康柏西普聯(lián)合閾值下激光治療糖尿病性黃斑水腫后黃斑區(qū)血流密度及形態(tài)結構的變化

強甜甜,趙思婕,范宇晨,仇蕊倩,王宇豪,高自清

預計到2030年,全球糖尿病病人人數(shù)預計將從3.66億上升到5.52億,而我國糖尿病病人位居世界首位[1-2]。長期血糖過高會導致糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema,DME),其是導致成年人視力下降的主要原因。DME的主要發(fā)病機制是眼內(nèi)血管內(nèi)皮生成因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)上調(diào),造成視網(wǎng)膜血管通透性增加,進而引發(fā)視力下降[3]。研究[4]發(fā)現(xiàn),以VEGF為靶點的藥物在治療DME方面有顯著療效。閾值下激光光凝是在傳統(tǒng)激光技術上的改良,可將連續(xù)波激光束切割成一系列重復的微秒級脈沖,使組織在各脈沖之間冷卻,從而減少了熱量的累積,為DME的治療提供了一種新的選擇。它是通過純黃色577 nm格柵樣光凝,作用于病人的視網(wǎng)膜色素上皮層(retinal pigment epithelium,RPE),具有能量低、短脈沖、不產(chǎn)生熱光斑的特點,同時還具有保護黃斑區(qū)的光感受器和視網(wǎng)膜感覺神經(jīng)層組織的優(yōu)點[5-6]。目前康柏西普對視網(wǎng)膜毛細血管血流的影響尚未明確,以及康柏西普在減輕DME的同時是否會加重視網(wǎng)膜缺血缺氧的狀態(tài),而康柏西普聯(lián)合閾值下激光治療DME對黃斑區(qū)視網(wǎng)膜血流影響的具體機制,都值得探討。作為一種新型抗VEGF生物制劑,康柏西普能抑制患眼病變部位新生血管的生長,對多種眼底新生血管性疾病均有較好療效[7-9]。本研究擬通過光學相干斷層掃描血管成像(OCTA)觀察DME病人治療前后黃斑區(qū)淺表毛細血管叢(SCP)、深層毛細血管叢(DCP)的血流密度、黃斑中心厚度(CMT)以及最佳矯正視力(BCVA)的變化情況,以期為DME病人尋找更佳的治療方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2021年4月至2022年4月我院就診并確診的DME病人60例(60只眼),隨機將其分為對照組和觀察組,觀察組30例(30只眼),在進行閾值下激光后第2天,第1次行玻璃體腔注射康柏西普治療,以后每月行一次玻璃體腔注藥,共3次。對照組30例(30只眼),行單純玻璃體腔注射康柏西普治療,每月一次,連續(xù)3個月。本研究獲得蚌埠醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院倫理委員會審批,病人及其家屬均對治療方案知情同意并簽署知情同意書。

1.1.1 納入標準 (1)均行眼底熒光血管造影(fundus fluorescein angiography,FFA) 檢查,確診為非增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變(NPDR)合并DME,水腫累及黃斑中心;(2)經(jīng)光學相干斷層掃描檢查(OCT),CMT為250～500 μm,符合激光和抗VEGF治療指征的DME病人;(3)單眼發(fā)病,無眼部外傷及手術史,如既往未進行過玻璃體切割手術、白內(nèi)障手術、視網(wǎng)膜激光光凝者;(4)至少完成了3個月的隨訪;(5)患眼0.3 對數(shù)視力(LogMAR)

1.1.2 排除標準 (1)既往有青光眼、外傷等疾病;(2)合并其他黃斑部疾病或其他視網(wǎng)膜病變;(3)3個月內(nèi)曾行內(nèi)眼手術;(4)屈光介質(zhì)嚴重混濁妨礙眼底觀察和治療者;(5)合并嚴重心肌梗死、腦梗死、腎衰等疾病者;(6)合并精神疾病難以配合者;(7)對本研究使用藥物不耐受者。

1.2 治療方法 2組治療前均進行BCVA、眼壓、OCT及OCTA檢查,記錄治療前的視力水平和黃斑厚度。對照組接受康柏西普注射液(成都康弘生物科技有限公司,批準文號S20130012,規(guī)格10 mg/mL)0.05 mL玻璃體腔注射,注射方法:從術前第3天起,予以病人術眼左氧氟沙星眼液(中山萬漢制藥有限公司;批準文號:YBH00832020;規(guī)格:5毫升/支)滴眼,一日4次,每次1滴。鹽酸奧布卡因(參天制藥有限公司;生產(chǎn)批號B2118;規(guī)格:20毫升/支)麻醉,用50 g/L聚維酮碘溶液(葫蘆島國帝藥業(yè)有限公司;國藥準字:H21022101;規(guī)格:100毫升/支)沖洗結膜囊3 min,在距角膜約4.0 mm處睫狀體扁平部位置進針,注射0.05 mL康柏西普,然后迅速拔出。用無菌棉簽壓住出血點,術畢將妥布霉素地塞米松眼膏(ALCON;國藥準字:HJ20181126;規(guī)格:3.5克/支)涂在患眼結膜囊內(nèi)。1個月后進行第2次注射,2個月進后行第3次注射。3次均由同一醫(yī)師以相同方法注射。觀察組接受閾值下激光光凝治療后第二天行玻璃體腔注射康柏西普,注射方法及手術醫(yī)師同對照組相同。激光治療方法:閾值下577 nm黃色激光(NIDEK Inc,Gamagori,Japan)光凝,采用低能量模式(MC-500 Vixi Low Power Mode,LPM),參數(shù)設置:曝光時間200 ms,光斑大小150 μm,先在黃斑水腫最輕且遠離中心凹>2DD處測定閾能量,從小到大逐漸增加能量直到得到一個可見光斑,100 mW為起始功率,每10 mW逐漸上調(diào)能量,每次都移至一個新的區(qū)域,直到視網(wǎng)膜出現(xiàn)變白為閾值能量,之后轉(zhuǎn)換成低能量模式,然后降低能量到50%,光凝點在中心凹外圍500 μm位置,在多點模式下作C形密集型光凝。

1.3 觀察指標 病人于治療前、治療后1、2、3個月,行BCVA、眼壓、OCT、OCTA等檢查。以國際標準對數(shù)視力表為標準,對病人進行BCVA檢查,結果換算成LogMAR視力進行統(tǒng)計分析。使用RTVue XR Avanti儀器(美國Optovue公司)對病人行OCTA檢查,選擇HD Angio-retina 3 mm×3 mm掃描模式,對患眼黃斑中心凹進行掃描,用AngioVue軟件對患眼黃斑區(qū)進行檢測SCP和DCP,同時檢測CMT,選擇圖像質(zhì)量評分≥4者,記錄數(shù)值。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用χ2檢驗、t(或t′)檢驗、方差分析和q檢驗。

2 結果

2.1 2組病人基本資料比較 2組病人年齡、糖尿病病程、隨機血糖、收縮壓、舒張壓、眼壓差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(見表1)。

表1 2組病人基本資料比較

2.2 2組病人治療前后SCP和DCP血流密度比較 治療前后,2組病人SCP血流密度組間和不同時間點差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05);治療前后2組病人DCP血流密度組間和不同時間點差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01),2組病人在術后1、2、3個月隨著時間的推移DCP血流密度上升(P<0.05),但觀察組的上升程度高于對照組(P<0.01)(見表2)。

表2 2組病人治療前后 SCP 和 DCP 血流密度比較

2.3 2組病人治療前后CMT和BCVA比較 治療前后,2組病人CMT和BCVA在組間和不同時間點差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01),2組病人在術后1、2、3個月隨著時間的推移CMT和BCVA均呈現(xiàn)下降趨勢(P<0.01),且觀察組的降低程度高于對照組(P<0.01)(見表3)。

表3 2組治療前后CMT和BCVA比較

3 討論

DME的發(fā)生與視網(wǎng)膜灌注不足、血流動力學改變及血—視網(wǎng)膜屏障破壞等因素相關,臨床表現(xiàn)為黃斑區(qū)視網(wǎng)膜硬性滲出或增厚。目前DME的主要治療方法包括抗VEGF藥物和類固醇玻璃體內(nèi)注射[10]?？筕EGF藥物通過調(diào)控血-視網(wǎng)膜屏障、抑制新生血管的生成,促使視網(wǎng)膜內(nèi)滲出物的吸收,從而有效減輕黃斑水腫。然而,玻璃腔內(nèi)注射抗VEGF需要多次,且注射環(huán)境要求較高,這給病人以及社會帶來較為沉重的經(jīng)濟負擔,并可能會造成一些與手術侵入性相關的風險,如眼內(nèi)炎、結膜出血等。

激光光凝法也可減少視網(wǎng)膜總耗氧量和新生血管的生成,減輕黃斑水腫。傳統(tǒng)的激光光凝是通過激光對視網(wǎng)膜組織的熱效應造成RPE層和相鄰組織的灼傷,減輕耗氧量達到治療目的。這同時會導致視網(wǎng)膜的損傷,出現(xiàn)夜間視力下降等并發(fā)癥。為了避免這些缺點,本研究采用閾值下激光,它是一種相對安全的治療選擇,由于它是一種針對特定視網(wǎng)膜目標的非破壞性治療方法,因此閾值下激光被認為對神經(jīng)視網(wǎng)膜、RPE和脈絡膜沒有負面的熱效應[11]。2018年MOISSEIEV等[12]首次通過回顧性分析證實,使用閾值下激光光凝治療DME病人,可減少玻璃體藥物注射的次數(shù)。但該研究為回顧性分析,提前未設定治療時機、激光治療參數(shù)等治療方案及標準,同時非隨機對照研究2組病人一般資料存在差異,最終治療結果可能存在偏差。本研究為隨機對照試驗,2組病人治療前一般資料差異均無統(tǒng)計學意義。有學者[13]發(fā)現(xiàn),閾值下激光對部分病人改善并不明顯。因此,我們選擇聯(lián)合玻璃體腔內(nèi)注藥探究是否能使DME病人獲益更多。本試驗將玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普聯(lián)合閾值下激光治療DME,與單純玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普對比,發(fā)現(xiàn)前者CMT下降的更明顯,BCVA提高的更多,在減輕黃斑區(qū)水腫和提高視功能等方面的效果更為顯著?？紤]機制為:康柏西普通過拮抗作用抑制新生血管,調(diào)控血—視網(wǎng)膜屏障功能,減少黃斑區(qū)血管的滲漏,從而達到改善黃斑水腫的作用[14-15],閾值下激光作用于RPE層,可刺激誘導RPE細胞泵功能的恢復,促進視網(wǎng)膜水腫的快速吸收,兩者通過不同作用機制協(xié)同減輕黃斑水腫,有利于改善病人的臨床癥狀。這與國內(nèi)外相關研究基本一致,ALTINEL等[16]亦發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療DME相較于單純玻璃體腔注藥可更好地減輕水腫。此外,張祺等[17]發(fā)現(xiàn)阿柏西普聯(lián)合微脈沖激光治療DME安全,有效,并且注射頻數(shù)明顯減少。

針對DME的治療,以往的研究多集中于黃斑水腫的消退和中心視力的恢復。本研究不僅觀察了DME病人視力恢復情況,還對治療前后黃斑區(qū)深層、淺層毛細血管血流密度改變情況進行了重點評估,以期更全面的評價DME的治療效果。研究[18]發(fā)現(xiàn),DR病人SCP、DCP毛細血管層血流密度均低于正常人,提示視網(wǎng)膜存在缺血現(xiàn)象。KIM等[19]通過使用OCTA量化糖尿病視網(wǎng)膜病變中視網(wǎng)膜微血管的變化發(fā)現(xiàn)DR病人SCP、DCP均降低,且病情越重,降低越明顯。本研究結果顯示,康柏西普治療DME能明顯改善DCP血流密度,但對SCP血流密度無明顯影響,推測其可能的原因為黃斑水腫多位于視網(wǎng)膜深層,VEGF通過破壞DCP屏障使其通透性增加,導致黃斑水腫,而水腫又進一步壓迫DCP,使其血流量減少,而注射康柏西普治療后,血管通透性得到改善,水腫消退,DCP也隨之增加。SUZUKI等[20]發(fā)現(xiàn)多次抗VEGF治療后可減少無灌注區(qū)的大小并改善了視網(wǎng)膜血流密度,尤其是在視網(wǎng)膜深層毛細血管層。本研究結果與之相一致。相關研究表明:DCP血流密度遠大于SCP血流密度[21]。因此,視網(wǎng)膜深層可能比淺層更容易受到影響。VUJOSEVIC等[22]在微脈沖激光治療DME的研究過程中,DCP的變化比在SCP中更明顯。本研究結果與之相符。此外,本研究中,康柏西普聯(lián)合閾值下激光組比單純玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普組DCP血流密度增加的更多,推測其可能的原因為閾值下激光選擇性作用于RPE層,RPE細胞開啟自我修復功能,通過調(diào)控VEGF下調(diào)、色素上皮衍生因子表達正?；?、熱休克蛋白激活等[23-24]方式來改善視網(wǎng)膜屏障的功能,血管通透性得到了改善,進而水腫消退,DCP血流密度也隨之增加,其與康柏西普通過不同作用機制發(fā)揮協(xié)同作用,導致DCP血流密度顯著增加。

綜上所述,康柏西普聯(lián)合閾值下激光治療DME,短期內(nèi)可改善黃斑區(qū)深層毛細血管血流密度,減輕黃斑水腫,提高病人視功能。但本研究樣本量較小,隨訪時間短,結果可能存在一定的偏差,后續(xù)應擴大樣本量進行更深入的研究,進一步明確康柏西普聯(lián)合閾值下激光對DME病人血流密度的影響。