孤立性肺結(jié)節(jié)惡性概率臨床預(yù)測模型的建立

查小久,黃禮年,貢會源,王安生

孤立性肺結(jié)節(jié)(solitary pulmonary nodules,SPN)系指直徑≤3 cm的單個球形或橢圓形密度增高影,其邊緣清楚、周圍為充氣肺組織,不包括肺門和縱隔淋巴結(jié)腫大、肺不張和胸腔積液等表現(xiàn)[1]。隨著人們健康意識的提升以及低劑量螺旋CT的應(yīng)用,肺結(jié)節(jié)的檢出率增高,探尋一種有效的方法能早期鑒別肺結(jié)節(jié)的良惡性,不僅能避免良性肺結(jié)節(jié)病人的重復(fù)檢查、過度的侵入性檢查及手術(shù)治療,而且能提高惡性肺結(jié)節(jié)病人的生存率,但因肺結(jié)節(jié)的病因種類多(包括良惡性腫瘤、炎癥、真菌感染、結(jié)核、非典型增生等),且由于結(jié)節(jié)較小導(dǎo)致取材有限,均加大了肺結(jié)節(jié)定性診斷的難度。以往臨床上肺結(jié)節(jié)的診斷主要依靠醫(yī)生的經(jīng)驗判斷,存在一定的主觀性;自梅奧模型建立以來,越來越多的預(yù)測模型被開發(fā)以及驗證,預(yù)測模型對肺結(jié)節(jié)的良惡性鑒別具有較高的準(zhǔn)確性。由于地區(qū)、人群等差異及更多肺癌相關(guān)的危險因素被發(fā)現(xiàn),肺結(jié)節(jié)的預(yù)測模型需根據(jù)目標(biāo)人群特點進(jìn)行選擇。本研究回顧性分析605例SPN病人的臨床資料及影像資料,挑選出與良惡性相關(guān)的影響因素,最終建立臨床預(yù)測模型并驗證模型,為臨床預(yù)測SPN的惡性概率提供幫助。現(xiàn)作報道。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2018年12月至2020年1月我院行手術(shù)治療并有明確病理診斷的SPN病人605例,其中男257例,女348例,年齡24～83歲。納入標(biāo)準(zhǔn):均行胸部高分辨率CT(High resolution CT,HRCT)檢查;HRCT提示SPN;無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移跡象;均行胸腔鏡手術(shù),有明確的病理診斷。

1.2 臨床資料和HRCT影像資料 臨床資料包括:病人年齡、性別、吸煙史、戒煙史、被動吸煙、腫瘤史、家族史、肺部疾病史、職業(yè)暴露、臨床癥狀、油煙吸入、固體燃料使用(柴火、蜂窩煤)。由1名高年資放射科醫(yī)師及1名高年資呼吸科醫(yī)師收集HRCT影像資料,包括結(jié)節(jié)的位置、最大徑、類型、血管集束征、胸膜牽拉征、空泡征、空氣支氣管征、毛刺征(≥5 mm為長毛刺;<5 mm為短毛刺)、分葉征[深分葉(弦距與距長之比≥2/5)和淺分葉(弦距與距長之比≤1/5)]和鈣化。油煙吸入定義:每日烹飪次數(shù)至少1次,持續(xù)時間6個月以上,且病人會被問及“烹飪過程中,烹調(diào)油煙對眼睛及咽喉刺激強(qiáng)度”,答案從“從不”“偶爾”“有時”到“經(jīng)?！?回答“有時”或“經(jīng)?！睍r則等于1,否則等于0。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用t檢驗、χ2檢驗、多因素logistic回歸分析、列線圖模型和受試者工作特征(ROC)曲線和校準(zhǔn)曲線驗證風(fēng)險預(yù)測模型。

2 結(jié)果

2.1 SPN病人的病理結(jié)果 按病理結(jié)果分為良、惡性2組。惡性組398例(65.8%),其中腺癌354例,鱗狀細(xì)胞癌29例,其他惡性病變15例(其中差分化癌5例,非小細(xì)胞癌、神經(jīng)內(nèi)分泌癌各3例,小細(xì)胞癌、黏液表皮樣癌、轉(zhuǎn)移性癌、淋巴瘤各1例);良性組 207例(34.2%),其中非典型腺瘤樣增生34例,錯構(gòu)瘤20例,肉芽腫性炎27例,結(jié)核22例,炎癥20例,炎性假瘤17例,機(jī)化性肺炎12例,硬化性肺泡細(xì)胞瘤10例,其他良性病變45例(其中肺隔離癥、副神經(jīng)節(jié)瘤、新型隱球菌病各1例,淋巴結(jié)2例,真菌感染、支氣管囊腫、壞死結(jié)節(jié)各4例,膠原結(jié)節(jié)5例,肺泡上皮增生8例)。各病理類型所占比例見圖1。

2.2 惡性SPN的影響因素分析 單因素分析示,2組年齡、腫瘤家族史、油煙吸入、固體燃料、結(jié)節(jié)的最大徑、類型、含磨玻璃成分、長毛刺、短毛刺、胸膜凹陷征、血管集束征、空泡征、空氣支氣管征、鈣化、深分葉和淺分葉差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05～P<0.01)(見表1、2)。

表1 良、惡性SPN病人臨床資料比較[n;百分率(%) ]

表2 良、惡性SPN病人影像特征比較[n;百分率(%) ]

多因素分析提示,年齡、油煙吸入、含磨玻璃成分、長毛刺、短毛刺、胸膜凹陷征、血管集束征、空泡征、鈣化和深分葉是肺癌相關(guān)的獨立影響因素(P<0.05～P<0.01)(見表3)。

表3 二元 logistic 回歸分析結(jié)果

方程為:SPN惡性概率= eX/(1+eX),X=-3.715+0.030×年齡+0.722×油煙吸入(有=1,無=0)+1.638×含磨玻璃成分(有=1,無=0)-1.713×長毛刺(有=1,無=0)+1.722×短毛刺(有=1,無=0)+1.034×胸膜凹陷征(有=1,無=0)+2.151×血管集束征(有=1,無=0)+1.030×空泡征(有=1,無=0)-2.292×鈣化(有=1,無=0)+2.965×深分葉(有=1,無=0)。數(shù)字e是一個數(shù)學(xué)常數(shù),是自然對數(shù)函數(shù)的底數(shù)。

2.3 建立列線圖模型并驗證模型 依據(jù)二元logistic回歸分析最后的結(jié)果,納入10項與病理相關(guān)的獨立危險因素,采用R軟件(4.1.0)建立列線圖模型(見圖2)。該模型使用1 000個Bootstrap樣本進(jìn)行了內(nèi)部驗證,以準(zhǔn)確計算區(qū)分度,并確認(rèn)了列線圖的良好預(yù)測性能,產(chǎn)生了顯著的AUC 0.913(95%CI:0.888～0.938,P<0.01)(見圖3)。列線圖模型的偏差校正校準(zhǔn)圖顯示,使用列線圖計算的預(yù)測概率與實際概率之間具有足夠的一致性(見圖4)。校準(zhǔn)圖顯示該模型充分?jǐn)M合,可預(yù)測SPN的惡性風(fēng)險。

3 討論

GLOBOCAN 2020最新數(shù)據(jù)顯示[2],肺癌是全球發(fā)病率第二、死亡率第一的惡性腫瘤,在中國發(fā)病率及死亡率均居第一位;過去十年,中國肺癌相關(guān)死亡率的增長速度高于全球平均水平[3],且LI等[4]研究表明這種增長趨勢預(yù)計將在未來十年繼續(xù)下去。2003-2015年期間我國肺癌5年生存率仍不足20%[5],而國際早期肺癌行動篩查項目研究發(fā)現(xiàn),Ⅰ期肺癌術(shù)后10年生存率高達(dá)88%,癌癥的早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療是現(xiàn)今癌癥防控的有效手段,是降低癌癥死亡率、延長生存率的關(guān)鍵措施[6]。惡性SPN是肺癌的早期表現(xiàn),在NLST研究中,CT篩查組中96.4%的陽性結(jié)節(jié)是良性的[7],經(jīng)外科手術(shù)切除的結(jié)節(jié)中,良性結(jié)節(jié)占30%左右[8],過高的假陽性可能導(dǎo)致過度診治,受檢者因焦慮而反復(fù)檢查,進(jìn)一步導(dǎo)致醫(yī)療資源的浪費等。如何準(zhǔn)確預(yù)測肺結(jié)節(jié)性質(zhì),仍是臨床醫(yī)師面臨的一大難題。隨著研究的不斷更新,肺癌相關(guān)危險因素不斷被豐富?；谙嚓P(guān)危險因素建立的適合我國人群SPN惡性概率的數(shù)學(xué)預(yù)測模型與梅奧、VA等模型相比,準(zhǔn)確度和靈敏度更高。另有研究表明,模型采用的診斷信息越多,評估的風(fēng)險越準(zhǔn)確[9]。

本研究得出的數(shù)學(xué)模型利用列線圖直觀的表現(xiàn)出來,將相關(guān)影響因素進(jìn)行量化,各個因素對應(yīng)標(biāo)尺上的分?jǐn)?shù)相加得到總評分,再對應(yīng)惡性概率軸的數(shù)值就可以得出結(jié)節(jié)的惡性概率。例如:病人男,50歲,無油煙吸入史,左上肺實性結(jié)節(jié),CT示有深分葉、短毛刺及空泡征,無胸膜凹陷征、血管集束征及鈣化等,各危險因素評分相加得總評分為358分,對應(yīng)的惡性概率大于95%,其病理示:左下肺浸潤性腺癌;病人女,60歲,有油煙吸入史,右上肺實性結(jié)節(jié),CT示有鈣化,無毛刺征、分葉征、血管集束征等,其總評分為122.5分,對應(yīng)的惡性概率小于5%,病理示硬化性肺泡細(xì)胞瘤。

本研究一般臨床資料中病人的年齡、油煙吸入是惡性SPN的獨立危險因素,而既往腫瘤史等無統(tǒng)計學(xué)意義。總體上看,肺惡性腫瘤占65.8%(398/650),其中腺癌354例;男性占39.4%,女性占60.6%;吸煙病人中患鱗癌的居多,且以男性為主[10],此研究中吸煙在良惡性肺結(jié)節(jié)中無統(tǒng)計學(xué)差異,可能與本研究中女性病人比例較高,且病理以腺癌為主有關(guān),也可能與本研究樣本量少相關(guān),需進(jìn)一步加大樣本量來驗證。

年齡是評估肺結(jié)節(jié)良惡性的獨立危險因素,隨著年齡增長,惡性概率也隨之升高,本研究中在單因素、多因素分析中都顯示出明顯差異,與國內(nèi)外相關(guān)研究[11-12]一致。本研究中高于60歲的病人中肺結(jié)節(jié)惡性概率高達(dá)76.5%,與李運等[13]研究相似。

多項研究[14-15]顯示烹飪油煙接觸會增加患肺癌的風(fēng)險性,可能與廚房油煙中包含苯并芘、揮發(fā)性亞硝胺、雜環(huán)胺類化合物等致癌物有關(guān)。一項薈萃分析[16]顯示,針對中國非吸煙女性,烹飪油煙暴露與肺癌之間存在關(guān)聯(lián)(OR=2.11;95%CI=1.54～2.89),與本研究一致,而在做飯時使用廚房排煙機(jī)可以降低不吸煙女性患肺癌的風(fēng)險。本研究中,油煙吸入存在一定的主觀性,可能導(dǎo)致一定的偏差,最新有研究[17]表明烹飪油煙暴露與肺癌之間存在劑量反應(yīng)關(guān)系,并提供了一種烹飪時間-年(每個年齡范圍內(nèi)的平均每日烹飪次數(shù)×烹飪年數(shù))方法來測量烹飪油煙累積量。

CT影像學(xué)表現(xiàn)是評估肺結(jié)節(jié)的重要指標(biāo),CT圖像中顯示有多于一種的癌變指示特征存在時,診斷惡性概率的陽性預(yù)測值明顯增高[18]。本研究中直徑≤1 cm有159例,其中83例為惡性結(jié)節(jié),<直徑>1～2 cm有289例,其中209例為惡性結(jié)節(jié),直徑>2～3 cm有157例,其中106例為惡性結(jié)節(jié),可以顯示隨著直徑的增大,結(jié)節(jié)的惡性概率也隨之增長,而最終未納入模型中可能與未將結(jié)節(jié)的性質(zhì)進(jìn)行區(qū)分相關(guān)。ZHANG等[19]研究表明不同大小、不同性質(zhì)肺結(jié)節(jié)的危險因素有差異,且有研究[20]報道,惡性結(jié)節(jié)的進(jìn)展過程可以不出現(xiàn)直徑的增加,而只表現(xiàn)為病灶內(nèi)實性成分的增加;也可能與本研究選擇的人群均為行胸腔鏡或開胸手術(shù)有明確病理的病人,可能均為惡性肺結(jié)節(jié)的高危人群,而導(dǎo)致建模人群的偏移。持續(xù)存在的磨玻璃結(jié)節(jié)很可能是癌前病變,在非吸煙女性中常見,較肺實性結(jié)節(jié)更易惡變,與肺腺癌密切相關(guān)[21-22],隨著實性成分的增加,腫瘤的侵襲性有增加趨勢[23]。本研究中,含磨玻璃成分的結(jié)節(jié)有269例,其中215例為惡性。喻微等[24-25]研究表明,邊界清楚是惡性SPN的獨立預(yù)測因子,而結(jié)節(jié)邊緣光滑是保護(hù)性因素。對于邊界清楚,但邊緣出現(xiàn)有毛刺或者分葉的肺結(jié)節(jié)惡性概率更大。毛刺征指結(jié)節(jié)邊緣數(shù)條向周圍肺組織延伸的、長短不一的、粗細(xì)相對均勻的線條狀影,一般分為粗長毛刺和短細(xì)毛刺。毛刺征的形成機(jī)制在良惡性病變中有差異,在惡性結(jié)節(jié)中,主要是癌細(xì)胞的浸潤性生長所致,良性結(jié)節(jié)中則主要是由增生的纖維結(jié)締組織所形成。袁鑫鑫等[26]研究中毛刺征在惡性孤立性肺結(jié)節(jié)中出現(xiàn)率達(dá)71%,且以短毛刺為主;李麗等[27]回顧性分析了102個肺微小結(jié)節(jié)的CT征象,其中出現(xiàn)毛刺征的共53例,惡性結(jié)節(jié)占33個,而惡性組中32例均表現(xiàn)為短毛刺。本研究中將毛刺征以5 mm為界分為長、短毛刺進(jìn)行分析顯示,短毛刺是重要危險因素;共有120例表現(xiàn)為長毛刺,良性組中占比超過55%,明顯高于惡性組,表明長毛刺更多見于良性結(jié)節(jié)。分葉征指腫塊向各個方向生長速度不一,或受周圍結(jié)構(gòu)阻擋,表面呈現(xiàn)多個弧形突起,通常分為深分葉和淺分葉,尤其深分葉是惡性最常見的征象。相關(guān)研究[24,26]表明,惡性SPN中分葉征的發(fā)生率遠(yuǎn)高于良性SPN。本研究中深分葉OR值達(dá)20.635,表明有深分葉的SPN為惡性的概率是沒有深分葉的20多倍。血管集束征、空泡征也是鑒別鑒別肺結(jié)節(jié)良惡性的重要CT征象[28],惡性SPN中的發(fā)生率分別為71.6%、55.5%,均較良性病變高(19.3%、26.1%)。胸膜凹陷征的出現(xiàn),常常提示病灶可能累及臟層胸膜,陳兆渤等[29]研究表明胸膜凹陷是侵襲性顯著的病灶表現(xiàn)。本研究中出現(xiàn)胸膜凹陷征的有82例,其中惡性63例(76.8%),表明胸膜凹陷征也是重要的惡性CT征象。本研究中,27例結(jié)節(jié)鈣化中有77.8%是良性結(jié)節(jié),在判斷肺結(jié)節(jié)良惡性中有明顯差異,李運等[13,30-31]研究中均認(rèn)為鈣化可以作為保護(hù)因素,與本研究一致。

本研究中,良性病變207例(34.2%),平均年齡(54.36±11.23)歲,無癥狀就診的有133例(64.3%),有癥狀的主要表現(xiàn)為咳嗽咳痰(16.9%)、咯血或痰中帶血(9.7%)、胸痛(8.2%)、發(fā)熱(3.4%);病理類型以非典型腺瘤樣增生及炎癥為主;密度上,多為實性結(jié)節(jié)(73.9%),磨玻璃次之(20.8%),混合磨玻璃最少(5.3%);CT征象上,與惡性結(jié)節(jié)相比,良性結(jié)節(jié)多有鈣化、長毛刺,而部分結(jié)節(jié)也表現(xiàn)為一些惡性征象,如血管集束征40例(19.3%),空泡征54例(26.1%)。

本研究共納入了10項與SPN良惡性相關(guān)的獨立性危險因素,并且將毛刺征及分葉征進(jìn)一步細(xì)化,相對于以往相關(guān)報道更全面,最終構(gòu)建的預(yù)測模型顯示出了較高的準(zhǔn)確性能。且列線圖將復(fù)雜的回歸方程快速、直觀、精確地展現(xiàn)出來,更具有臨床使用價值。因本研究為回顧性研究,人群選擇存在一定偏倚性,且由于條件受限未納入血清學(xué)指標(biāo)及PET、基因組學(xué)等影響因素。另外需要更大樣本的前瞻性多中心研究進(jìn)一步完善預(yù)測模型。