雷替曲塞腹腔灌注化療在結(jié)直腸癌根治術(shù)中的應(yīng)用效果分析

黃利平 李麗芳 張金鳳

（1. 安陽(yáng)市第五人民醫(yī)院藥劑科，河南 安陽(yáng) 455000；2. 安陽(yáng)市第五人民醫(yī)院肝病消化科，河南 安陽(yáng) 455000）

近年來(lái)隨著人們飲食及生活習(xí)慣變化，結(jié)直腸癌發(fā)病有年輕化、上升趨勢(shì)，多數(shù)患者因早期癥狀缺乏典型性，就診時(shí)已處于中晚期，嚴(yán)重威脅患者的生命健康[1]。

手術(shù)是結(jié)直腸癌患者首選治療方法，雖然結(jié)直腸癌根治術(shù)在臨床應(yīng)用較為普遍，但難以做到真正意義上的根除，手術(shù)中癌細(xì)胞脫落、種植及被炎性滲出物覆蓋等，均會(huì)造成術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致治療無(wú)效[2]。腹腔灌注化療（Intraperitoneal chemotherapy，IPC）是一種通過(guò)將配置好的化療藥注入腹腔來(lái)殺死殘留癌細(xì)胞的治療方式，在該方式中化療藥腹腔局部濃度高，利于消滅腹腔微小轉(zhuǎn)移灶，被認(rèn)為能提高癌癥治療效果、減少?gòu)?fù)發(fā)，但I(xiàn)PC 的安全性一直是臨床關(guān)注重點(diǎn)，且與化療藥本身有較大關(guān)系[3]。

雷替曲塞是一種通過(guò)抑制細(xì)胞分裂所需胸苷酸合成酶來(lái)影響癌細(xì)胞脫氧核糖核酸（Deoxyribo nucleic acid，DNA）合成的新型抗癌藥。研究指出[4]，雷替曲塞治療晚期結(jié)直腸癌療效優(yōu)于氟尿嘧啶，且不良反應(yīng)更輕。因此，本研究通過(guò)分析結(jié)直腸癌術(shù)中雷替曲塞IPC 的應(yīng)用效果及安全性，旨在為臨床治療結(jié)直腸癌提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年1 月~2022 年12 月期間本院收治的60 例結(jié)直腸癌患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：均經(jīng)影像檢查、病理檢查明確結(jié)直腸癌診斷；TNM 分期為II~III 期；有手術(shù)指征，術(shù)前未接受新輔助放化療；血生化指標(biāo)符合化療要求；精神、認(rèn)知正常；術(shù)中及術(shù)后同意化療，簽署知情同意；取得隨訪配合。排除標(biāo)準(zhǔn)：無(wú)手術(shù)指征或不愿接受手術(shù)治療及化療者；腹腔粘連嚴(yán)重，有腸梗阻表現(xiàn)；服用影響胃腸功能藥物；腫瘤廣泛轉(zhuǎn)移、惡病質(zhì)患者；合并嚴(yán)重心臟病、多器官功能障礙、凝血功能異常、感染性疾病等；存在研究者認(rèn)為患者不宜參加本試驗(yàn)的其它情況。本研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)審查，患者均知情同意。

按照隨機(jī)數(shù)字表將患者分為觀察組和對(duì)照組，每組30 例。對(duì)照組男18 例，女12 例；平均年齡（63.80±5.26）歲；腫瘤部位：結(jié)腸癌17 例，直腸癌13 例；手術(shù)方式：腹腔鏡24 例，開(kāi)腹6 例；TNM 分期II 期19 例，III 期11 例。觀察組男21例，女9 例；平均年齡（64.43±5.83）歲；腫瘤部位：結(jié)腸癌14 例，直腸癌16 例；手術(shù)方式：腹腔鏡22 例，開(kāi)腹8 例；TNM 分期II 期17 例，III 期13 例。兩組性別、年齡、腫瘤部位、手術(shù)方式、TNM 分期等臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 方法

兩組術(shù)前2 d 給予流質(zhì)飲食并氨基酸、葡萄糖等靜脈營(yíng)養(yǎng)液輸注；術(shù)前1 d 給予復(fù)方聚乙二醇散口服以做好腸道準(zhǔn)備。均在腹腔鏡或開(kāi)腹下行結(jié)直腸癌根治術(shù)[5]，手術(shù)由同一組醫(yī)師完成。在此基礎(chǔ)上，兩組采用不同的灌注方法。

1.2.1 對(duì)照組

對(duì)照組采用生理鹽水灌注。在關(guān)腹縫合前，先給予37℃、1500 mL 溫蒸餾水進(jìn)行腹、盆腔沖洗，將殘留沖洗液吸盡，灌注43℃、300 mL 生理鹽水后灌注腹腔創(chuàng)面周圍，常規(guī)放置2 條引流管，術(shù)后夾閉引流管6 h 后開(kāi)放。

1.2.2 觀察組

觀察組給予雷替曲塞腹腔灌注。在關(guān)腹縫合前，給予37℃、1500 mL 溫蒸餾水進(jìn)行腹、盆腔沖洗，吸盡殘留沖洗液，將4 mg 雷替曲塞（南京正大天晴制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20090325，規(guī)格2 mg）溶于43℃、300 mL 生理鹽水后灌注腹腔創(chuàng)面周圍，常規(guī)放置2 條引流管，術(shù)后夾閉引流管6 h 后開(kāi)放；

1.2 觀察指標(biāo)

1.2.1 圍術(shù)期相關(guān)指標(biāo)

觀察對(duì)比兩組術(shù)后24 h 腹腔引流量、腸道功能恢復(fù)時(shí)間。

1.2.2 血生化指標(biāo)

比較兩組術(shù)前、術(shù)后3 d 白細(xì)胞（White blood cell，WBC）、血小板（Platelet，PLT）、白蛋白（Albumin，Alb）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（Alanine aminotransferase，ALT)、血肌酐（Serum creatinine，Scr）水平。

1.2.3 不良反應(yīng)及并發(fā)癥

記錄兩組術(shù)后惡性嘔吐、腹痛腹脹、發(fā)熱等不良反應(yīng)發(fā)生情況及術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況，包括切口感染、腸梗阻、排尿困難、腹膜刺激征、吻合口瘺等。

1.3.4 腫瘤標(biāo)志物

分別于術(shù)前、術(shù)后3 m 采集患者血標(biāo)本進(jìn)行腫瘤標(biāo)志物檢查，包括癌胚抗原（Carcino embryonic antigen，CEA）、糖類抗原（Carbohydrate antigen199，CA199）水平。

1.3.5 隨訪情況

1 y 隨訪。分別于術(shù)后3 m、6 m、12 m 進(jìn)行腸鏡、全腹CT 檢查，統(tǒng)計(jì)1 y 內(nèi)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 雷替曲塞腹腔灌注不影響圍術(shù)期相關(guān)指標(biāo)

觀察組、對(duì)照組術(shù)后24 h 腹腔引流量分別為（197.42±25.58）mL、（195.35±28.73）mL，腸道功能恢復(fù)時(shí)間分別為（74.28±5.56）h、（73.65±6.14）h，比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 雷替曲塞腹腔灌注不影響相關(guān)血生化指標(biāo)

術(shù)后，兩組WBC 均明顯升高，Alb 均明顯下降（P＜0.05），PLT、ALT、Scr 與術(shù)前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；且兩組WBC、PLT、Alb、ALT、Scr 同時(shí)間點(diǎn)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.3 雷替曲塞腹腔灌注不增加不良反應(yīng)或并發(fā)癥

觀察組、對(duì)照組惡心嘔吐、腹痛腹脹、發(fā)熱、腹腔感染、切口感染、腹膜刺激征、吻合口瘺發(fā)生率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 兩組圍術(shù)期相關(guān)指標(biāo)比較（±SD）

表1 兩組圍術(shù)期相關(guān)指標(biāo)比較（±SD）

注：與對(duì)照組比較，①P＞0.05。

?

表2 兩組血生化指標(biāo)比較（±SD）

表2 兩組血生化指標(biāo)比較（±SD）

注：與本組術(shù)前比較，①P＜0.05；與對(duì)照組比較，②P＜0.05。

?

表3 兩組不良反應(yīng)或并發(fā)癥發(fā)生情況比較[n(%)]

2.4 雷替曲塞腹腔灌注降低相關(guān)腫瘤標(biāo)志物水平

術(shù)后，兩組血清CEA、CA199 水平均較術(shù)前下降（P＜0.05），且觀察組血清CEA、CA199 水平均較對(duì)照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.5 雷替曲塞腹腔灌注不影響預(yù)后情況

觀察組術(shù)后1 y 內(nèi)局部復(fù)發(fā)率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率低于對(duì)照組，1 y 生存率高于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表4 兩組腫瘤標(biāo)志物比較（±SD）

表4 兩組腫瘤標(biāo)志物比較（±SD）

注：與對(duì)照組比較，①P＜0.05；與本組術(shù)前比較，②P＜0.05。

?

表5 兩組預(yù)后情況比較[n(%)]

3 討論

結(jié)直腸癌根治術(shù)在臨床應(yīng)用較為普遍，但術(shù)中癌細(xì)胞脫落、種植及被炎性滲出物覆蓋等，均會(huì)造成術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致治療無(wú)效[2]。圍術(shù)期化療是降低腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的一項(xiàng)有效措施。腹腔灌注化療（IPC）是一種通過(guò)將配置好的化療藥注入腹腔來(lái)殺死殘留癌細(xì)胞的治療方式，能讓化療藥直接作用于腹腔內(nèi)癌細(xì)胞，增加局部濃度，且藥物灌注后，不會(huì)立刻被稀釋、吸收，可存在較長(zhǎng)時(shí)間，較靜脈給予具有藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)勢(shì)[3]。

臨床常用的腹腔灌注化療藥包括氟尿嘧啶、絲裂霉素、奧沙利鉑、環(huán)磷酰胺等。其中以5 氟尿嘧啶最為多見(jiàn)。但5 氟尿嘧啶半衰期較短，需被吸收、在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為有效的氟尿嘧啶脫氧核苷酸后發(fā)揮作用，且不良反應(yīng)較為強(qiáng)烈，因此存在一定局限性[4]。雷替曲塞藥理作用與5 氟尿嘧啶相似。但雷替曲塞作用在葉酸結(jié)合位置，經(jīng)細(xì)胞吸收后，可被?；仕幬锘钚愿鼜?qiáng)的產(chǎn)物來(lái)阻止癌細(xì)胞增殖。而且，雷替曲塞分子量較5 氟尿嘧啶高，其水溶性更高，脂溶性更低，可潴留在細(xì)胞內(nèi)，長(zhǎng)時(shí)間發(fā)揮抑制作用。此外，雷替曲塞半衰期長(zhǎng)達(dá)198 h，其作用時(shí)間長(zhǎng)、而III 級(jí)以上藥物不良反應(yīng)少，因此，雷替曲塞在結(jié)直腸癌治療中有替代5 氟尿嘧啶的趨勢(shì)[4]。本研究將雷替曲塞IPC 方案用于結(jié)直腸癌術(shù)中，結(jié)果顯示，觀察組與對(duì)照組術(shù)后24h 腹腔引流量及腸道功能恢復(fù)時(shí)間、術(shù)后3 d WBC、PLT、Alb、GPT、Scr 水平和術(shù)后1 周不良反應(yīng)、并發(fā)癥比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明雷替曲塞IPC 方案對(duì)患者胃腸道恢復(fù)、肝腎功能、并發(fā)癥等均無(wú)明顯影響，提示該方案安全性好。對(duì)比短期療效發(fā)現(xiàn)，觀察組術(shù)后6 m CEA、CA199 水平降低幅度大于對(duì)照組，提示雷替曲塞可降低結(jié)直腸癌腫瘤標(biāo)志物水平，可能與觀察組患者癌灶清除更好、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移更少有關(guān)。觀察組術(shù)后1 y 內(nèi)局部復(fù)發(fā)率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率低于對(duì)照組，1 y 生存率高于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示雷替曲塞IPC 方案對(duì)提高結(jié)直腸癌患者短期療效有積極意義。

綜上所述，雷替曲塞腹腔灌注化療用于結(jié)直腸癌術(shù)中，其安全性好，患者耐受尚佳，且對(duì)降低患者腫瘤標(biāo)志物水平、提高近期療效有積極意義，值得臨床應(yīng)用。