自身免疫性肝病肝纖維化無(wú)創(chuàng)診斷研究進(jìn)展

馬小涵， 楊麗霞

南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染性疾病科， 南昌 330006

自身免疫性肝?。╝utoimmune liver diseases，ALD）是一組由自身免疫反應(yīng)介導(dǎo)的慢性炎癥性肝病，主要包括自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）、原發(fā)性膽汁性膽管炎（primary biliary cholangitis，PBC）、原發(fā)性硬化性膽管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）、IgG4 相關(guān)硬化性膽管炎（IgG4-related sclerosing cholangitis，IgG4-SC）。與其他原因（如酗酒、病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝病等）所致慢性肝?。╟hronic liver diseases，CLD）類似，肝組織的慢性炎癥損傷，如未及時(shí)治療，均可進(jìn)展為肝纖維化、肝硬化甚至肝衰竭。所不同的是，ALD 肝纖維化是由自身免疫介導(dǎo)的慢性炎癥驅(qū)動(dòng)，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)肝纖維化變化有助于評(píng)估ALD 患者對(duì)治療的應(yīng)答反應(yīng)及預(yù)后。肝活檢仍是目前肝纖維化診斷及準(zhǔn)確分期的金標(biāo)準(zhǔn)［1］，但亦有局限性，包括產(chǎn)生并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)、采樣誤差和觀察者之間的差異等［2］。因此，探尋肝纖維化檢測(cè)新技術(shù)新方法，對(duì)于動(dòng)態(tài)評(píng)估ALD 患者的治療應(yīng)答及預(yù)后具有重要的臨床意義。目前用于肝纖維化的無(wú)創(chuàng)診斷方法主要包括血清學(xué)標(biāo)志物及影像學(xué)技術(shù)。

1 血清學(xué)標(biāo)志物

診斷肝纖維化的血清學(xué)標(biāo)志物包括單一的血清學(xué)標(biāo)志物及由多種相關(guān)指標(biāo)組成的無(wú)創(chuàng)診斷模型。臨床中常見(jiàn)的有肝纖維化四項(xiàng)（透明質(zhì)酸、Ⅲ型前膠原氨基末端肽、Ⅳ型膠原、層黏連蛋白）、纖維化4 因子評(píng)分（fibrosis 4 sore，F(xiàn)IB-4）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶和血小板比率指數(shù)（aspartate aminotransferase to platelet ratio index，APRI）等，其中肝纖維化四項(xiàng)通常會(huì)受多種因素影響，特異度差，對(duì)肝纖維化程度的區(qū)分不夠精準(zhǔn)。因此，探尋新型診斷肝纖維化的血清學(xué)標(biāo)志物成為研究熱點(diǎn)。

1.1 高爾基體蛋白73（Golgi protein 73，GP73） GP73是一種常駐高爾基體的跨膜糖蛋白，主要表達(dá)于膽道上皮細(xì)胞。在健康人肝臟組織中，GP73 表達(dá)水平較低，而在肝病患者肝組織表達(dá)顯著升高［3］。Yao 等［4］研究發(fā)現(xiàn)，GP73 表達(dá)主要受IL-6 調(diào)控，肝組織慢性炎癥時(shí)，血清GP73升高，并隨著纖維化進(jìn)展進(jìn)一步增高。研究還發(fā)現(xiàn)，血清GP73 評(píng)估CLD 患者晚期肝纖維化（F3～4）具有較好的診斷價(jià)值，尤其在代償期肝硬化患者中，比APRI 和FIB-4 的診斷價(jià)值更高。其中血清GP73評(píng)估ALD 患者肝纖維化分期顯著纖維化（≥F2）、嚴(yán)重纖維化（≥F3）和肝硬化（F4）的受試者工作特征曲線下面積（AUC）分別為0.855、0.852 和0.880，最佳截?cái)嘀捣謩e為54.33、58.42和103.66 ng/mL，敏感度分別為74.13%、84.62%和80.65%，特異度分別為92.00%、71.43%和81.02%。此外，當(dāng)GP73 聯(lián)合瞬時(shí)彈性成像（transient elastography，TE）所測(cè)得的肝硬度測(cè)量（liver stiffness measurement，LSM）值診斷F4期時(shí)，AUC 值可增加到0.923，敏感度和特異度分別為87.14%和86.71%。因此，血清GP73 對(duì)ALD 患者肝臟炎癥程度及纖維化的評(píng)估具有良好的診斷價(jià)值，且隨著疾病的進(jìn)展，診斷準(zhǔn)確度越高，而GP73 的檢測(cè)也簡(jiǎn)單且相對(duì)便宜。近期該團(tuán)隊(duì)［5］還發(fā)現(xiàn)，血清GP73 評(píng)估ALD 患者對(duì)治療的應(yīng)答反應(yīng)及預(yù)后也具有潛在價(jià)值。但是，由于該團(tuán)隊(duì)的研究樣本未包含PSC 及IgG4-SC 患者，GP73 在此類患者血清及肝組織中是否大量表達(dá)，是否適用于相關(guān)肝纖維化的評(píng)估，尚不清楚。

1.2 microRNA （miRNA） miRNA 是一種小的（20～24個(gè)核苷酸）、非編碼RNA，通過(guò)與特定的mRNA靶點(diǎn)結(jié)合，促進(jìn)其降解、抑制翻譯，在轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)基因表達(dá)。miRNA 的表達(dá)與肝臟代謝失調(diào)、肝損傷、肝纖維化和腫瘤發(fā)展相關(guān)［6］。miR-122 在肝細(xì)胞中特異表達(dá)，肝細(xì)胞損傷時(shí)，釋放到血液中；而miR-21在活化的肝星狀細(xì)胞（hepatic stellate cell，HSC）中表達(dá)最強(qiáng)，并通過(guò)調(diào)節(jié)TGF-β 和NF-κB 通路促進(jìn)肝纖維化［6-7］。在AIH 肝纖維化的研究中，Migita 等［8］發(fā)現(xiàn)，未治療的AIH 患者中，miR-122 和miR-21 的血清水平顯著升高，而接受糖皮質(zhì)激素治療后兩者表達(dá)均下調(diào)。但合并肝硬化時(shí)，miR-21和miR-122的血清水平顯著降低，并且與肝纖維化程度呈負(fù)相關(guān)（miR-21：r=-0.309，P=0.013；miR-122：r=-0.324，P=0.009）。此外，國(guó)內(nèi)學(xué)者［9］在研究肝抗原S100誘導(dǎo)的小鼠AIH模型中發(fā)現(xiàn)，miR-143 的表達(dá)也與AIH 肝纖維化呈負(fù)相關(guān)，上調(diào)可抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β 激活激酶1（TAK1）磷酸化來(lái)控制肝臟炎癥和纖維化，這也使得TAK1 有望成為治療AIH的新靶點(diǎn)。

在PBC 及PSC 肝 纖 維 化 的研 究中，F(xiàn)ernández-Ramos 等［10］通過(guò)研究小鼠肝細(xì)胞中甘氨酸N-甲基轉(zhuǎn)移酶（GNMT）的表達(dá)發(fā)現(xiàn)，GNMT 缺乏可加劇膽汁淤積引起肝纖維化，miR-873-5p 與GNMT 的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，在PBC 及PSC 患者的血清中miR-873-5p 表達(dá)升高促進(jìn)肝纖維化。此外，miR-34a 高表達(dá)也可促進(jìn)肝纖維化。Pan 等［11］研究發(fā)現(xiàn)，miR-34a 在PBC 患者的血清中過(guò)度表達(dá)，并通過(guò)靶向作用于TGIF2 的TGF-β1/Smad 通路促進(jìn)肝纖維化。與此同時(shí)，Wan 等［12］通過(guò)建立膽管結(jié)扎術(shù)小鼠模型發(fā)現(xiàn)，miR-34a 表達(dá)上調(diào)分別通過(guò)直接的Sirt-1 信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)和間接的旁分泌調(diào)節(jié)，促進(jìn)PSC 患者肝細(xì)胞、膽管細(xì)胞及HSC 的衰老和纖維化。因此，miR-873-5p、miR-34a 有望成為評(píng)估PBC 及PSC 肝纖維化的血清學(xué)標(biāo)志物，而抑制miR-873-5p、miR-34a 在其治療及改善預(yù)后方面具有很大的前景。

雖然越來(lái)越多的研究已發(fā)現(xiàn)miRNA 在CLD 肝纖維化中的診斷價(jià)值，但是在評(píng)估ALD 肝纖維化的研究中仍存在一些不足，如miR-122 和miR-21 的研究?jī)H局限于相關(guān)性的分析，而miR-143、miR-873-5p、miR-34a的研究尚處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，其對(duì)于ALD 肝纖維化的敏感度、特異度及準(zhǔn)確度的評(píng)估仍需大量研究來(lái)證實(shí)。

1.3 血清紫藤凝集素陽(yáng)性Mac-2-結(jié)合蛋白［Wisteria floribunda agglutinin-positive Mac-2-binding protein，WFA（+）-M2BP，也稱M2BPGi］ WFA（+）-M2BP是由HSC分泌，通過(guò)誘導(dǎo)Kupffer細(xì)胞中Mac-2的表達(dá)，反過(guò)來(lái)激活HSC導(dǎo)致肝纖維化［13］。目前WFA（+）-M2BP已被驗(yàn)證可用于CLD 肝纖維化的評(píng)估［14］。在ALD 肝纖維化的評(píng)估中，WFA（+）-M2BP預(yù)測(cè)AIH 肝纖維化分期≥F3和F4 的AUC 分別為0.747 和0.853，最佳截?cái)嘀捣謩e為3.7 和3.9，敏感度分別為64.3%、94.4%，特異度分別為83.3%、75.8%［15］；WFA（+）-M2BP 預(yù)測(cè)PBC 肝纖維化分期輕度纖維化（≥F1）、≥F2、≥F3 和F4 的AUC 分別為0.883、0.979、0.933 和0.965，最佳截?cái)嘀捣謩e為0.7、1.0、1.4 和2.0，敏感度分別為70%、93%、83%和39%，特異度分別為100%、93%、90%和100%［16］；一項(xiàng)有關(guān)兒童PSC患者的回顧性研究［17］發(fā)現(xiàn)，與其他血清學(xué)標(biāo)志物（APRI，AUC：0.850；FIB-4，AUC：0.806；AST/ALT 比值，AUC：0.802）相比，WFA（+）-M2BP 預(yù)測(cè)PSC 患兒F3～4 期的AUC 最高，為0.898，且敏感度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值也最高，分別為85.71%、100%、100%和95.45%。然而，一項(xiàng)薈萃分析［14］表明，WFA（+）-M2BP 對(duì)CLD 肝纖維化程度的診斷準(zhǔn)確度受病因的影響很大，評(píng)估早期肝纖維化并不優(yōu)于其他血清學(xué)標(biāo)志物。因此，WFA（+）-M2BP 更適合用于診斷F3～4 期，尤其是F4 期，并且在AIH、PBC及兒童PSC 患者中具有較高的診斷準(zhǔn)確度，甚至優(yōu)于其他血清學(xué)標(biāo)志物（如FIB-4、APRI、AST/ALT 比值），在評(píng)估患者預(yù)后方面也具有潛在價(jià)值［15-17］。雖然目前臨床中尚未常規(guī)開(kāi)展WFA（+）-M2BP 的檢測(cè)，但該項(xiàng)指標(biāo)對(duì)肝纖維化的診斷價(jià)值已逐漸受到研究者們關(guān)注。

1.4 IL-17A IL-17A 是由肝臟中的輔助性T 淋巴細(xì)胞17（T helper cell，Th17）和MAIT 細(xì)胞分泌，可誘導(dǎo)促纖維化標(biāo)志物（如MMP-2、MMP-9、TIMP-1、TIMP-2、IL-6 等）的分泌和表達(dá)，促進(jìn)肝臟炎癥和纖維化，并且在早期肝纖維化患者的肝組織中，IL-17A 濃度也明顯高于晚期患者［18］。國(guó)內(nèi)研究［19］表明，PBC 患者外周血調(diào)節(jié)性T 淋巴細(xì)胞（regulatory T cell，Treg）、Th17 及其細(xì)胞因子水平發(fā)生了顯著的變化，而這種變化高度提示肝纖維化的存在。Jia 等［20］研究T 淋巴細(xì)胞亞群在PBC 患者和健康對(duì)照組中的作用發(fā)現(xiàn)，PBC 患者受自身抗體刺激后，T 淋巴細(xì)胞亞群產(chǎn)生的IL-17A 水平增加，顯著高于健康對(duì)照組。而IL-17A水平的升高促進(jìn)PBC 患者的肝纖維化。因此，PBC 患者獨(dú)特的T 淋巴細(xì)胞亞群特征，為疾病的診斷提供了依據(jù)，也為PBC 的免疫治療提供了新的靶點(diǎn)。雖然IL-17A 的檢測(cè)較為簡(jiǎn)便，但診斷PBC 肝纖維化的敏感度、特異度及準(zhǔn)確度仍不完全清楚，并且對(duì)AIH、PSC 及IgG4-SC肝纖維化的評(píng)估作用目前也尚無(wú)研究驗(yàn)證。

1.5 其他新型血清學(xué)標(biāo)志物 目前國(guó)內(nèi)外還有一些有關(guān)診斷ALD 肝纖維化新型血清學(xué)標(biāo)志物的研究，如Bauer 等［21］發(fā)現(xiàn)，PBC 患者血清中金屬蛋白酶3（MMP-3）的濃度變化與肝纖維化呈正相關(guān)，并且在PBC肝纖維化的病理生理過(guò)程中發(fā)揮重要作用。雖然MMP-3 的檢測(cè)在臨床中已開(kāi)展，但對(duì)于PBC 肝纖維化診斷準(zhǔn)確度評(píng)估，仍有待進(jìn)一步驗(yàn)證。與此同時(shí)，Huang 等［22］發(fā)現(xiàn)，PBC 患者肝組織中的丙酮酸脫氫酶（PDC）-E2 特異性CD8+T 淋巴細(xì)胞亞群CD103TRM 細(xì)胞（CD69+CD103+CD8+）與肝臟炎癥及纖維化程度呈正相關(guān)，并且與熊去氧膽酸治療應(yīng)答相關(guān)。Povero 等［23］從PSC 患者血清中分離出的循環(huán)細(xì)胞外囊泡中發(fā)現(xiàn)，IL-13Ra1是表達(dá)最顯著、最具差異化的蛋白質(zhì)，并且與PSC 肝纖維化程度相關(guān)。Liu 等［24］研究表明，膽管細(xì)胞來(lái)源的外泌體長(zhǎng)非編碼RNA-H19（lncRNA-H19）可通過(guò)促進(jìn)HSC活化，在膽汁淤積性肝病肝纖維化的進(jìn)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用。近期，國(guó)內(nèi)研究［25］發(fā)現(xiàn)，同樣由膽管細(xì)胞來(lái)源的脯氨酰4-羥化酶A2（P4HA2）在PBC和PSC 患者肝組織中表達(dá)顯著升高，與肝損傷程度、膽管反應(yīng)及肝纖維化程度相關(guān)，有望成為PBC 和PSC潛在的治療靶點(diǎn)。但是，目前有關(guān)上述的研究較少，有些僅處于細(xì)胞及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究階段，對(duì)于ALD肝纖維化診斷敏感度、特異度及準(zhǔn)確度的評(píng)估，仍需大量研究來(lái)驗(yàn)證。因此，這些標(biāo)志物應(yīng)用于臨床檢測(cè)肝纖維化還存在一些困難。

1.6 血清學(xué)無(wú)創(chuàng)診斷模型 相比單一的血清學(xué)標(biāo)志物而言，由多種檢測(cè)指標(biāo)構(gòu)成的無(wú)創(chuàng)診斷模型對(duì)肝纖維化的診斷更精準(zhǔn)，受到的影響因素更少，可提高診斷價(jià)值。因此，探尋ALD肝纖維化血清學(xué)無(wú)創(chuàng)診斷模型成為新的發(fā)展趨勢(shì)。目前，以PLT 為基礎(chǔ)的無(wú)創(chuàng)診斷模型的研究較多，其中APRI 和FIB-4 的使用較為廣泛。然而，國(guó)內(nèi)一項(xiàng)薈萃分析［26］表明，APRI 和FIB-4評(píng)估AIH 肝纖維化時(shí)，診斷性能欠佳，敏感度和特異度中等，雖然評(píng)估PBC 肝纖維化較有價(jià)值，但是相比其他無(wú)創(chuàng)診斷模型而言，其敏感度、特異度及準(zhǔn)確度仍然稍差。如總膽汁酸與PLT 的比值（TPR）預(yù)測(cè)PBC肝纖維化F3～4 期的AUC 為0.771，而APRI 和FIB-4所 預(yù) 測(cè)的AUC 則 分別為0.715 和0.618［27］；GGT 與PLT 的比值（GPR）預(yù)測(cè)PBC 肝纖維化F3～4 期的AUC為0.84，而APRI和FIB-4所預(yù)測(cè)的AUC則分別為0.71和0.82［28］。此外，Sayar 等［29］研究表明，由GGT、PLT和Alb 組成S 指數(shù)模型［S 指數(shù)=1 000×GGT/（PLT×Alb2）］，評(píng)估PBC肝纖維化也具有較高的準(zhǔn)確度，對(duì)于疾病預(yù)后的評(píng)估也優(yōu)于其他無(wú)創(chuàng)診斷模型。因此，TPR、GRP及S指數(shù)有望成為評(píng)估PBC肝纖維化的新型無(wú)創(chuàng)診斷模型，且算法簡(jiǎn)單，便于臨床應(yīng)用。除了以PLT為基礎(chǔ)的無(wú)創(chuàng)診斷模型外，國(guó)內(nèi)研究［30］發(fā)現(xiàn)，血清CD48（sCD48）水平在AIH患者血清中升高，且為肝組織顯著炎癥（G3～4）和晚期肝纖維化（S3～4）的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，而基于sCD48構(gòu)建的sCD48-AIH-SI和sCD48-AIHAF預(yù)測(cè)評(píng)分，也可用于評(píng)估AIH肝纖維化G3～4期和S3～4 期。雖然臨床中目前未常規(guī)將T 淋巴細(xì)胞亞群的檢測(cè)運(yùn)用于評(píng)估肝纖維化，但對(duì)ALD 患者進(jìn)行T 淋巴細(xì)胞亞群檢測(cè)，更有助于疾病的診治。

近年來(lái)已被發(fā)現(xiàn)的評(píng)估肝纖維化的血清學(xué)標(biāo)志物中，如殼酶蛋白、血清去唾液酸α1-酸性糖蛋白（AsAGP）、FibroTest 模型、NIS4 評(píng)分等，在其他病因（如病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝病等）所導(dǎo)致的肝纖維化中已有研究驗(yàn)證其診斷價(jià)值，但在ALD肝纖維化的評(píng)估中尚無(wú)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，這對(duì)未來(lái)發(fā)現(xiàn)更多評(píng)估ALD肝纖維化血清學(xué)標(biāo)志物具有潛在的研究?jī)r(jià)值。

2 影像學(xué)技術(shù)

影像學(xué)技術(shù)具有無(wú)創(chuàng)、實(shí)時(shí)、價(jià)廉、易重復(fù)等優(yōu)點(diǎn)，由于傳統(tǒng)的超聲、計(jì)算機(jī)斷層掃描和磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）等技術(shù)診斷肝纖維化（尤其是早期肝纖維化）的特異度差，敏感度低，探尋新型肝纖維化的影像學(xué)診斷技術(shù)成為近年來(lái)的研究熱點(diǎn)。目前最常見(jiàn)的包括基于超聲的彈性成像、磁共振彈性成像（MR elastography，MRE），其中瞬時(shí)彈性成像（TE）（如FibroTouch、FibroScan）在國(guó)內(nèi)已廣泛應(yīng)用于臨床。

2.1 TE TE是基于超聲的評(píng)估肝纖維化和脂肪變性的影像學(xué)技術(shù)，也是臨床中最常用的診斷CLD 肝纖維化的無(wú)創(chuàng)替代指標(biāo)，評(píng)估ALD肝纖維化分期≥F2、≥F3和F4 均具有較好的診斷價(jià)值［31］。TE 預(yù)測(cè)AIH 肝纖維化分 期≥F2、≥F3 和F4 的AUC 分 別 為0.878、0.883 和0.914，最佳截?cái)嘀捣謩e為6.45、8.75 和12.50 kPa，敏感度分別為82.1%、80.0%和87.0%，特異度分別為87.5%、84.0%和89.6，診斷≥F3 期時(shí)優(yōu)于APRI 和FIB-4［32］。此外，Hartl 等［33］研究發(fā)現(xiàn)，AIH 患者接受免疫抑制劑治療6個(gè)月后，TE 評(píng)估肝纖維化程度具有極高的診斷準(zhǔn)確度，并且對(duì)治療后評(píng)估肝纖維化逆轉(zhuǎn)也具有一定價(jià)值［34］。Corpechot 等［35］最早使用TE 預(yù)測(cè)PBC 肝纖維化分期≥F1、≥F2、≥F3 和F4 的AUC 分別為0.80、0.91、0.95和0.99，最佳截?cái)嘀捣謩e為7.1、8.8、10.7 和16.9 kPa。隨后，Cristoferi 等［36］使用TE 診斷PBC 肝纖 維 化分期，所測(cè) 得的LSM 值≤6.5 kPa 和＞11.0 kPa 分別能排除和確認(rèn)F3～4 期（陰性預(yù)測(cè)值：0.94，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值：0.89，錯(cuò)誤率：5.6%），而介于這兩個(gè)值之間的患者，TE 的診斷并不可靠。不過(guò)，TE 的檢測(cè)已被證明是PBC 患者不良預(yù)后的最強(qiáng)預(yù)測(cè)因素之一，與血清學(xué)指標(biāo)聯(lián)用也可提高評(píng)估治療反應(yīng)及預(yù)后的能力［37］。TE 預(yù)測(cè)PSC 肝纖維化分期≥F1、≥F2、≥F3和F4 的AUC 分別為0.71、0.84、0.93 和0.95，最佳截?cái)嘀捣謩e為7.4、8.6、9.6 和14.4 kPa，敏感度分別為60.0%、72.0%、93.0%和100%，特異度分別為86.0%、89.0%、83.0%和88.0%［38］。TE 預(yù)測(cè)AIH-PBC 重疊綜合征肝纖維化分期≥F2、≥F3 和F4 的AUC 值分別為0.837、0.910和0.966，最佳截?cái)嘀捣謩e為6.55、10.50和14.45 kPa，敏感度分別為90.2%、84.4%和100%，特異度分別為77.8%、92.1%和88.9%，且診斷≥F3期時(shí)明顯優(yōu)于FIB-4、GPR 和APRI［39］。因此，TE 評(píng)估AIH、PSC 及AIH-PBC 重疊綜合征肝纖維化的各個(gè)階段均具有良好的診斷準(zhǔn)確度，并且隨著肝纖維化的進(jìn)展準(zhǔn)確度越高，但區(qū)分PBC 肝纖維化的分期尚存在爭(zhēng)議。目前，已有研究［32，36］表明血清ALT 水平、BMI 及膽汁淤積對(duì)TE 所測(cè)LSM 值的影響不大，但腹水、肋間隙狹窄等影響因素未在上述研究中得到驗(yàn)證。

2.2 二維剪切波彈性成像（two-dimensional shear wave elastography，2D-SWE） 2D-SWE 是新興的基于超聲掃描儀上的剪切波超聲彈性成像技術(shù)，目前已用于診斷CLD肝纖維化，在評(píng)估ALD肝纖維化中也具有良好的診斷性能［40］。2D-SWE預(yù)測(cè)AIH肝纖維化分期顯著纖維化（≥S2）、重度纖維化（≥S3）和肝硬化（S4）的AUC 分別為0.84、0.89 和0.94，最佳截?cái)嘀捣謩e為10.0、15.8和19.3 kPa，敏感度分別為90.91%、87.80%和87.10%，特異度分別為57.69%、82.26%和90.28%，并且與肝組織學(xué)纖維化分期密切相關(guān)（r=0.71，P＜0.000 1），其中預(yù)測(cè)≥S3 期、S4 期的AUC 均高于APRI（0.57、0.56）和FIB-4（0.63、0.66），因此，診斷≥S3 期和S4 期時(shí)優(yōu)于FIB-4 和APRI［41］。2D-SWE 預(yù)測(cè)PBC肝纖維化分期≥F2、≥F3和F4的AUC分別為0.88、0.97和0.99，最佳截?cái)嘀捣謩e為10.7、12.2 和14.1 kPa，敏感度分別為75.0%、90.0%和96.0%，特異度分別為89.0%、94.0%和95.0%，診斷準(zhǔn)確度為73.9%［42］。2D-SWE預(yù)測(cè)AIH-PBC重疊綜合征肝纖維化分期≥S2、≥S3 和S4 的AUC 分 別 為0.91、0.97 和0.96，最 佳 截?cái)嘀捣謩e為12.1、15.0 和18.0 kPa，敏感度分別為67.5%、85.3%和90.3%，特異度分別為96.0%、95.9%和91.9%，并且與肝組織學(xué)纖維化分期密切相關(guān)（r=0.84，P＜0.000 1）。研究［43］還發(fā)現(xiàn)，治療后發(fā)生完全生化緩解的AIH-PBC 重疊綜合征患者LSM 值顯著降低（P＜0.000 1）；而未達(dá)到生化緩解的患者，LSM 值下降并不顯著（P=0.37）。因此，2D-SWE 評(píng)估AIH、PBC 及AIH-PBC重疊綜合征肝纖維化各個(gè)階段均具有較高的診斷準(zhǔn)確度，且評(píng)估治療反應(yīng)及預(yù)后也具有一定價(jià)值［43-44］，值得臨床推廣應(yīng)用，但對(duì)于PSC 及IgG4-SC 肝纖維化的評(píng)估目前尚無(wú)研究驗(yàn)證。然而，由于顯著的肝臟炎癥活動(dòng)會(huì)使LSM 值增加，此時(shí)2D-SWE 可能會(huì)高估肝纖維化的階段［45］。

2.3 磁共振彈性成像（MRE） MRE的首次臨床應(yīng)用是對(duì)CLD 及肝纖維化的檢測(cè)和分期的評(píng)估，且被認(rèn)為是評(píng)估肝纖維化最準(zhǔn)確的無(wú)創(chuàng)診斷工具。Wang 等［46］比較了MRE 與血清學(xué)標(biāo)志物和常規(guī)MRI 對(duì)AIH 肝纖維化診斷的準(zhǔn)確度，發(fā)現(xiàn)MRE診斷AIH肝纖維化F3期的準(zhǔn)確度、敏感度和特異度分別為97%、90%和100%，診斷F4 期的準(zhǔn)確度、敏感度和特異度分別為98%、92.3%和96%，均高于血清學(xué)標(biāo)志物（如FIB-4、APRI）和MRI對(duì)AIH肝纖維化F3-4期的預(yù)測(cè)。Osman等［47］研究發(fā)現(xiàn)，MRE預(yù)測(cè)PBC肝纖維化分期≥F2、≥F3和F4的AUC分別為0.6、0.71和0.82，最佳截?cái)嘀捣謩e為3.8、3.7和4.6 kPa，敏感度分別為51.0%、75.0%和80.0%，特異度分別為90.0%、76.0%和83.0%，并且診斷PBC肝纖維化F3-4 期時(shí)也優(yōu)于血清學(xué)標(biāo)志物。Eaton 等［48］研究表明，MRE 預(yù)測(cè)PSC 肝纖維化分期≥F2 和F4 的AUC 分別為0.97 和0.99，最佳截?cái)嘀捣謩e為3.26 和4.93 kPa，敏感度分別為85.0%和100%，特異度分別為100%和94%。MRE 所測(cè)得的LSM 值與PSC 患者失代償性肝病的發(fā)展也有關(guān)（危險(xiǎn)比=1.55），評(píng)估PSC患者肝功能失代償?shù)牡?、中、高風(fēng)險(xiǎn)分層所測(cè)得的LSM值分別為＜4.5、4.5～6.0 和＞6.0 kPa。因此，MRE 可評(píng)估PSC 患者的肝功能失代償?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)情況，對(duì)于PSC 肝纖維化及預(yù)后的評(píng)估也優(yōu)于TE［49-50］。

總之MRE 評(píng)估AIH、PBC 及PSC 肝纖維化均具有較高的診斷準(zhǔn)確度，尤其評(píng)估F4期時(shí)準(zhǔn)確度最高。但是，MRE所測(cè)得的LSM值會(huì)受到膽汁淤積和門(mén)靜脈高壓的影響［51］，并且該技術(shù)需要特殊的設(shè)備，價(jià)格也較昂貴，從而導(dǎo)致國(guó)內(nèi)臨床應(yīng)用受限。

3 總結(jié)與展望

綜上所述，由于肝活檢的局限性，目前已發(fā)現(xiàn)多種評(píng)估肝纖維化的無(wú)創(chuàng)診斷方法，并且敏感度及特異度都相對(duì)較高，這有利于患者病情的評(píng)估及治療后效果的評(píng)價(jià)。然而，由于IgG4-SC 的自然病程仍不清楚，且無(wú)公認(rèn)的嚴(yán)格診斷標(biāo)準(zhǔn)［52］，也尚無(wú)相關(guān)無(wú)創(chuàng)診斷的研究，IgG4-SC肝纖維化的評(píng)估仍依賴于肝活檢。在評(píng)估其他ALD 肝纖維化的研究中，血清GP73 及WFA（+）-M2BP評(píng)估F3～4期有較高的診斷準(zhǔn)確度，應(yīng)用于臨床肝纖維化檢測(cè)也具有很大前景。一些新型血清學(xué)標(biāo)志物如miR-122、miR-21、miR-143、miR-873-5p、miR-34a、IL-17A、sCD48、MMP-3、CD69+CD103+CD8+、IL-13Ra1、lncRNA-H19、P4HA2 等，與ALD 肝纖維化均有一定的相關(guān)性，在研究治療靶點(diǎn)及評(píng)估預(yù)后中也具有潛在的價(jià)值，但上述研究有的仍處于細(xì)胞或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，有的研究樣本較局限，對(duì)ALD肝纖維化的評(píng)估未行明確的敏感度、特異度及準(zhǔn)確度分析，應(yīng)用于臨床實(shí)踐尚存在困難。而TPR、GRP、S 指數(shù)及基于sCD48 的預(yù)測(cè)評(píng)分等無(wú)創(chuàng)診斷模型算法簡(jiǎn)便，且優(yōu)于部分單一的血清學(xué)標(biāo)志物，便于臨床應(yīng)用。與血清學(xué)標(biāo)志物相比，影像學(xué)技術(shù)對(duì)ALD肝纖維化的診斷準(zhǔn)確度似乎更高。目前，TE 評(píng)估肝纖維化已廣泛應(yīng)用于臨床，但區(qū)分PBC 肝纖維化的程度仍有待進(jìn)一步驗(yàn)證；而2DSWE 評(píng)估ALD 肝纖維化雖然有良好的診斷性能，在臨床中也值得推廣應(yīng)用，但會(huì)受到顯著的肝臟炎癥活動(dòng)影響；MRE 雖然診斷ALD 肝纖維化也具有一定價(jià)值，但膽汁淤積和門(mén)靜脈高壓的影響以及其昂貴的價(jià)格使得該技術(shù)尚未在國(guó)內(nèi)臨床中推廣。

近年來(lái)，隨著診斷水平的提高，越來(lái)越多的ALD患者在疾病早期就能被診斷出，因此，ALD 的發(fā)病率及患病率在全球均呈上升趨勢(shì)。由于國(guó)內(nèi)相關(guān)流行病學(xué)資料仍不完整，ALD 的病因及發(fā)病機(jī)制也不完全明確，這為臨床中對(duì)該類疾病的診治帶來(lái)了挑戰(zhàn)，未來(lái)還需要發(fā)現(xiàn)更多血清學(xué)標(biāo)志物及影像學(xué)等技術(shù)，提高診斷陽(yáng)性率，并尋找更多治療的新靶點(diǎn)。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：馬小涵負(fù)責(zé)文獻(xiàn)檢索和撰寫(xiě)論文；楊麗霞負(fù)責(zé)指導(dǎo)、修改論文并最終定稿。