IMRT聯(lián)合EGFR-TKI靶向治療EGFR突變的晚期非小細胞肺癌療效觀察

趙 昕,閔旭紅

肺癌的發(fā)病率及病死率均居惡性腫瘤首位,其中非小細胞肺癌所占比例大約為肺癌總例數(shù)的90%,嚴重危害人類的身體健康及生命安全[1-3]。非小細胞肺癌早期癥狀不明顯,以致大多病人發(fā)展至中晚期才發(fā)現(xiàn),此時病灶往往已發(fā)生轉移,預后極差[4]。對于此類病人臨床目前多以靶向治療、局部放、化療等為主,表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI)靶向治療因具有療效好、安全性高等優(yōu)點,已成為臨床治療非小細胞肺癌的推薦方案,尤其是對EGFR基因突變敏感性高的病人[5]。但隨著治療的不斷進展,病人會出現(xiàn)耐藥性或者發(fā)生遠處局部轉移而使靶向治療以失敗告終,故急需尋找其他的治療手段來彌補其不足,以盡可能改善病人生存質量,延長病人生存時間。適型調強放療(intensity modulated radiation therapy,IMRT)治療腫瘤局部控制率高、不良反應小,可有效提高病人生存率,改善癥狀,減少不良反應[6]。但關于二者聯(lián)合治療對非小細胞肺癌的作用效果臨床研究較少?；诖?本研究旨在探討IMRT聯(lián)合EGFR-TKI靶向治療表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)突變的晚期非小細胞肺癌病人的臨床效果?，F(xiàn)作報道。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析我院2017年1月至2019年1月期間接治的56例EGFR突變的晚期非小細胞肺癌病人,按照治療方式分為2組,聯(lián)合組和對照組各28例。均具有可比性。2組病人性別、年齡、病理類型、TNM分期、EGFR突變及靶向用藥情況等一般臨床資料比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(見表1)。

表1 2組病人一般資料比較[n;百分率(%)]

1.2 納入與排除標準 納入標準:(1)經CT引導下腫瘤組織穿刺活檢或纖維支氣管鏡活檢后病理及基因檢測,確診為EGFR突變型晚期非小細胞肺癌病人[7],并經MRI檢測確定病灶轉移位置;(2)所有病人均為初治者,卡氏功能狀態(tài)(Karnofsky,KPS)評分均≥60分,均屬于腫瘤寡轉移(病灶數(shù)目≤5個且轉移器官數(shù)目≤3個);(3)符合IMRT放療、EGFR-TKI靶向治療適應證;(4)病人臨床病理資料完整;(5)病人及其家屬均對本研究知曉,并自愿參與。排除標準:(1)無法耐受本研究治療方案或中途放棄治療病人(本研究中排除1例因出現(xiàn)脊柱轉移中途放棄治療的女性病人);(2)伴隨有血液系統(tǒng)疾病、感染性疾病或免疫系統(tǒng)疾病病人;(3)存在嚴重心、肝、腎等臟器功能不健全病人;(4)放、化療禁忌病人;(5)精神疾病病人。

1.3 治療方法 易瑞沙(規(guī)格:250 mg,批準文號:H20090759,廠家:AstraZeneca UK Limited);伊瑞可[規(guī)格:250 mg,批準文號:國藥準字H20163465,廠家:齊魯制藥(海南)有限公司];?？颂婺?規(guī)格:125 mg,批準文號:國藥準字H20110061,廠家:貝達藥業(yè)股份有限公司);厄洛替尼[規(guī)格:150 mg,批準文號:H20120102,廠家:F.Hoffmann-La Roche Ltd.(意大利)]。

對照組:僅給予EGFR-TKI靶向治療。病人口服吉非替尼(易瑞沙或伊瑞可250 mg,每天1次)或?？颂婺?125 mg,每天3次)或厄洛替尼(150 mg,每天1次),直至疾病進展為止。聯(lián)合組:在對照組基礎上配合IMRT放療。采用美國瓦里安直線加速器對存在頭顱轉移病灶或者其他部位轉移病灶的病人進行治療。頭顱轉移病灶治療具體如下:(1)對病人頭部進行頭膜固定,行顱腦CT掃描;(2)準確定位病灶位置,并勾畫出腫瘤靶區(qū)及保護區(qū);(3)以45%～70%劑量曲線包繞腫瘤病灶,中心劑量范圍為24～40 Gy,周邊劑量范圍為12～20 Gy。其他部位轉移病灶治療具體如下:(1) 利用真空負壓袋對病人進行體位固定;(2) 對病人體表行增強CT掃描,以準確定位病人病灶位置;(3)勾畫出腫瘤靶區(qū)及周圍保護區(qū),其中腫瘤原發(fā)病灶及轉移病灶為大體腫瘤體積(gross tumor volume,GTV),而計劃靶區(qū)體積(planned target volume,PTV)是在GTV基礎上外擴1～2 cm;(4)根據(jù)病灶大小確定單靶點(PTV<3 cm)或多靶點(PTV >3 cm)照射;(5)單次劑量在1.8～2.5 Gy之間,治療總劑量為40～60 Gy,分20～30次治療。

1.4 觀察指標

1.4.1 主要研究指標 生存情況:對病人進行隨訪,記錄2組病人無進展生存時間(progression free survival time,PFS)和總生存時間(overall survival time,OS),并對治療后1年、2年內病人的生存率進行統(tǒng)計。以病人接受治療開始到影像學復查時發(fā)現(xiàn)腫瘤進展或出現(xiàn)新病灶時間定義為PFS。以病人接受治療開始到任何原因引起死亡時間或末次隨訪時間定義為OS。

1.4.2 次要研究指標 療效評定[8]:以實體瘤療效評價標準評定近期療效。完全緩解:治療后病人所有靶病灶完全消失,并持續(xù)不短于4周;部分緩解:治療后病人靶病灶最長徑總和縮小30%及以上,并持續(xù)不短于4周;穩(wěn)定:治療后病人靶病灶最長徑總和縮小少于30%,但未出現(xiàn)其他新病灶;進展:治療后病人靶病灶最長徑總和增大20%及以上,或出現(xiàn)新病灶。客觀緩解率=(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.4.3 不良反應[9]對2組病人治療期間出現(xiàn)的不良反應進行評估,并分別計算不良反應發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用t檢驗、χ2檢驗和秩和檢驗。

2 結果

2.1 2組病人療效比較 聯(lián)合組治療后完全緩解4例,部分緩解19例,客觀緩解率為82.14 %(23/28);對照組治療后完全緩解2例,部分緩解14例,客觀緩解率為57.14 %(16/28)。2組療效差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)(見表2)。

表2 2組病人治療后療效比較[n;百分率(%)]

2.2 2組病人治療后生存情況比較 聯(lián)合組病人中位PFS和中位OS分別為14.00個月、20.00個月,均長于對照組6.00個月、10.00個月(χ2=6.33,P<0.05;χ2=14.21,P<0.05)(見圖1、2)。

2.3 2組病人治療期間不良反應發(fā)生率比較 2組病人均未出現(xiàn)因嚴重不良反應導致無法耐受而終止治療的情況。2組治療期間發(fā)生的不良反應為Ⅰ～Ⅱ度,均經對癥處理后好轉或恢復正常。聯(lián)合組胃腸道反應、骨髓抑制、肝腎功能損傷、皮膚反應、頭暈頭痛及口腔黏膜炎等不良反應發(fā)生率與對照組相比,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(見表3)。

3 討論

肺癌具有晚期多發(fā)轉移、惡性程度高、預后差等特點[10-11]。研究[12]顯示,全球每年新增肺癌病例大約160萬,嚴重威脅人類的生命健康。EGFR-TKI靶向治療作為臨床EGFR突變晚期非小細胞肺癌病人的一線治療方案,可明顯提高客觀緩解率,延長病人PFS和OS,且不良反應少[13]。臨床常用的EGFR-TKI靶向藥物為吉非替尼、厄洛替尼等,該類藥物選擇性高、毒性小,可通過阻斷細胞內三磷酸腺苷區(qū)域連接,抑制EGFR效應器磷酸化,從而有效阻礙腫瘤細胞的生長、增殖,促進其凋亡、壞死,致使腫瘤病灶縮小或消失[14-15]。但隨著藥物愈漸廣譜的應用,腫瘤細胞會產生抗藥性而在體內繼續(xù)殘留并生長,最終導致治療失敗而使病人病情加重。因此,臨床常聯(lián)合其他手段來彌補其不足,以提高治療效果。IMRT是一種局部治療手段,可通過向腫瘤靶區(qū)釋放經調制劑量后的射線,實現(xiàn)對腫瘤細胞的摧毀,從而達到有效控制病灶的目的。該技術具有對病灶定位精確、對周圍正常組織損傷小、治療時間短、簡單易操作、不良反應輕等優(yōu)勢,被逐漸應用于腫瘤治療領域,并取得滿意效果[16-17]。研究[18]發(fā)現(xiàn),EGFR-TKI靶向治療可通過固化放射損傷、加速腫瘤細胞凋亡及抑制其增殖、轉移等途徑來提高腫瘤細胞的放射敏感性,從而增強療效,延長病人生存期,降低疾病死亡率。鄭國平等[19]研究顯示,IMRT聯(lián)合EGFR-TKI治療晚期非小細胞肺癌近期療效可觀,生存率較高,且不良反應較輕,多數(shù)病人可耐受。本研究中,聯(lián)合組治療后客觀緩解率高于對照組,提示IMRT放療聯(lián)合EGFR-TKI靶向治療可提高EGFR突變晚期非小細胞肺癌的臨床療效,減輕病人痛苦,與以往研究結果一致[5]。聯(lián)合組病人中位PFS和中位OS均顯著長于對照組,說明二者聯(lián)合治療可延長病人生存時間。聯(lián)合組治療胃腸道反應、骨髓抑制、肝腎功能損傷、皮膚反應、頭暈頭痛及口腔黏膜炎等不良反應發(fā)生率與對照組相比無差異,表明二者聯(lián)合治療不增加病人的不良反應,安全可靠。

綜上所述,IMRT放療聯(lián)合EGFR-TKI靶向治療EGFR突變晚期非小細胞肺癌效果顯著,可提高病人客觀緩解率,增加局部控制率,改善病人生存情況,且安全性好。