醫(yī)學的不斷發(fā)展，極低出生體重兒存活率逐漸提高，NEC 發(fā)病率也逐年升高[2]。NEC 發(fā)病兇險、進展快，并發(fā)癥多且較為嚴重，病死率達20%～30%[3]。而早發(fā)現(xiàn)、早診斷并盡早采取措施干預NEC 不良預后危險因素，將有助于降低NEC 病死率。因此，本文檢索國內外關于NEC 不良預后危險因素的相關文獻作一Meta 分析，以期為NEC 預后評估提供參考，現(xiàn)將結果報道如下。

1 資料和方法

1.1 文獻檢索 利用中國知網、維普網、萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、PubMed、EMBASE、Cochrane 圖書館等數(shù)據(jù)庫檢索新生兒NEC 不良預后（死亡或放棄后最終死亡）危險因素的相關文獻，檢索關鍵詞包括新生兒、嬰兒、NEC、不良預后、死亡、危險因素、因素等，檢索時間為2000 年1 月1 日至2019年11 月30 日。文獻納入標準：（1）NEC 的診斷標準一致；（2）不良預后僅包括死亡或放棄后最終死亡；（3）有研究開展的地點和時間；（4）有明確的樣本量；（5）研究結果包含至少1 個危險因素；（6）數(shù)據(jù)提供或可計算出OR值及95%CI；（7）文獻語言為中文或英文。剔除重復收錄或資料雷同的文獻。

1.2 文獻質量評價 2 位研究者獨立采用Newcastle-Ottawa 量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）對納入文獻進行質量評價，內容包括研究人群選擇、可比性、暴露評價或結果評價等，總分9 分，≥6 分提示文獻符合質量標準。同時結合漏斗圖分析，若漏斗圖對稱則認為發(fā)表偏倚可能性較小。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用RevMan 5.3 統(tǒng)計軟件。各研究之間的異質性檢驗采用Q 檢驗并以I2量化，若I2＜50%，采用固定效應模型分析；若I2≥50%，采用隨機效應模型分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 文獻質量和基本信息 最終納入合格文獻19篇，包括中文文獻15 篇[4-18]，英文文獻4 篇[19-22]。所有文獻NOS 評分≥6 分，提示文獻符合質量標準；偏倚分析顯示漏斗圖基本對稱，提示發(fā)表偏倚較小。19 篇文獻包括預后良好組7 159 例，預后不良組1 971 例，各文獻提取的基本信息見表1。

2.2 新生兒NEC 不良預后危險因素的Meta 分析結果 19 篇文獻中，涉及新生兒NEC 不良預后的危險因素主要包括早產、NEC 分期（Ⅲ期）、敗血癥（臨床敗血癥或血培養(yǎng)陽性敗血癥）、休克或血流動力學需要血管活性藥物維持、消化道穿孔或合并腹膜炎、呼吸衰竭、硬腫癥、代謝性酸中毒和血小板減少（＜100×109/L）。關于早產、NEC分期（Ⅲ期）的文獻數(shù)量過少或異質性較大，故未作進一步分析。Meta 分析結果顯示，敗血癥（OR=5.86，95%CI：3.67～9.35）、休克或血流動力學需要血管活性藥物維持（OR=4.17，95%CI：3.48～5.00）、消化道穿孔或合并腹膜炎（OR=6.63，95%CI：2.17～20.20）、呼吸衰竭（OR=8.51，95%CI：3.59～20.17）、硬腫癥（OR=8.03，95%CI：3.39～19.02）、代謝性酸中毒（OR=10.10，95%CI：3.10～32.93）、血小板減少（OR=6.92，95%CI：3.04～15.76）均是新生兒NEC 不良預后的危險因素（均P＜0.01），見圖1-7。

圖1 敗血癥對新生兒壞死性小腸結腸炎不良預后影響的森林圖

圖2 休克或血流動力學需要血管活性藥物維持對新生兒壞死性小腸結腸炎不良預后影響的森林圖

圖3 消化道穿孔或腹膜炎對新生兒壞死性小腸結腸炎不良預后影響的森林圖

圖4 呼吸衰竭對新生兒壞死性小腸結腸炎不良預后影響的森林圖

圖5 硬腫癥對新生兒壞死性小腸結腸炎不良預后影響的森林圖

圖6 代謝性酸中毒對新生兒壞死性小腸結腸炎不良預后影響的森林圖

圖7 血小板減少對新生兒壞死性小腸結腸炎不良預后影響的森林圖

3 討論

NEC 是一種嚴重的新生兒腸道疾病，臨床表現(xiàn)以腹脹、嘔吐、便血為主，其特點是炎癥反應迅速、病情重、預后差，是導致新生兒死亡和嚴重后遺癥的重要原因之一。但目前關于新生兒NEC 的具體發(fā)病機制尚不明確，有文獻報道認為其與遺傳易感性、新生兒腸道不成熟、微血管張力不平衡、異常的腸道細菌定植等因素有關[23-25]。既往Meta 分析主要研究NEC 發(fā)病的危險因素，但關于NEC 嚴重程度和預后的危險因素研究較少，故本文檢索相關文獻對NEC 不良預后的危險因素作一Meta 分析。

多篇文獻報道，早產兒NEC 不良預后的發(fā)生率明顯高于足月兒（P＜0.05）[5-6，11，18-19]。但關于早產的文獻較少或異質性較大，故未進一步作Meta 分析證實早產是NEC 不良預后的危險因素。由于早產兒自身免疫系統(tǒng)和胃腸功能發(fā)育不完善，腸道菌群尚未建立，導致免疫防御機制應答能力和胃腸動力不足，易形成腸梗阻、腸道血運機制異常變化，若并發(fā)NEC 則易出現(xiàn)腸壞死、消化道穿孔、腹膜炎甚至感染性休克，故早產不僅是NEC 發(fā)生的危險因素，對不良預后也具有重要影響[26]。另有研究證實，早期腹部X 線平片檢查顯示腸道擴張對早產兒NEC嚴重程度具有一定的診斷價值[27]。

NEC 與感染密切相關，盡管腸道有益微生物減少和異常細菌定植在NEC 的發(fā)生過程中起著重要作用，但是目前尚無研究明確與NEC 發(fā)生相關的特定微生物。有文獻報道厭氧菌（如梭狀芽孢桿菌、產氣莢膜梭菌等）感染的NEC 患兒往往病情更為嚴重，腸腔積氣更廣泛，門靜脈積氣發(fā)生率更高，腸壞死也更為嚴重[28]。益生菌可改變腸道菌群，增強腸道黏膜屏障作用，降低腸道炎癥反應和腸壁通透性，進而降低NEC的發(fā)生率和嚴重程度[29-30]。敗血癥是NEC 發(fā)生的高危因素[31]，WBC、超敏CRP 升高與NEC 嚴重程度密切相關，而NEC 患兒腸道上皮細胞屏障功能減弱，加上腸道細菌移位，易引發(fā)敗血癥，導致腸道屏障功能進一步受損。因此，在NEC 早期和進展過程中持續(xù)監(jiān)測血常規(guī)、CRP 對病情嚴重程度的評估具有一定的指導意義。研究表明，NEC 伴血小板減少是預后不良的獨立危險因素[13]。進展期NEC 患兒在發(fā)病24～72 h 內的PLT＜100×109/L 將大大增加死亡、NEC 進展以及發(fā)生消化道穿孔或短腸綜合征等并發(fā)癥的風險[25，32-33]。血小板減少不僅是嚴重感染的表現(xiàn)，與NEC 發(fā)生后腸道內彌散性血管內凝血也密切相關。此外，血小板減少的患兒常需要輸注血小板預防出血，但輸血可增加血小板活化因子、改變消化道血流動力學，進而加重全身炎癥反應，可能導致NEC 病情進展及不良預后的發(fā)生[34-35]。據(jù)報道，在新生兒重癥監(jiān)護室中約5%的晚發(fā)型敗血癥患兒和50%以上的NEC 患兒會發(fā)展為休克[36-37]。當休克發(fā)生時，血液循環(huán)代償機制重點保護心腦的血供耗氧，導致腸道血流灌注不足而處于缺血、缺氧狀態(tài)，或發(fā)生缺血再灌注損傷，進一步加重NEC 病情。研究發(fā)現(xiàn)，休克是先天性心臟病患兒患NEC 的重要危險因素[38]。呼吸衰竭可導致機體缺氧和酸中毒，進一步加重腸道缺血、缺氧，嚴重或持續(xù)進展的呼吸衰竭可能需要機械通氣輔助治療，而氣管插管及氣道管理可能對食管黏膜的完整性及防御功能造成破壞[16]，且持續(xù)機械通氣可能造成胸內壓增高、回心血量減少，進而導致心輸出量減少，加重腸道缺血、缺氧狀態(tài)。同樣，NEC 合并硬腫癥時也常發(fā)生循環(huán)障礙和凝血功能異常，進而導致預后不良。合并消化道穿孔或腹膜炎的患兒具備手術指征的概率將大大增加，而這類患兒的死亡率也明顯升高[39]。廣泛的手術切除易引發(fā)一系列并發(fā)癥，如腹腔內膿腫、腸道功能衰竭、短腸綜合征等[40]，而且治療時間長，遠期生存質量較低。此外，合并消化道穿孔或腹膜炎的患兒往往合并嚴重的細菌感染，預后較差。因此，臨床上在治療新生兒NEC 時，應密切監(jiān)測患兒血氣、血常規(guī)、前降鈣素等指標，及時糾正酸中毒、血小板減少等情況，積極予以抗感染治療，適當應用益生菌調節(jié)腸道菌群，同時積極處理合并癥（如呼吸衰竭、硬腫癥等），盡量避免發(fā)生休克或血流動力學需要血管活性藥物維持等情況，定期復查腹部X 線片，加強早產兒的管理。盡管新生兒NEC 的具體發(fā)病機制尚不明確，但多項研究證實NEC 對新生兒神經系統(tǒng)發(fā)育具有重要影響，故在疾病進展和恢復過程中，定期評估神經系統(tǒng)發(fā)育情況對于改善患兒預后具有重要意義[39]。

綜上所述，敗血癥、休克或血流動力學需要血管活性藥物維持、消化道穿孔或合并腹膜炎、呼吸衰竭、硬腫癥、代謝性酸中毒和血小板減少是NEC 不良預后的危險因素。但是本研究也存在一定的局限性，如納入文獻均為回顧性研究，人群、種族等不一致，不可避免地存在臨床異質性；另外，納入文獻中討論部分還涉及其他一些危險因素（如輸血制品、腎損害、開奶時間、使用益生菌等），但由于檢索到相關文獻太少，無法進行有效合理的Meta 分析。希望今后納入更多、更全的相關文獻進入分析，為新生兒NEC 的診治及預后改善提供更多循證依據(jù)。