Lancet｜KEYNOTE-966 Ⅲ期臨床研究：晚期膽道惡性腫瘤治療
——帕博利珠單抗聯(lián)合吉西他濱+順鉑vs單用吉西他濱+順鉑

李斌 摘譯， 姜小清， 趙海濤 審校

1 海軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院膽道一科， 上海 200438； 2 北京協(xié)和醫(yī)院肝臟外科， 北京 100730

據(jù)目前報(bào)道，KEYNOTE-966 是首個(gè)程序性死亡受體1抑制劑的安慰劑對(duì)照研究，也是有關(guān)程序性死亡受體1 或其配體檢查點(diǎn)抑制劑顯著改善晚期膽道惡性腫瘤患者總生存期且安全性可控的第2 個(gè)研究。KEYNOTE-966研究提供了TOPAZ-1研究之外的重要發(fā)現(xiàn)，得益于更大的樣本量、更高非亞裔患者的比例、持續(xù)使用吉西他濱直至疾病進(jìn)展、更全面地評(píng)估重要的臨床生物標(biāo)志物（如乙型肝炎和丙型肝炎病毒狀態(tài)），上述因素均可能影響研究結(jié)果對(duì)于全球患者的普適性。

1 背景

膽道惡性腫瘤（biliary tract cancers，BTC）是一組起源于肝內(nèi)外膽管和膽囊的復(fù)雜上皮惡性腫瘤，預(yù)后較差［1］。雖然BTC 占全球總新發(fā)腫瘤患者數(shù)低于1%［2］，但發(fā)病率在持續(xù)攀升［1，3-4］。研究［5］發(fā)現(xiàn)，BTC腫瘤微環(huán)境廣泛呈現(xiàn)免疫抑制或免疫豁免特征，因此對(duì)程序性死亡受體1及其配體（PD-1/PD-L1）抑制劑單藥治療的反應(yīng)性較低［6-8］。已知包括吉西他濱和順鉑在內(nèi)的幾種化療藥物可以通過(guò)直接免疫刺激機(jī)制、下調(diào)免疫抑制微環(huán)境和增強(qiáng)免疫原性來(lái)調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)［9-10］，上述免疫調(diào)節(jié)機(jī)制為免疫聯(lián)合化療治療腫瘤特別是呈現(xiàn)免疫抑制微環(huán)境特征腫瘤提供了強(qiáng)有力的理論依據(jù)。針對(duì)晚期BTC 患者的隨機(jī)雙盲Ⅲ期TOPAZ-1 研究［11］表明，與單用吉西他濱和順鉑相比，聯(lián)用PD-L1 抑制劑度伐利尤單抗顯著提高了患者的總生存期（OS）。本研究旨在評(píng)估在吉西他濱和順鉑的基礎(chǔ)上聯(lián)用抗PD-1 單克隆抗體帕博利珠單抗能否提高晚期BTC患者一線(xiàn)治療療效。

2 方法

2.1 研究設(shè)計(jì)及患者 KEYNOTE-966 研究是在亞太、歐洲、北美和南美的175個(gè)研究中心開(kāi)展的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲；經(jīng)組織學(xué)證實(shí)不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性肝外膽管癌、膽囊癌或肝內(nèi)膽管癌（包括混合型肝細(xì)胞癌-膽管癌）；由研究者根據(jù)實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）1.1 版確定為可測(cè)量病灶；ECOG 體能狀態(tài)評(píng)分0 或1；可提供腫瘤組織用于生物標(biāo)志物檢測(cè)；臟器功能良好；患者預(yù)期壽命超過(guò)3 個(gè)月。在診斷為不可切除或轉(zhuǎn)移性腫瘤前≥6 個(gè)月完成新輔助或輔助治療的患者也可納入研究。既往或目前存在HCV 感染的患者符合納入標(biāo)準(zhǔn)。乙型肝炎活動(dòng)期但可控的患者可納入研究，包括HBsAg 陽(yáng)性或可檢測(cè)到HBV DNA，在治療開(kāi)始前至少4 周接受抗病毒治療且病毒載量＜100 IU/mL。排除壺腹癌或在既往2年內(nèi)合并有需要系統(tǒng)治療的活動(dòng)性自身免疫疾病者。

2.2 隨機(jī)化與盲法 研究人員使用中央交互式語(yǔ)音應(yīng)答系統(tǒng)（美國(guó)Almac Clinical Technologies 公司）和研究資助者生成的隨機(jī)列表，將患者按1∶1 隨機(jī)分配至帕博利珠單抗聯(lián)合化療組或安慰劑（生理鹽水）聯(lián)合化療組。按地理區(qū)域（亞洲 vs 非亞洲）、疾病分期（局部晚期 vs 轉(zhuǎn)移性）和腫瘤原發(fā)部位（肝外膽管 vs 膽囊 vs 肝內(nèi)膽管）進(jìn)行分層隨機(jī)化。

2.3 研究流程 每3 周靜脈注射1 次帕博利珠單抗200 mg或安慰劑（生理鹽水）。每3周的第1天和第8天靜脈注射吉西他濱1 000 mg/m2和順鉑25 mg/m2。持續(xù)上述所有治療，直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展、不可耐受的毒性反應(yīng)、研究者決定停止治療、患者撤回同意或其他原因（以先發(fā)生者為準(zhǔn)）。帕博利珠單抗和安慰劑至多應(yīng)用35 個(gè)周期，順鉑至多應(yīng)用8 個(gè)周期，吉西他濱無(wú)周期限制。因不可耐受的毒性反應(yīng)而停用吉西他濱和/或順鉑的患者可以繼續(xù)使用帕博利珠單抗或安慰劑，反之亦然。不允許接受交叉治療。

2.4 研究結(jié)局 主要終點(diǎn)OS定義為從隨機(jī)分組至全因死亡的時(shí)間，次要終點(diǎn)包括無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、客觀(guān)緩解率（ORR）、緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）以及安全性，其中PFS、ORR 和DoR 由盲態(tài)獨(dú)立中心評(píng)審根據(jù)RECIST 1.1 版評(píng)估。PFS 定義為從隨機(jī)分組至首次記錄出現(xiàn)疾病進(jìn)展或全因死亡的時(shí)間，以先發(fā)生者為截點(diǎn)。ORR 定義為最佳總體反應(yīng)為完全或部分緩解的患者比例。DoR定義為從首次出現(xiàn)完全或部分緩解到出現(xiàn)疾病進(jìn)展或全因死亡的時(shí)間，以先發(fā)生者為截點(diǎn)。

2.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用Maurer & Bretz圖解法，將所有OS、PFS 和ORR 假設(shè)的第一類(lèi)總錯(cuò)誤率嚴(yán)格控制在單側(cè)α=0.025。判斷帕博利珠單抗聯(lián)合化療較安慰劑聯(lián)合化療療效更優(yōu)的單側(cè)P值邊界，對(duì)于OS 為0.020 0，PFS為0.012 5，ORR為0.012 5。使用R 3.6.1軟件計(jì)算樣本量和統(tǒng)計(jì)效力。使用SAS 9.4 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

3 結(jié)果

2019年10 月4 日—2021 年6 月8 日 對(duì)1 564 例BTC患者進(jìn)行篩選，其中1 069例被隨機(jī)分配至帕博利珠單抗聯(lián)合化療組（n=533）或安慰劑聯(lián)合化療組（n=536），并納入意向性治療人群（圖1）?；€(xiàn)時(shí)，治療組間的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)和患者特征基本平衡（表1）。

表1 意向性治療人群基線(xiàn)時(shí)的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料和臨床特征

圖1 研究流程圖

最終分析時(shí)中位隨訪(fǎng)時(shí)間（定義為從隨機(jī)分配到2022 年12 月15 日數(shù)據(jù)截止）為25.6（21.7～30.4）個(gè)月。帕博利珠單抗聯(lián)合化療組中位治療持續(xù)時(shí)間為6.37（2.79～10.84）個(gè)月，安慰劑聯(lián)合化療組為5.54（2.53～9.69）個(gè)月。帕博利珠單抗聯(lián)合化療組中位治療周期為9（4～16）周期，安慰劑聯(lián)合化療組為8（4～14）周期。在意向性治療人群中，帕博利珠單抗聯(lián)合化療組533 例患者中有253 例（47%）和安慰劑聯(lián)合化療組536 例患者中有261 例（49%）接受1 種或多種后續(xù)抗腫瘤治療。

最終分析顯示，帕博利珠單抗聯(lián)合化療組中位OS為12.7個(gè)月（95%CI：11.5～13.6），安慰劑聯(lián)合化療組10.9個(gè)月（95%CI：9.9～11.6）。帕博利珠單抗聯(lián)合化療組估算12 個(gè)月OS 率為52%（95%CI：47～56），安慰劑聯(lián)合化療組為44%（95%CI：40～48）；帕博利珠單抗聯(lián)合化療組估算24 個(gè)月OS 率為25%（95%CI：21～29），安慰劑聯(lián)合化療組為18%（95%CI：15～22）（圖2a）。帕博利珠單抗聯(lián)合化療組達(dá)到具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的OS獲益療效邊界（HR=0.83，95%CI：0.72～0.95，P=0.003 4）。描述性亞組分析顯示，在大多數(shù)預(yù)設(shè)的亞組中，帕博利珠單抗聯(lián)合化療組均有獲益，包括PD-L1聯(lián)合陽(yáng)性評(píng)分＜1分和≥1分亞組（圖2b）。

圖2 最終分析中意向性治療人群的OS

首次中期分析［截至2021 年12 月15 日、中位隨訪(fǎng)時(shí)間為13.6（9.7～18.4）個(gè)月］時(shí)，帕博利珠單抗聯(lián)合化療組中位PFS 為6.5 個(gè)月（95%CI：5.7～6.9），安慰劑聯(lián)合化療組為5.6 個(gè)月（95%CI：5.1～6.6）（圖3）。帕博利珠單抗聯(lián)合化療組未達(dá)到具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的PFS 獲益的療效邊界（HR=0.86，95%CI：0.75～1.00，P=0.023）。

圖3 首次中期分析時(shí)，根據(jù)盲態(tài)獨(dú)立中央評(píng)審評(píng)估使用Kaplan-Meier法估算意向性治療人群的PFS

在首次中期分析時(shí)，帕博利珠單抗聯(lián)合化療組533例患者中153例（29%，95%CI：25～33）和安慰劑聯(lián)合化療組536例患者中153例（29%，95%CI：25～33）出現(xiàn)完全或部分緩解（表2）。帕博利珠單抗聯(lián)合化療組未達(dá)到具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的ORR獲益的療效邊界（治療差異0.2%，95%CI：-5.2～5.6，P=0.47）。帕博利珠單抗聯(lián)合化療組的中位DoR 為9.7 個(gè)月（95%CI：6.9～12.2），安慰劑聯(lián)合化療組為6.9 個(gè)月（95%CI：5.7～8.2）。帕博利珠單抗聯(lián)合化療組估算的24 個(gè)月的持續(xù)緩解率為18%（95%CI：11～26），安慰劑聯(lián)合化療組為6%（2～13）。

表2 首次中期分析時(shí)意向性治療人群的療效反應(yīng)總結(jié)

最終分析顯示，在實(shí)際治療人群中，帕博利珠單抗聯(lián)合化療組529例患者中524例（99%）和安慰劑聯(lián)合化療組534例患者中532例（＜100%）患者發(fā)生全因不良事件（AE）。帕博利珠單抗聯(lián)合化療組420例（79%）患者和安慰劑聯(lián)合化療組400 例（75%）患者發(fā)生3～4 級(jí)AE。表3 中總結(jié)2 組超過(guò)15%患者發(fā)生的AE。未觀(guān)察到美國(guó)肝病學(xué)會(huì)定義的HBV 再激活伴肝炎爆發(fā)病例［12］。

表3 最終分析時(shí)實(shí)際治療人群中，各組患者中發(fā)生率≥15%的全因AE

最終分析顯示，帕博利珠單抗聯(lián)合化療組529 例患者中493 例（93%）發(fā)生治療相關(guān)AE，其中369 例（70%）患者為3～4 級(jí)AE，102 例（19%）停用≥1 種研究藥物，18例（3%）停用所有研究藥物。安慰劑聯(lián)合化療組534 例患者中500 例（94%）發(fā)生治療相關(guān)AE，其中367例（69%）為3～4級(jí)AE。81例（15%）停用≥1種研究藥物，14例（3%）停用所有研究藥物。帕博利珠單抗聯(lián)合化療組8例（2%）和安慰劑聯(lián)合化療組3例（1%）患者因治療相關(guān)AE死亡。帕博利珠單抗聯(lián)合化療組529例患者中117 例（22%）和安慰劑聯(lián)合化療組534 例患者中69例（13%）發(fā)生潛在免疫介導(dǎo)相關(guān)AE和輸液反應(yīng)，其中帕博利珠單抗聯(lián)合化療組有7%（37例）和安慰劑聯(lián)合化療組有4%（21例）發(fā)生3～4級(jí)AE。肺炎是唯一導(dǎo)致死亡的免疫介導(dǎo)相關(guān)AE，發(fā)生于帕博利珠單抗聯(lián)合化療組1例（＜1%）。帕博利珠單抗聯(lián)合化療組和安慰劑聯(lián)合化療組中分別有48例（9%）和26例（5%）因免疫介導(dǎo)相關(guān)AE和輸液反應(yīng)接受皮質(zhì)類(lèi)固醇治療。

4 討論

在隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期KEYNOTE-966臨床研究中，對(duì)比單用吉西他濱和順鉑化療方案，帕博利珠單抗聯(lián)合吉西他濱和順鉑作為不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性BTC 患者一線(xiàn)治療方案顯著提高了患者的OS?？傮w生存曲線(xiàn)未交叉、早期即分離，并在整個(gè)隨訪(fǎng)過(guò)程中呈持續(xù)分離狀態(tài)，帕博利珠單抗組估算24個(gè)月OS率為25%，安慰劑組僅為18%。帕博利珠單抗組的中位DoR 也較安慰劑組更長(zhǎng)（首次中期分析，9.7 個(gè)月 vs 6.9 個(gè)月）。吉西他濱和順鉑聯(lián)用帕博利珠單抗的OS獲益在大多數(shù)預(yù)設(shè)的亞組（包括基于地區(qū)和病因分層的亞組）中基本一致。

雖然KEYNOTE-966和TOPAZ-1研究設(shè)計(jì)相似，但仍有不同之處。首先，吉西他濱治療持續(xù)時(shí)間不同。在TOPAZ-1 研究中，吉西他濱至多維持8 個(gè)治療周期［11］，而在KEYNOTE-966研究中吉西他濱無(wú)用藥最大周期限制，可以持續(xù)給藥直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或無(wú)法耐受的毒性反應(yīng)?？傮w而言，帕博利珠單抗聯(lián)合化療組43%和安慰劑聯(lián)合化療組39%的患者接受≥9 個(gè)周期的吉西他濱治療，其中帕博利珠單抗聯(lián)合化療組32%和安慰劑聯(lián)合化療組27%的患者接受≥12個(gè)周期的吉西他濱治療。KEYNOTE-966 和TOPAZ-1 研究中吉西他濱治療持續(xù)時(shí)間的不同反映了臨床實(shí)踐的異質(zhì)性，為全球不同的標(biāo)準(zhǔn)治療方案補(bǔ)充了理論依據(jù)。其次，KEYNOTE-966 研究按地理區(qū)域進(jìn)行分層隨機(jī)化，而TOPAZ-1研究沒(méi)有這一設(shè)計(jì)。此外，KEYNOTE-966研究較TOPAZ-1研究招募更多患者（1 069例 vs 685例），且非亞洲地區(qū)患者的比例更高（583例 vs 311例，55% vs 45%）。在KEYNOTE-966 研究中，帕博利珠單抗聯(lián)合吉西他濱和順鉑在大量非亞洲人群中的相對(duì)獲益與在意向性治療人群中觀(guān)察到的相似。再者，KEYNOTE-966 研究對(duì)生物標(biāo)志物的評(píng)估較TOPAZ-1研究更全面，包括PD-L1 表達(dá)和病毒性肝炎狀態(tài)，為在不同患者亞組中聯(lián)合帕博利珠單抗治療提供了更多依據(jù)。最后，兩項(xiàng)研究的總體生存曲線(xiàn)的形狀和分離時(shí)間不同。在KEYNOTE-966 研究中，隨機(jī)分組后約第2 個(gè)月，曲線(xiàn)分離且有利于帕博利珠單抗聯(lián)合化療組，并隨著治療時(shí)間推移保持相對(duì)一致的分離狀態(tài)。KEYNOTE-966 和TOPAZ-1 研究之間的一個(gè)顯著相似之處是，較高的PD-L1 表達(dá)水平與免疫聯(lián)合化療使患者獲益之間無(wú)顯著相關(guān)性，盡管在這兩項(xiàng)研究中使用不同的PD-L1 測(cè)定方法和評(píng)分方法，但研究結(jié)果相一致。

在KEYNOTE-966 研究的首次中期分析中，對(duì)PFS 預(yù)設(shè)的最終分析，盡管帕博利珠單抗聯(lián)合化療組較安慰劑聯(lián)合化療組的PFS 有差異，但未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。評(píng)估BTC 患者的PFS 比較復(fù)雜，通常借助于膽道梗阻情況、肝功能和血清CA19-9 表達(dá)水平等非腫瘤直接評(píng)估方法。因此，根據(jù)RECIST 1.1 版評(píng)估的PFS可能并非衡量BTC 癥患者無(wú)進(jìn)展生存的最佳指標(biāo)。本研究?jī)山M間ORR 也無(wú)顯著差異，安慰劑聯(lián)合化療組ORR 高于TOPAZ-1 研究中的ORR，但與近期其他研究［13-14］中的吉西他濱和順鉑組ORR 相似。帕博利珠單抗聯(lián)合化療組的療效比安慰劑組更持久，最終分析顯示，估算帕博利珠單抗聯(lián)合化療組和安慰劑聯(lián)合化療組分別有18%和6%的響應(yīng)者，在24 個(gè)月時(shí)存活且無(wú)疾病進(jìn)展。

帕博利珠單抗聯(lián)合化療（吉西他濱+順鉑）的AE譜與研究預(yù)期一致，符合每種研究藥物已知的AE 譜，并且各組間AE 發(fā)生率相似。最常見(jiàn)的AE 是血細(xì)胞計(jì)數(shù)異常、惡心和乏力，這些AE 已知與化療有關(guān)。與預(yù)期相符，帕博利珠單抗組潛在的免疫介導(dǎo)相關(guān)AE更多見(jiàn)，但通過(guò)適當(dāng)?shù)闹С中灾委熀蟀Y狀可控。用于治療免疫介導(dǎo)相關(guān)AE 的全身皮質(zhì)類(lèi)固醇使用率較低（實(shí)際治療人群中使用率＜10%）。此外，接受帕博利珠單抗聯(lián)合化療的患者能夠維持可接受的健康相關(guān)生活質(zhì)量。

本研究的局限性包括：首先，招募的肝內(nèi)膽管癌比例過(guò)高，導(dǎo)致肝外膽管癌和膽囊癌樣本量相對(duì)較小，可能會(huì)影響亞組分析的結(jié)果。在包括TOPAZ-1研究在內(nèi)的其他研究中也觀(guān)察到對(duì)肝內(nèi)膽管癌的偏向性，可能也從側(cè)面反映了全球肝內(nèi)膽管癌發(fā)病率的上升趨勢(shì)［1，4］。由于肝內(nèi)膽管癌更易取樣，入組時(shí)對(duì)腫瘤組織取樣要求也可能導(dǎo)致了受試者選擇性偏倚。其次，由于伴有高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（microsate instability-high，MSI-H）的BTC 發(fā)生率較低，在本研究中也僅有10 例MSI-H 病例，因此無(wú)法通過(guò)微衛(wèi)星不穩(wěn)定狀態(tài)來(lái)評(píng)估治療結(jié)局。

綜上所述，KEYNOTE-966 研究達(dá)到了研究設(shè)計(jì)的主要終點(diǎn)，即帕博利珠單抗聯(lián)合化療（吉西他濱和順鉑）較單用化療（吉西他濱和順鉑）可使初治轉(zhuǎn)移性或無(wú)法切除的BTC 患者OS 獲得統(tǒng)計(jì)學(xué)及臨床顯著意義的改善，同時(shí)未增加新的安全風(fēng)險(xiǎn)，帕博利珠單抗聯(lián)合吉西他濱和順鉑有望成為該人群新的治療策略。

致謝：感謝默沙東（中國(guó)）投資有限公司陳文挺為本文提供數(shù)據(jù)校對(duì)支持，感謝上海北翱醫(yī)藥科技有限公司為本文輔助重制圖表，感謝默沙東（中國(guó)）投資有限公司對(duì)本次二次發(fā)表工作的支持。

版權(quán)聲明：本文原文“Pembrolizumab in combination with gemcitabine and cisplatin compared with gemcitabine and cisplatin alone for patients with advanced biliary tract cancer （KEYNOTE-966）：a randomised， double-blind，placebo-controlled， phase 3 trial”，首次發(fā)表在Lancet，2023， 401（10391）：1853-1865。本次二次發(fā)表已取得版權(quán)所有者?2023 Elsevier 出版社的同意，對(duì)原文進(jìn)行翻譯，不涉及一稿多投及侵犯版權(quán)等問(wèn)題。

專(zhuān)家點(diǎn)評(píng)：BTC涵蓋膽囊癌（gallbladder cancer，GBC）及肝內(nèi)、外膽管癌（intrahepatic/extrahepatic cholangiocarcinoma，ICC/ECC），具有侵襲性強(qiáng)、死亡率高、預(yù)后差的特點(diǎn)。BTC在全球范圍內(nèi)的發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，在亞洲國(guó)家最為常見(jiàn)，我國(guó)BTC 的疾病負(fù)擔(dān)相較歐美更為嚴(yán)重。我國(guó)是乙型肝炎和原發(fā)性肝癌發(fā)病率高發(fā)國(guó)家，而ICC約占原發(fā)性肝癌的10%～15%。國(guó)家癌癥中心發(fā)布的2016年數(shù)據(jù)預(yù)計(jì)我國(guó)每年BTC新發(fā)人數(shù)約11萬(wàn)。由于早期BTC患者無(wú)明顯臨床癥狀，70%以上的患者在確診時(shí)已處于進(jìn)展期或晚期。

近年來(lái)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)研究相繼在包括BTC在內(nèi)的各個(gè)瘤種中取得陽(yáng)性結(jié)果，顯示以免疫檢查點(diǎn)抑制劑為核心的治療方案能夠顯著延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。而TOPAZ-1研究和KEYNOTE-966研究的成功，進(jìn)一步證實(shí)了免疫治療晚期BTC 的有性效和安全性，標(biāo)志著B(niǎo)TC 治療已進(jìn)入了免疫治療時(shí)代。相較于TOPAZ-1 研究，KEYNOTE-966 研究具有入組樣本量更大、患者基線(xiàn)特征更為均衡（如入組更高比例的非亞裔患者）以及臨床生物標(biāo)志物（如乙型肝炎和丙型肝炎病毒狀態(tài)）的檢測(cè)更為全面等特點(diǎn)。

在KEYNOTE-966研究中，帕博利珠單抗聯(lián)合化療組和安慰劑聯(lián)合化療組的OS為12.7個(gè)月和10.9個(gè)月，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低17%（HR=0.83，95%CI：0.72～0.95，P=0.003 4），帕博利珠單抗聯(lián)合化療組2年生存率達(dá)25%，且具有可控的安全性。此外，值得注意的是，KEYNOTE-966研究中兩組的OS曲線(xiàn)在2個(gè)月時(shí)即呈分離狀態(tài)，并且隨著隨訪(fǎng)時(shí)間仍維持分離，提示多數(shù)BTC患者都可從帕博利珠單抗聯(lián)合吉西他濱+順鉑化療方案中生存獲益。藥物療效以及較大的樣本量，可能也是研究早期OS曲線(xiàn)即發(fā)生分離的原因。KEYNOTE-966研究中帕博利珠單抗聯(lián)合化療組較安慰劑聯(lián)合化療組的DoR也有明顯延長(zhǎng)（9.7個(gè)月 vs 6.9個(gè)月），24個(gè)月持續(xù)緩解的患者比例為18%和6%，表明患者如果治療獲益即可獲得較長(zhǎng)的獲益時(shí)間，這與既往免疫治療研究的認(rèn)知一致。

2023年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)報(bào)道了KEYNOTE-966 研究健康相關(guān)生活質(zhì)量（HRQoL）數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，在吉西他濱+順鉑化療基礎(chǔ)上聯(lián)用帕博利珠單抗一線(xiàn)治療晚期BTC患者，HRQoL可維持較好水平；兩組間疾病進(jìn)展至惡化時(shí)間相似。連同之前報(bào)告的KEYNOTE-966研究的療效和安全性數(shù)據(jù)，進(jìn)一步支持帕博利珠單抗聯(lián)合吉西他濱+順鉑化療可作為晚期BTC 患者新一線(xiàn)治療方案的選擇。

雖然晚期BTC 治療正式邁入了免疫治療時(shí)代，但依然存在著許多尚未解決的問(wèn)題，例如不同亞型對(duì)免疫治療的獲益差異、療效標(biāo)志物的探索以及如何進(jìn)一步提高患者療效等亟待明確。

在TOPAZ-1 和KEYNOTE-966 研究的OS 亞組分析中，均觀(guān)察到不同疾病亞型對(duì)免疫治療獲益具有差異性。在KEYNOTE-966 研究中，相較于GBC 和ECC 人群，ICC人群治療獲益更大（HR=0.76），這體現(xiàn)出BTC生物學(xué)行為的強(qiáng)異質(zhì)性，可能與不同BTC 亞型間病因和免疫微環(huán)境的差異有關(guān)，對(duì)化療和免疫治療的應(yīng)答也不盡相同。ICC患者對(duì)于吉西他濱+順鉑化療的敏感性較差，可能因此凸顯了聯(lián)合免疫治療對(duì)提升此類(lèi)患者OS 具有潛在優(yōu)勢(shì)。而對(duì)于GBC 和ECC 患者的免疫治療獲益問(wèn)題需要更多討論，在臨床實(shí)踐中不乏患者從免疫治療獲益的案例。未來(lái)需要進(jìn)一步探尋有效的生物標(biāo)志物，以確定BTC免疫治療優(yōu)勢(shì)獲益人群。

目前，關(guān)于晚期BTC 中預(yù)測(cè)免疫治療應(yīng)答的生物標(biāo)志物主要包括PD-L1表達(dá)、腫瘤突變負(fù)荷、MSI-H、錯(cuò)配修復(fù)缺陷（mismatch repair-deficient，dMMR），DNA損傷修復(fù)基因突變和腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞等。但除MSI-H/dMMR外，其余生物標(biāo)志物的證據(jù)等級(jí)較低，臨床應(yīng)用尚未達(dá)成共識(shí)。KEYNOTE-158 研究隊(duì)列K 納入了不限腫瘤來(lái)源的晚期MSI-H/dMMR 實(shí)體瘤（除外結(jié)直腸癌），其中含BTC患者22例，經(jīng)帕博利珠單抗治療中位OS 達(dá)到19.4 個(gè)月，3 年及以上OS 率達(dá)30.3%，表明帕博利珠單抗可使1/3 的BTC 患者生存期突破3 年。因此，《中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)膽道惡性腫瘤靶向及免疫治療指南（2022）》中指出，對(duì)于不可切除和轉(zhuǎn)移性患者推薦增加分子檢測(cè)，包括MMR 檢測(cè)，并推薦帕博利珠單抗單藥可用于MSI-H/dMMR 的膽道惡性腫瘤一線(xiàn)治療（1A 類(lèi)推薦）。

“三聯(lián)四藥”方案治療晚期BTC，即PD-1 單抗聯(lián)合貝伐珠單抗、侖伐替尼等抗血管生成藥物以及GEMOX（吉西他濱和奧沙利鉑）或吉西他濱+順鉑化療方案，已陸續(xù)開(kāi)展多項(xiàng)相關(guān)研究，階段性報(bào)道ORR 達(dá)到37.5%～80%，但研究結(jié)果均基于較小的樣本量，治療有效性和安全性尚待大樣本量研究結(jié)果綜合評(píng)估。目前對(duì)“三聯(lián)四藥”方案疑慮的焦點(diǎn)，即在于肝膽腫瘤病患治療前往往存在肝功能異常的基線(xiàn)狀態(tài)，強(qiáng)大的給藥方案病患是否能夠耐受，以及是否會(huì)加劇患者的治療風(fēng)險(xiǎn)。此外，隨著B(niǎo)TC分子診斷研究的進(jìn)展，未來(lái)或許還可根據(jù)患者分子特征探索免疫聯(lián)合明確靶點(diǎn)藥物治療方案的可行性，以期為患者帶來(lái)更優(yōu)的療效。

點(diǎn)評(píng)專(zhuān)家：姜小清（海軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院膽道一科），趙海濤（北京協(xié)和醫(yī)院肝臟外科）