營養(yǎng)干預(yù)對局部晚期食管癌同步放化療病人近期療效及不良反應(yīng)的影響

樊筱玓,常芳芳,孫巧玉,劉 佳,張瑩瑩,崔 珍

腫瘤相關(guān)性營養(yǎng)不良廣泛存在于食管癌病人中[1],在圍放療期及放療期間與腫瘤部位和治療不良反應(yīng)有關(guān)的體質(zhì)量丟失經(jīng)常被報道,局部晚期食管癌病人尤為嚴重[2-3]。既往研究[4-6]表明營養(yǎng)不良與預(yù)后較差、治療療效降低、生活質(zhì)量惡化有關(guān),但有關(guān)放療期間營養(yǎng)不良對近期療效和不良反應(yīng)的影響一直存在爭議。營養(yǎng)干預(yù)可以改善放化療病人的營養(yǎng)狀況,一定程度上減輕同步放化療不良反應(yīng)的發(fā)生,減少放療非計劃性中斷,并有效地提高病人生活質(zhì)量[7]。有關(guān)營養(yǎng)干預(yù)能否改善病人同步放化療療效的研究甚少。本研究通過使用營養(yǎng)風險篩2002(NRS 2002)入院時對局部晚期食管癌病人進行營養(yǎng)篩查[8],并根據(jù)篩查結(jié)果入組有營養(yǎng)風險的病人,以研究營養(yǎng)干預(yù)對病人營養(yǎng)狀況、近期療效、治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生的影響,明確營養(yǎng)干預(yù)在局部晚期食管癌同步放化療中的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2020年10月至2021年12 月在蚌埠醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院放療科治療的局部晚期食管癌病人。根據(jù)同步放化療過程中有無主動的營養(yǎng)干預(yù)分為觀察組和對照組。本研究獲得蚌埠醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院倫理委員會的批準。納入標準:(1)病理學確診為鱗狀細胞癌;(2)依據(jù)非手術(shù)治療食管癌臨床分期標準進行分期[9],入組病人分期為Ⅱ～ⅣA 期;(3)無放化療禁忌證且能最終完成預(yù)定放化療方案;(4)既往未接受過食管癌手術(shù)、放療、化療、靶向治療及免疫治療等;(5)治療前營養(yǎng)篩查具有營養(yǎng)風險;(6)卡氏評分≥70分;(7)簽署各項知情同意書。排除標準:(1)哺乳及妊娠期婦女;(2)合并其他惡性腫瘤。

根據(jù)納入和排除標準,共納入92例病人。所有病人在治療前均接受以下檢查:完整的病史、體格檢查、食道造影、胸部CT檢查、頸部及腹部超聲檢查。其中共有88例病人(2組各44例)最終完成了全部治療,4名病人因放療期間出現(xiàn)食管穿孔及不能耐受同步放化療等原因而退出。2組性別、年齡、腫瘤分期等基線資料差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(見表1)。

表1 病人人口學基線特征

1.2 治療方案 2組均接受根治性放療,采用IGRT或TOMO放療技術(shù)。GTV包括使用 CT及內(nèi)鏡超聲檢查、食道造影、PET-CT等影像學手段定義的原發(fā)性腫瘤GTVp和陽性淋巴結(jié)GTVnd。CTV為 GTVp上下方向外擴3 cm和前后、左右方向外擴0.5～0.6 cm,GTVnd各個方向外擴0.5～0.6 cm。PTV為CTV四周外擴0.5 cm。高齡及體質(zhì)較差的病人適當調(diào)整靶區(qū)范圍。PGTV劑量為50.4～60 Gy,PTV劑量為45～54 Gy,每次1.8～2 Gy,常規(guī)分割。同步化療方案為氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑或紫杉醇/多西紫杉醇聯(lián)合順鉑或單藥替吉奧。

每周對2組病人進行一次營養(yǎng)教育。對照組病人給予正常飲食,但不給予主動的營養(yǎng)干預(yù),定期行血常規(guī)及生化常規(guī)檢查以觀察病人放療期間的基本情況,根據(jù)檢查結(jié)果必要時給以營養(yǎng)支持。觀察組病人除了正常飲食外,在治療期間每周使用PG-SGA評分進行營養(yǎng)評估,根據(jù)病人不同情況和各項實驗室指標及時進行營養(yǎng)干預(yù),制定個體化飲食方案?；趯＜夜沧R推薦,按照104.65～125.58 kJ·kg-1·d-1估算每日所需量,同時蛋白質(zhì)目標攝入量>1.5 g·kg-1·d-1[10]。根據(jù)指南,遵循營養(yǎng)不良的五階梯治療原則,口服營養(yǎng)補充(ONS)是放療病人首選的營養(yǎng)治療方式[11],合理使用ONS作為營養(yǎng)補充劑,以達到營養(yǎng)治療的目的。本研究ONS選擇能全素整蛋白型腸內(nèi)營養(yǎng)劑(粉劑)。營養(yǎng)干預(yù)方法并不是固定的,而是基于營養(yǎng)評估結(jié)果,當營養(yǎng)教育和單純ONS不能滿足病人能量需求時,考慮給予鼻飼腸內(nèi)營養(yǎng)。腸內(nèi)營養(yǎng)無法完全滿足病人能量需求或者存在腸內(nèi)營養(yǎng)禁忌證,可經(jīng)外周靜脈或經(jīng)中心靜脈行腸外營養(yǎng)。

1.3 觀察指標 2組病人分別收集基線時及治療結(jié)束2周內(nèi)的體質(zhì)量、白蛋白、前白蛋白、中性粒細胞、淋巴細胞、血紅蛋白、血小板等指標,用于評價病人營養(yǎng)狀況及血液學不良反應(yīng)分級。治療前及放療結(jié)束后4～6周內(nèi)行食道造影及胸部CT檢查用于評估腫瘤緩解程度。采用實體瘤評價標準(RECIST) 1.1 對研究對象進行療效評定,分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)及疾病進展(PD)。有效率以客觀緩解率表示,客觀緩解率(ORR)通過(CR例數(shù)+PR例數(shù))/總例數(shù)×100%計算得出。本研究按照美國放射治療協(xié)作組織(RTOG)急性放射損傷分級標準對放化療不良反應(yīng)進行等級評價,主要評價血液系統(tǒng)毒性、放射性食管炎、放射性皮炎等。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用t檢驗、χ2檢驗和非參數(shù)秩和檢驗。

2 結(jié)果

2.1 放療前后2組病人營養(yǎng)評估參數(shù)變化 2組病人治療前體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、白蛋白、前白蛋白、血紅蛋白和血小板值差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05);治療后,觀察組白蛋白值明顯高于對照組 (P<0.01),2組其余指標差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(見表2)。

表2 營養(yǎng)干預(yù)前后2組營養(yǎng)參數(shù)的比較

2.2 營養(yǎng)干預(yù)與食管癌放療近期療效的關(guān)系 88例局部晚期食管癌病人順利完成同步放化療,于放療前及放療結(jié)束后4～6周內(nèi)行食道造影及胸部CT檢查評價療效。觀察組44例病人療程結(jié)束后,CR 4例,PR 36例,SD 4例,PD 0例,ORR為90.91%(40/44);對照組44例病人療程結(jié)束后,CR 2例,PR 31例,SD 9例,PD 2例,ORR為75.00%(33/44),近期療效2組間差異具有統(tǒng)計學意義,觀察組優(yōu)于對照組(Zc=-2.06,P<0.05)。73例放療敏感病人中,13例病人治療結(jié)束體質(zhì)量丟失>5%,營養(yǎng)不良發(fā)生率為17.81%(13/73),15例放療不敏感病人的營養(yǎng)不良發(fā)生率為53.33%(8/15),放療敏感組和放療不敏感組放療后營養(yǎng)不良發(fā)生率差異有統(tǒng)計學意義(χ2=6.80,P<0.01)。

2.3 治療相關(guān)不良反應(yīng)事件分析 觀察組≥Ⅲ度骨髓抑制發(fā)生率、≥2級放射性食管炎發(fā)生率均低于對照組(P<0.05和P<0.01);放射性皮炎發(fā)生率2組差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后營養(yǎng)不良組45例病人中,31.11%(14/45)發(fā)生≥Ⅲ度骨髓抑制,治療后營養(yǎng)正常組43例病人中,2.33%(1/43)發(fā)生≥Ⅲ度骨髓抑制,營養(yǎng)不良組≥Ⅲ度骨髓抑制率高于營養(yǎng)正常組,差異具有統(tǒng)計學意義(χ2=12.89,P<0.01)(見表3)。

表3 2組同步放化療不良反應(yīng)的比較[n;百分率(%)]

3 討論

營養(yǎng)狀況決定了癌細胞的新陳代謝水平,對腫瘤發(fā)生、發(fā)展具有重要影響[12],有研究[13]表明,同步放化療食管癌病人的營養(yǎng)狀況與其預(yù)后顯著相關(guān)。據(jù)報道,40%～70%的食管癌病人在治療前處于營養(yǎng)不良狀態(tài),體質(zhì)量減輕超過5%[14],而腫瘤導致的食道機械性梗阻與促炎因子活性增加引發(fā)的食欲下降則是重要原因[15-16]。

目前,臨床上常用體質(zhì)量、BMI、白蛋白、前白蛋白、血紅蛋白等指標反映機體營養(yǎng)狀況[17]。DI FIORE等[18]研究發(fā)現(xiàn),放化療期間營養(yǎng)指標的變化是影響局部晚期食管癌病人放化療反應(yīng)率和生存率的重要因素,對放化療不敏感是預(yù)測總生存率的唯一獨立因素,營養(yǎng)干預(yù)聯(lián)合CCRT方案,有助于改善臨床結(jié)局。既往研究[19-20]表明,在同步放化療期間有30%～45%的病人體質(zhì)量下降,本研究中有93.18%的病人出現(xiàn)體質(zhì)量下降,其中23.86%的病人體質(zhì)量丟失>5%,此部分結(jié)果差異較大,分析原因可能是本研究納入了治療前具有營養(yǎng)風險的病人,而且不同的研究中,體質(zhì)量丟失的定義及營養(yǎng)不良評估參數(shù)的選擇存在差異。楊麗萍等[21]等前瞻性納入46例病人,隨機分為常規(guī)治療組和營養(yǎng)干預(yù)組,放療結(jié)束時,干預(yù)組的BMI、血紅蛋白、白蛋白等均優(yōu)于常規(guī)治療組。本研究中,同步放化療后2組部分病人出現(xiàn)不同程度的體質(zhì)量丟失,白蛋白、前白蛋白、血紅蛋白等指標含量下降,其中體質(zhì)量丟失>5%的病人均出現(xiàn)在對照組,對照組體質(zhì)量丟失程度明顯高于營養(yǎng)干預(yù)組。營養(yǎng)干預(yù)組血紅蛋白、白蛋白及前白蛋白丟失程度均低于對照組,同時營養(yǎng)干預(yù)組也獲得了更好的近期療效。分析原因,腫瘤乏氧時對放療抵抗性比正常氧合時強2.5～3.0倍,且氧對射線的DNA損傷有固化作用,營養(yǎng)干預(yù)可使血紅蛋白丟失減少,改善癌細胞的乏氧狀態(tài),增加放療敏感性,從而提高局部晚期食管癌的近期療效。由此可見,同步放化療會影響局部晚期食管癌病人的營養(yǎng)狀況,日常飲食無法滿足機體營養(yǎng)需求時,營養(yǎng)干預(yù)可補充機體所需,較好地維持病人營養(yǎng)狀況,提高病人對放化療耐受力。

相關(guān)研究[22-23]表明,同步放化療會使治療相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率及程度增加,使治療完成率受到影響,而營養(yǎng)干預(yù)對降低不良反應(yīng)程度具有重要意義。骨髓抑制、放射性食管炎是常見的放化療不良反應(yīng),在營養(yǎng)不良的病人中更易出現(xiàn)[24]。YANG等[25]研究發(fā)現(xiàn),與常規(guī)治療組相比,進行營養(yǎng)干預(yù)的食管癌病人放療期間Ⅲ級骨髓的發(fā)生率顯著降低。QIU等[26]研究發(fā)現(xiàn),在診斷和治療過程中進行營養(yǎng)咨詢和營養(yǎng)干預(yù)可以有效地降低治療毒性和住院率。本研究中,營養(yǎng)干預(yù)組發(fā)生≥Ⅲ度骨髓抑制的病人數(shù)量明顯低于對照組,同步放化療后體質(zhì)量丟失>5%的病人均出現(xiàn)在對照組,且發(fā)生了更嚴重的骨髓抑制,此結(jié)果表明營養(yǎng)干預(yù)可降低同步放化療對骨髓的抑制程度。放射性食管炎會影響病人對同步放化療的耐受性,使原治療方案的治療強度降低,導致療效不佳,良好的營養(yǎng)狀況有助于減少并發(fā)癥及改善預(yù)后[27]。

嚴重的營養(yǎng)不良會對病人的治療效果和生存結(jié)果產(chǎn)生負面影響,約20%的癌癥病人死于營養(yǎng)不良引起的嚴重后果,而非癌癥本身[28]。SCHUETZ等[29]研究發(fā)現(xiàn),對有營養(yǎng)風險的病人盡早進行營養(yǎng)干預(yù)可以有效地增加能量攝入,降低出院后30 d內(nèi)不良反應(yīng)和死亡的發(fā)生風險。一項前瞻性、隨機對照研究[30]結(jié)果顯示,接受腸內(nèi)營養(yǎng)干預(yù)的食管癌病人同步放化療完成率、1年生存率更高。本研究也取得與上述研究相似的結(jié)果,說明營養(yǎng)干預(yù)可以改善局部晚期食管癌病人的近期療效,但不同研究中營養(yǎng)干預(yù)對近期療效的影響也存在區(qū)別,可能與個體差異、腫瘤類型及放化療加重厭食等因素有關(guān),使營養(yǎng)干預(yù)效果無法達到預(yù)期;其次,不同的營養(yǎng)干預(yù)方法和目標營養(yǎng)物質(zhì)攝入量也可導致不同結(jié)果的出現(xiàn)。

綜上所述,同步放化療可以增加治療前有營養(yǎng)風險的局部晚期食管癌病人營養(yǎng)不良的發(fā)生率,進行主動、全程、科學的營養(yǎng)干預(yù)對于改善病人營養(yǎng)狀況、提高療效并減少不良反應(yīng)至關(guān)重要。本研究為單中心、小樣本臨床研究,且未進行生存分析,無法驗證營養(yǎng)干預(yù)對長期生存的影響,存在局限性,需要進一步研究證實營養(yǎng)干預(yù)是否可以將近期療效轉(zhuǎn)化為生存獲益。